19.3: Transplante e rejeição de órgãos

Objetivos de

• Explique por que os antígenos leucocitários humanos (HLAs) são importantes no transplante de tecidos
• Explicar os tipos de enxertos possíveis e seu potencial de interação com o sistema imunológico
• Descreva o que ocorre durante a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD)

Um enxerto é o transplante de um órgão ou tecido para um local diferente, com o objetivo de substituir um órgão ou tecido ausente ou danificado. Os enxertos são normalmente movidos sem sua ligação ao sistema circulatório e devem restabelecê-los, além das outras conexões e interações com os novos tecidos circundantes. Existem diferentes tipos de enxertos, dependendo da origem do novo tecido ou órgão. Tecidos que são transplantados de um indivíduo geneticamente distinto para outro dentro da mesma espécie são chamados de aloenxertos. Uma variante interessante do aloenxerto é um isoenxerto, no qual o tecido de um gêmeo é transplantado para outro. Desde que os gêmeos sejam monozigóticos (portanto, essencialmente geneticamente idênticos), o tecido transplantado praticamente nunca é rejeitado. Se os tecidos forem transplantados de uma área de um indivíduo para outra área no mesmo indivíduo (por exemplo, um enxerto de pele em um paciente queimado), isso é conhecido como autoenxerto. Se tecidos de um animal forem transplantados para um humano, isso é chamado de xenoenxerto.

Rejeição de transplante

Os diferentes tipos de enxertos descritos acima apresentam riscos variados de rejeição (Tabela\(\PageIndex{1}\)). A rejeição ocorre quando o sistema imunológico do receptor reconhece o tecido doador como estranho (não próprio), desencadeando uma resposta imune. Os principais marcadores do complexo de histocompatibilidade MHC I e MHC II, mais especificamente identificados como antígenos leucocitários humanos (HLAs), desempenham um papel na rejeição do transplante. Os HLAs expressos em tecidos transplantados de um indivíduo ou espécie geneticamente diferente podem ser reconhecidos como moléculas não próprias pelas células dendríticas do hospedeiro. Se isso ocorrer, as células dendríticas processarão e apresentarão os HLAs estranhos às células T auxiliares e às células T citotóxicas do hospedeiro, ativando-as assim. As células T citotóxicas então têm como alvo e matam as células enxertadas por meio do mesmo mecanismo que usam para matar células infectadas por vírus; células T auxiliares também podem liberar citocinas que ativam macrófagos para matar células de enxerto.

Tabela\(\PageIndex{1}\): Tipos de enxertos de tecidos e órgãos e suas complicações

Enxerto	Procedimento	Complicações
Autoenxerto	De si mesmo para si	Sem preocupações de rejeição
Isoenxerto	De gêmeo idêntico a gêmeo	Pouca preocupação com a rejeição
Aloenxerto	De relativo ou não relativo a indivíduo	Possível rejeição
Xenoenxerto	De animal a humano	Possível rejeição

Com os três genes altamente polimórficos do MHC I em humanos (HLA-A, HLA-B e HLA-C) determinando a compatibilidade, cada um com muitos alelos segregando em uma população, as chances são extremamente baixas de que um doador escolhido aleatoriamente corresponda ao genótipo de seis alelos de um receptor (os dois os alelos em cada locus são expressos de forma codominante). É por isso que um pai ou irmão pode ser o melhor doador em muitas situações - uma correspondência genética entre os genes do MHC é muito mais provável e o órgão tem muito menos probabilidade de ser rejeitado.

Embora a combinação de todos os genes do MHC possa diminuir o risco de rejeição, existem vários produtos genéticos adicionais que também desempenham um papel na estimulação de respostas contra o tecido enxertado. Por causa disso, nenhum tecido não autoenxertado provavelmente evitará completamente a rejeição. No entanto, quanto mais semelhante a correspondência do gene MHC, maior a probabilidade de o enxerto ser tolerado por mais tempo. A maioria dos receptores de transplante, mesmo aqueles com tecidos bem compatíveis com seus genes MHC, precisam de tratamento com medicamentos imunossupressores pelo resto de suas vidas. Isso pode torná-los mais vulneráveis do que a população em geral às complicações de doenças infecciosas. Também pode resultar em doenças malignas relacionadas ao transplante porque as defesas normais do corpo contra as células cancerosas estão sendo suprimidas.

Exercício\(\PageIndex{1}\)

1. Qual parte da resposta imune é responsável pela rejeição do enxerto?
2. Explique por que parentes de sangue são preferidos como doadores de órgãos.
3. Descreva o papel da imunossupressão no transplante.

Doença do enxerto versus hospedeiro

Uma forma de rejeição chamada doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ocorre principalmente em receptores de transplantes de medula óssea e células-tronco do sangue periférico. O GHVD apresenta uma situação única porque o tecido transplantado é capaz de produzir células imunes; os APCs na medula óssea doada podem reconhecer as células hospedeiras como não próprias, levando à ativação das células T citotóxicas do doador. Uma vez ativadas, as células T do doador atacam as células receptoras, causando GVHD aguda.

