17.3: Defesas celulares

Objetivos de

• Identifique e descreva os componentes do sangue
• Explique o processo pelo qual os elementos formados do sangue são formados (hematopoiese)
• Descreva as características dos elementos formados encontrados no sangue periférico, bem como suas respectivas funções dentro do sistema imunológico inato

Na seção anterior, discutimos alguns dos mediadores químicos encontrados no plasma, a porção fluida do sangue. A porção não fluida do sangue consiste em vários tipos de elementos formados, assim chamados porque todos são formados a partir das mesmas células-tronco encontradas na medula óssea. As três principais categorias de elementos formados são: glóbulos vermelhos (eritrócitos), também chamados de eritrócitos; plaquetas, também chamadas de trombócitos; e glóbulos brancos (WBCs), também chamados de leucócitos.

Os glóbulos vermelhos são os principais responsáveis pelo transporte de oxigênio para os tecidos. As plaquetas são fragmentos celulares que participam da formação de coágulos sanguíneos e do reparo tecidual. Vários tipos diferentes de leucócitos participam de vários mecanismos não específicos de imunidade inata e adaptativa. Nesta seção, vamos nos concentrar principalmente nos mecanismos inatos de vários tipos de leucócitos.

Hematopoiese

Todos os elementos formados do sangue são derivados de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSCs) na medula óssea. À medida que os HSCs fazem cópias de si mesmos na medula óssea, células individuais recebem diferentes pistas do corpo que controlam como elas se desenvolvem e amadurecem. Como resultado, os HSCs se diferenciam em diferentes tipos de células sanguíneas que, uma vez maduras, circulam no sangue periférico. Esse processo de diferenciação, chamado hematopoiese, é mostrado com mais detalhes na Figura\(\PageIndex{1}\).

Em termos de números absolutos, a grande maioria dos HSCs se tornam eritrócitos. Números muito menores se tornam leucócitos e plaquetas. Os leucócitos podem ser subdivididos em granulócitos, que são caracterizados por numerosos grânulos visíveis no citoplasma, e agranulócitos, que não possuem grânulos. \(\PageIndex{2}\)A figura fornece uma visão geral dos vários tipos de elementos formados, incluindo seus números relativos, função primária e expectativa de vida.

Figura\(\PageIndex{1}\): Todos os elementos formados do sangue surgem pela diferenciação das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea.

Figura\(\PageIndex{2}\): Os elementos formados do sangue incluem eritrócitos (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas.

Granulócitos

Os vários tipos de granulócitos podem ser distinguidos uns dos outros em um esfregaço sanguíneo pela aparência de seus núcleos e pelo conteúdo de seus grânulos, que conferem diferentes características, funções e propriedades de coloração. Os neutrófilos, também chamados de neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), têm um núcleo com três a cinco lóbulos e pequenos e numerosos grânulos de cor lilás. Cada lóbulo do núcleo é conectado por uma fina fita de material aos outros lóbulos. Os eosinófilos têm menos lóbulos no núcleo (normalmente 2—3) e grânulos maiores com coloração laranja-avermelhada. Os basófilos têm um núcleo de dois lóbulos e grandes grânulos que mancham azul escuro ou roxo (Figura\(\PageIndex{3}\)).

Figura\(\PageIndex{3}\): Os granulócitos podem ser distinguidos pelo número de lóbulos em seus núcleos e pelas propriedades de coloração de seus grânulos. (crédito: micrografia de “neutrófilos”: modificação do trabalho de Ed Uthman)

Neutrófilos (PMNs)

Os neutrófilos (PMNs) estão frequentemente envolvidos na eliminação e destruição de bactérias extracelulares. Eles são capazes de migrar pelas paredes dos vasos sanguíneos para áreas de infecção bacteriana e danos nos tecidos, onde procuram e matam bactérias infecciosas. Os grânulos de PMN contêm uma variedade de defensinas e enzimas hidrolíticas que os ajudam a destruir bactérias por meio da fagocitose (descrita com mais detalhes em Reconhecimento de Patógenos e Fagocitose). Além disso, quando muitos neutrófilos são trazidos para uma área infectada, eles podem ser estimulados a liberar substâncias tóxicas moléculas no tecido circundante para melhor eliminar os agentes infecciosos. Isso é chamado de degranulação.

