18.2: Antígenos, células apresentadoras de antígenos e complexos principais de histocompatibilidade

Objetivos de

• Identifique células que expressam moléculas de MHC I e/ou MHC II e descreva as estruturas e a localização celular das moléculas de MHC I e MHC II
• Identifique as células que são células apresentadoras de antígeno
• Descreva o processo de processamento e apresentação de antígenos com MHC I e MHC II

Conforme discutido em Defesas Celulares, as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são expressas na superfície das células saudáveis, identificando-as como células normais e “próprias” para células natural killer (NK). As moléculas de MHC também desempenham um papel importante na apresentação de antígenos estranhos, que é uma etapa crítica na ativação das células T e, portanto, um importante mecanismo do sistema imunológico adaptativo.

Moléculas principais do complexo de histocompatibilidade

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é uma coleção de genes que codificam moléculas de MHC encontradas na superfície de todas as células nucleadas do corpo. Em humanos, os genes MHC também são chamados de genes do antígeno leucocitário humano (HLA). Os glóbulos vermelhos maduros, que não possuem núcleo, são as únicas células que não expressam moléculas de MHC em sua superfície.

Existem duas classes de moléculas de MHC envolvidas na imunidade adaptativa, MHC I e MHC II (Figura\(\PageIndex{1}\)). As moléculas de MHC I são encontradas em todas as células nucleadas; elas apresentam autoantígenos normais, bem como patógenos anormais ou não próprios das células T efetoras envolvidas na imunidade celular. Em contraste, as moléculas de MHC II são encontradas apenas em macrófagos, células dendríticas e células B; elas apresentam antígenos patógenos anormais ou não próprios para a ativação inicial das células T.

Ambos os tipos de moléculas de MHC são glicoproteínas transmembranares que se reúnem como dímeros na membrana citoplasmática das células, mas suas estruturas são bem diferentes. As moléculas de MHC I são compostas por uma cadeia proteica α mais longa acoplada a uma proteína de microglobulina β ₂ menor, e somente a cadeia α abrange a membrana citoplasmática. A cadeia α da molécula MHC I se dobra em três domínios separados: α ₁, α ₂ e α ₃. As moléculas de MHC II são compostas por duas cadeias proteicas (uma cadeia α e uma cadeia β) que são aproximadamente similares em comprimento. Ambas as cadeias da molécula MHC II possuem porções que abrangem a membrana plasmática, e cada cadeia se dobra em dois domínios separados: α ₁ e α ₂, β ₁ e β ₂. Para apresentar antígenos anormais ou não autoantígenos às células T, as moléculas de MHC têm uma fenda que serve como local de ligação ao antígeno próximo à porção “superior” (ou mais externa) do dímero MHC-I ou MHC-II. Para o MHC I, a fenda de ligação ao antígeno é formada pelos domínios α ₁ e α ₂, enquanto para o MHC II, a fenda é formada pelos domínios α ₁ e β ₁ (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{1}\): O MHC I é encontrado em todas as células nucleadas do corpo e o MHC II é encontrado em macrófagos, células dendríticas e células B (junto com o MHC I). A fenda de ligação ao antígeno do MHC I é formada pelos domínios α ₁ e α ₂. A fenda de ligação ao antígeno do MHC II é formada pelos domínios α ₁ e β ₁.

Exercício\(\PageIndex{1}\)

Compare as estruturas das moléculas MHC I e MHC II.

Células apresentadoras de antígenos (APCs)

Todas as células nucleadas do corpo têm mecanismos de processamento e apresentação de antígenos em associação com moléculas de MHC. Isso sinaliza o sistema imunológico, indicando se a célula está normal e saudável ou infectada com um patógeno intracelular. No entanto, apenas macrófagos, células dendríticas e células B têm a capacidade de apresentar antígenos especificamente com o objetivo de ativar células T; por esse motivo, esses tipos de células às vezes são chamados de células apresentadoras de antígenos (APCs).

Embora todos os APCs desempenhem um papel semelhante na imunidade adaptativa, há algumas diferenças importantes a serem consideradas. Macrófagos e células dendríticas são fagócitos que ingerem e matam patógenos que penetram nas barreiras de primeira linha (ou seja, pele e membranas mucosas). As células B, por outro lado, não funcionam como fagócitos, mas desempenham um papel primordial na produção e secreção de anticorpos. Além disso, enquanto macrófagos e células dendríticas reconhecem patógenos por meio de interações não específicas de receptores (por exemplo, PAMPs, receptores toll e receptores para complemento ou anticorpo opsonizante), as células B interagem com patógenos estranhos ou seus antígenos livres usando imunoglobulina específica do antígeno como receptores (IgD e IgM monoméricos). Quando os receptores de imunoglobulina se ligam a um antígeno, a célula B internaliza o antígeno por endocitose antes de processar e apresentar o antígeno às células T.

Apresentação de antígeno com moléculas de MHC II

As moléculas de MHC II só são encontradas na superfície dos APCs. Macrófagos e células dendríticas usam mecanismos semelhantes para processamento e apresentação de antígenos e seus epítopos em associação com o MHC II; as células B usam mecanismos um pouco diferentes que serão descritos mais adiante em Linfócitos B e Imunidade Humoral. Por enquanto, vamos nos concentrar nas etapas do processo no que se refere às células dendríticas.