A DECH aguda geralmente se desenvolve semanas após um transplante de medula óssea, causando danos nos tecidos que afetam a pele, o trato gastrointestinal, o fígado e os olhos. Além disso, a DECH aguda também pode levar a uma tempestade de citocinas, uma secreção não regulada de citocinas que pode ser fatal. Além da DECH aguda, também existe o risco de desenvolvimento de DECH crônica meses após o transplante de medula óssea. Os mecanismos responsáveis pela DECH crônica não são bem compreendidos.

Para minimizar o risco de DECH, é extremamente importante combinar os HLAs do hospedeiro e do doador o mais próximo possível nos transplantes de medula óssea. Além disso, a medula óssea doada é processada antes do enxerto para remover o maior número possível de APCs e células T do doador, deixando principalmente células-tronco hematopoiéticas.

Exercício\(\PageIndex{}\)2

1. Por que a DECH ocorre especificamente em transplantes de medula óssea?
2. Quais células são responsáveis pela GVHD?

O futuro do transplante

Historicamente falando, a prática de transplantar tecidos — e as complicações que podem acompanhar esses procedimentos — é um desenvolvimento relativamente recente. Foi somente em 1954 que o primeiro transplante bem-sucedido de órgãos entre dois humanos foi alcançado. No entanto, o campo do transplante de órgãos progrediu rapidamente desde aquela época.

No entanto, a prática de transplantar tecidos não próprios pode em breve se tornar obsoleta. Os cientistas agora estão tentando desenvolver métodos pelos quais novos órgãos possam ser cultivados in vitro a partir das células colhidas do próprio indivíduo para substituir as danificadas ou anormais. Como os órgãos produzidos dessa forma conteriam as próprias células do indivíduo, eles poderiam ser transplantados para o indivíduo sem risco de rejeição.

Uma abordagem alternativa que está ganhando novo interesse de pesquisa é a modificação genética de animais doadores, como porcos, para fornecer órgãos transplantáveis que não provocam uma resposta imune no receptor. A abordagem envolve a excisão dos genes do porco (no embrião) que são os maiores responsáveis pela reação de rejeição após o transplante. No entanto, encontrar esses genes e removê-los com eficácia é um desafio. O mesmo acontece com a identificação e neutralização dos riscos de sequências virais que podem estar incorporadas no genoma do porco, representando um risco de infecção no receptor humano.

Foco clínico: Resolução

Os testes de Kerry deram positivo, confirmando o diagnóstico de lúpus, uma doença que ocorre 10 vezes mais frequentemente em mulheres do que em homens. O LES não pode ser curado, mas existem várias terapias disponíveis para reduzir e controlar seus sintomas. Terapias específicas são prescritas com base nos sintomas específicos apresentados no paciente. A reumatologista de Kerry inicia sua terapia com uma dose baixa de corticosteroides para reduzir suas erupções cutâneas. Ela também prescreve uma dose baixa de hidroxicloroquina, um antiinflamatório usado para tratar a inflamação em pacientes com AR, artrite infantil, LES e outras doenças autoimunes. Embora o mecanismo de ação da hidroxicloroquina não esteja bem definido, parece que essa droga interfere nos processos de processamento de antígenos e ativação da autoimunidade. Por causa de seu mecanismo, os efeitos da hidroxicloroquina não são tão imediatos quanto os de outros antiinflamatórios, mas ainda é considerada uma boa terapia complementar para o LES. O médico de Kerry também a aconselha a limitar sua exposição à luz solar, porque a fotossensibilidade à luz solar pode precipitar erupções cutâneas.

Nos próximos 6 meses, Kerry segue seu plano de tratamento e seus sintomas não retornam. No entanto, é provável que ocorram futuros surtos. Ela precisará continuar o tratamento pelo resto da vida e procurar atendimento médico sempre que surgirem novos sintomas.

Conceitos principais e resumo

• Enxertos e transplantes podem ser classificados como autoenxertos, isoenxertos, aloenxertos ou xenoenxertos com base nas diferenças genéticas entre os tecidos do doador e do receptor.
• Diferenças genéticas, especialmente entre os genes MHC (HLA), determinarão a probabilidade de que a rejeição do tecido transplantado ocorra.
• Receptores de transplante geralmente necessitam de terapia imunossupressora para evitar rejeição, mesmo com boa correspondência genética. Isso pode criar problemas adicionais quando respostas imunes são necessárias para combater agentes infecciosos e prevenir o câncer.
• A doença enxerto versus hospedeiro pode ocorrer em transplantes de medula óssea, pois as células T maduras no próprio transplante reconhecem os tecidos do receptor como estranhos.
• Os métodos e a tecnologia de transplante melhoraram muito nas últimas décadas e podem entrar em novas áreas com o uso da tecnologia de células-tronco para evitar a necessidade de correspondência genética de moléculas de MHC.