Outro mecanismo usado pelos neutrófilos são as armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), que são malhas extrudadas de cromatina que estão intimamente associadas às proteínas e componentes antimicrobianos dos grânulos. A cromatina é o DNA com proteínas associadas (geralmente proteínas histonas, em torno das quais o DNA se envolve para organização e empacotamento dentro de uma célula). Ao criar e liberar uma estrutura de cromatina semelhante a uma malha ou rede que é acoplada a proteínas antimicrobianas, os neutrófilos podem lançar um ataque altamente concentrado e eficiente contra patógenos próximos. As proteínas frequentemente associadas aos NETs incluem lactoferrina, gelatinase, catepsina G e mieloperoxidase. Cada um tem um meio diferente de promover a atividade antimicrobiana, ajudando os neutrófilos a eliminar patógenos. As proteínas tóxicas dos NETs podem matar algumas das células do próprio corpo junto com patógenos invasores. No entanto, esse dano colateral pode ser reparado após a eliminação do perigo da infecção.

À medida que os neutrófilos combatem uma infecção, pode-se observar um acúmulo visível de leucócitos, detritos celulares e bactérias no local da infecção. Esse acúmulo é o que chamamos de pus (também conhecido como secreção ou drenagem purulenta ou supurativa). A presença de pus é um sinal de que as defesas imunológicas foram ativadas contra uma infecção; historicamente, alguns médicos acreditavam que induzir a formação de pus poderia realmente promover a cicatrização de feridas. A prática de promover o “pus louvável” (envolvendo, por exemplo, uma ferida em lã oleosa embebida em vinho) remonta ao antigo médico Galeno no século II dC e foi praticada em formas variantes até o século XVII (embora não fosse universalmente aceita). Hoje, esse método não é mais praticado porque agora sabemos que não é eficaz. Embora uma pequena quantidade de formação de pus possa indicar uma forte resposta imune, induzir artificialmente a formação de pus não promove a recuperação.

Eosinófilos

Os eosinófilos são granulócitos que protegem contra protozoários e helmintos; eles também desempenham um papel nas reações alérgicas. Os grânulos de eosinófilos, que absorvem facilmente o corante ácido avermelhado eosina, contêm histamina, enzimas degradativas e um composto conhecido como proteína básica principal (MBP) (Figura\(\PageIndex{3}\)). O MBP se liga aos carboidratos de superfície dos parasitas, e essa ligação está associada à ruptura da membrana celular e à permeabilidade da membrana.

Basófilos

Os basófilos têm grânulos citoplasmáticos de tamanhos variados e são nomeados pela capacidade de seus grânulos de absorver o corante básico azul de metileno (Figura\(\PageIndex{3}\)). Sua estimulação e degranulação podem resultar de vários eventos desencadeantes. Os fragmentos de complemento ativados C3a e C5a, produzidos nas cascatas de ativação das proteínas do complemento, atuam como anafilatoxinas induzindo a degranulação de basófilos e respostas inflamatórias. Esse tipo de célula é importante em reações alérgicas e outras respostas que envolvem inflamação. Um dos componentes mais abundantes dos grânulos de basófilos é a histamina, que é liberada junto com outros fatores químicos quando o basófilo é estimulado. Esses produtos químicos podem ser quimiotáticos e podem ajudar a abrir as lacunas entre as células dos vasos sanguíneos. Outros mecanismos para o desencadeamento de basófilos requerem o auxílio de anticorpos, conforme discutido em Linfócitos B e Imunidade Humoral.