Depois que uma célula dendrítica reconhece e se liga a uma célula patógena, o patógeno é internalizado por fagocitose e inicialmente contido em um fagossomo. Os lisossomos contendo enzimas e produtos químicos antimicrobianos se fundem com o fagossomo para criar um fagolisossomo, onde começa a degradação do patógeno para o processamento do antígeno. As proteases (degradantes de proteínas) são especialmente importantes no processamento de antígenos porque apenas epítopos de antígeno proteico são apresentados às células T pelo MHC II (Figura\(\PageIndex{2}\)).

Os APCs não apresentam todos os epítopos possíveis para as células T; somente uma seleção dos epítopos mais antigênicos ou imunodominantes é apresentada. O mecanismo pelo qual os epítopos são selecionados para processamento e apresentação por um APC é complicado e não é bem compreendido; no entanto, uma vez que os epítopos mais antigênicos e imunodominantes tenham sido processados, eles se associam à fenda de ligação ao antígeno das moléculas de MHC II e são translocados para a superfície celular da célula dendrítica para apresentação às células T.

Figura\(\PageIndex{2}\): Uma célula dendrítica fagocita uma célula bacteriana e a leva para um fagossomo. Os lisossomos se fundem com o fagossomo para criar um fagolisossomo, onde substâncias químicas e enzimas antimicrobianas degradam a célula bacteriana. As proteases processam antígenos bacterianos, e os epítopos mais antigênicos são selecionados e apresentados na superfície da célula em conjunto com as moléculas de MHC II. As células T reconhecem os antígenos apresentados e, portanto, são ativadas.

Exercício\(\PageIndex{2}\)

1. Quais são os três tipos de APCs?
2. Qual o papel das moléculas de MHC II na apresentação do antígeno?
3. Qual é o papel da apresentação do antígeno na imunidade adaptativa?

Apresentação de antígeno com moléculas de MHC I

As moléculas de MHC I, encontradas em todas as células normais, saudáveis e nucleadas, sinalizam ao sistema imunológico que a célula é uma célula “própria” normal. Em uma célula saudável, as proteínas normalmente encontradas no citoplasma são degradadas pelos proteassomas (complexos enzimáticos responsáveis pela degradação e processamento de proteínas) e processadas em epítopos autoantígenos; esses epítopos autoantígenos se ligam à fenda de ligação ao antígeno MHC I e são então apresentados na célula superfície. As células imunes, como as células NK, reconhecem esses autoantígenos e não têm como alvo a destruição da célula. No entanto, se uma célula for infectada por um patógeno intracelular (por exemplo, um vírus), antígenos proteicos específicos do patógeno são processados nos proteassomas e se ligam às moléculas de MHC I para apresentação na superfície celular. Essa apresentação de antígenos específicos do patógeno com MHC I sinaliza que a célula infectada deve ser alvo de destruição junto com o patógeno.

Antes que a eliminação das células infectadas possa começar, os APCs devem primeiro ativar as células T envolvidas na imunidade celular. Se um patógeno intracelular infecta diretamente o citoplasma de um APC, o processamento e a apresentação dos antígenos podem ocorrer conforme descrito (nos proteassomas e na superfície celular com MHC I). No entanto, se o patógeno intracelular não infectar diretamente as APCs, uma estratégia alternativa chamada apresentação cruzada é utilizada. Na apresentação cruzada, os antígenos são trazidos para o APC por mecanismos que normalmente levam à apresentação com MHC II (ou seja, por fagocitose), mas o antígeno é apresentado em uma molécula MHC I para células T CD8. Os mecanismos exatos pelos quais a apresentação cruzada ocorre ainda não são bem compreendidos, mas parece que a apresentação cruzada é principalmente uma função das células dendríticas e não dos macrófagos ou das células B.

Exercício\(\PageIndex{3}\)

1. Compare e contraste o processamento e a apresentação de antígenos associados às moléculas MHC I e MHC II.
2. O que é apresentação cruzada e quando é provável que ela ocorra?

Conceitos principais e resumo

• O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é uma coleção de genes que codificam moléculas de glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas.
• As moléculas de MHC I são expressas em todas as células nucleadas e são essenciais para a apresentação de antígenos “próprios” normais. Células infectadas por patógenos intracelulares também podem apresentar antígenos estranhos no MHC I, marcando a célula infectada para destruição.
• As moléculas de MHC II são expressas somente na superfície das células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas e células B). A apresentação de antígenos com MHC II é essencial para a ativação das células T.
• As células apresentadoras de antígenos (APCs) ingerem principalmente patógenos por fagocitose, os destroem nos fagolisossomos, processam os antígenos proteicos e selecionam os epítopos mais antigênicos/imunodominantes com MHC II para apresentação às células T.
• A apresentação cruzada é um mecanismo de apresentação de antígeno e ativação de células T usado por células dendríticas não infectadas diretamente pelo patógeno; envolve fagocitose do patógeno, mas apresentação no MHC I em vez do MHC II.