Mastócitos

A hematopoiese também dá origem aos mastócitos, que parecem ser derivados da mesma célula progenitora mielóide comum dos neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Funcionalmente, os mastócitos são muito semelhantes aos basófilos, contendo muitos dos mesmos componentes em seus grânulos (por exemplo, histamina) e desempenhando um papel semelhante nas respostas alérgicas e outras reações inflamatórias. No entanto, diferentemente dos basófilos, os mastócitos deixam o sangue circulante e são mais frequentemente encontrados residindo nos tecidos. Eles são frequentemente associados a vasos sanguíneos e nervos ou encontrados próximos a superfícies que interagem com o ambiente externo, como a pele e as membranas mucosas em várias regiões do corpo (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Figura\(\PageIndex{4}\): Os mastócitos funcionam de forma semelhante aos basófilos, induzindo e promovendo respostas inflamatórias. (a) Esta figura mostra os mastócitos no sangue. Em um exame de sangue, eles são difíceis de diferenciar dos basófilos (b). Ao contrário dos basófilos, os mastócitos migram do sangue para vários tecidos. (direito de crédito: modificação da obra de Greenland JR, Xu X, Sayah DM, Liu FC, Jones KD, Looney MR, Caughey GH)

Exercício\(\PageIndex{1}\)

1. Descreva os grânulos e núcleos de neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos.
2. Cite três mecanismos antimicrobianos dos neutrófilos

Foco clínico: Parte 3

Os testes de Angela dão negativo para todos os alérgenos comuns, e suas amostras de escarro não contêm presença anormal de micróbios patogênicos ou níveis elevados de membros da microbiota respiratória normal. Ela, no entanto, tem níveis elevados de citocinas inflamatórias no sangue.

O inchaço de suas vias aéreas ainda não respondeu ao tratamento com anti-histamínicos ou corticosteroides. Exames de sangue adicionais mostram que Angela tem uma contagem de glóbulos brancos levemente elevada, mas níveis normais de anticorpos. Além disso, ela tem um nível abaixo do normal da proteína C4 do complemento.

Exercício\(\PageIndex{2}\)

1. O que essas novas informações revelam sobre a causa do estreitamento das vias aéreas de Angela?
2. Quais são algumas das possíveis condições que podem levar a baixos níveis de proteínas do complemento?

Agranulócitos

Como o nome sugere, os agranulócitos não têm grânulos visíveis no citoplasma. Os agranulócitos podem ser categorizados como linfócitos ou monócitos (Figura\(\PageIndex{2}\)). Entre os linfócitos estão as células assassinas naturais, que desempenham um papel importante nas defesas imunes inatas não específicas. Os linfócitos também incluem as células B e as células T, que são discutidas no próximo capítulo porque são atores centrais nas defesas imunes adaptativas específicas. Os monócitos se diferenciam em macrófagos e células dendríticas, que são coletivamente chamados de sistema mononuclear de fagócitos.

Células assassinas naturais

A maioria dos linfócitos está envolvida principalmente na resposta imune adaptativa específica e, portanto, será discutida no capítulo seguinte. Uma exceção são as células assassinas naturais (células NK); esses linfócitos mononucleares usam mecanismos não específicos para reconhecer e destruir células que são anormais de alguma forma. Células cancerosas e células infectadas com vírus são dois exemplos de anormalidades celulares que são alvo de células NK. O reconhecimento dessas células envolve um processo complexo de identificação de marcadores moleculares inibitórios e ativadores na superfície da célula-alvo. Os marcadores moleculares que compõem o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são expressos por células saudáveis como uma indicação de “eu”. Isso será abordado com mais detalhes no próximo capítulo. As células NK são capazes de reconhecer marcadores MHC normais na superfície de células saudáveis, e esses marcadores MHC servem como um sinal inibitório que impede a ativação das células NK. No entanto, as células cancerosas e as células infectadas por vírus diminuem ativamente ou eliminam a expressão de marcadores MHC em sua superfície. Quando esses marcadores MHC estão diminuídos ou ausentes, a célula NK interpreta isso como uma anormalidade e uma célula em perigo. Essa é uma parte do processo de ativação da célula NK (Figura\(\PageIndex{5}\)). As células NK também são ativadas pela ligação a moléculas moleculares ativadoras na célula-alvo. Essas moléculas moleculares ativadoras incluem moléculas do “eu alterado” ou moléculas do “não-eu”. Quando uma célula NK reconhece uma diminuição nas moléculas inibitórias normais de MHC e um aumento nas moléculas ativadoras na superfície de uma célula, a célula NK será ativada para eliminar a célula em perigo.

Figura\(\PageIndex{5}\): As células natural killer (NK) são inibidas pela presença do receptor da célula principal de histocompatibilidade (MHC) em células saudáveis. Células cancerosas e células infectadas por vírus reduziram a expressão de MHC e aumentaram a expressão de moléculas ativadoras. Quando uma célula NK reconhece a diminuição do MHC e o aumento das moléculas ativadoras, ela mata a célula anormal.

Depois que uma célula é reconhecida como alvo, a célula NK pode usar vários mecanismos diferentes para matar seu alvo. Por exemplo, pode expressar proteínas de membrana citotóxicas e citocinas que estimulam a célula-alvo a sofrer apoptose ou suicídio celular controlado. As células NK também podem usar citotoxicidade mediada por perforina para induzir apoptose nas células-alvo. Esse mecanismo se baseia em duas toxinas liberadas dos grânulos no citoplasma da célula NK: perforina, uma proteína que cria poros na célula-alvo, e granzimas, proteases que entram pelos poros no citoplasma da célula-alvo, onde desencadeiam uma cascata de ativação proteica que leva à apoptose. A célula NK se liga à célula-alvo anormal, libera sua carga destrutiva e se desprende da célula-alvo. Enquanto a célula-alvo sofre apoptose, a célula NK sintetiza mais perforina e proteases para usar em seu próximo alvo.

As células NK contêm esses compostos tóxicos em grânulos em seu citoplasma. Quando corados, os grânulos são azurofílicos e podem ser visualizados sob um microscópio óptico (Figura\(\PageIndex{6}\)). Embora tenham grânulos, as células NK não são consideradas granulócitos porque seus grânulos são muito menos numerosos do que aqueles encontrados em granulócitos verdadeiros. Além disso, as células NK têm uma linhagem diferente dos granulócitos, decorrentes de células-tronco linfóides em vez de mielóides (Figura\(\PageIndex{1}\)).

Figura\(\PageIndex{6}\): Célula natural assassina com grânulos contendo perforina. (crédito: modificação da obra de Rolstad B)

Monócitos

O maior dos glóbulos brancos, os monócitos têm um núcleo sem lóbulos e também carecem de grânulos no citoplasma (Figura\(\PageIndex{7}\)). No entanto, eles são fagócitos eficazes, engolfando patógenos e células apoptóticas para ajudar a combater infecções.

Quando os monócitos saem da corrente sanguínea e entram em um tecido corporal específico, eles se diferenciam em fagócitos específicos do tecido, chamados macrófagos e células dendríticas. Eles são residentes particularmente importantes do tecido linfóide, bem como de sítios e órgãos não linfoides. Macrófagos e células dendríticas podem residir nos tecidos corporais por períodos significativos de tempo. Os macrófagos em tecidos corporais específicos desenvolvem características adequadas ao tecido específico. Eles não apenas fornecem proteção imune ao tecido em que residem, mas também apoiam a função normal das células teciduais vizinhas por meio da produção de citocinas. Os macrófagos recebem nomes específicos do tecido, e alguns exemplos de macrófagos específicos do tecido estão listados na Tabela\(\PageIndex{1}\). As células dendríticas são sentinelas importantes que residem na pele e nas membranas mucosas, que são portais de entrada para muitos patógenos. Monócitos, macrófagos e células dendríticas são todos promotores altamente fagocíticos e importantes da resposta imune por meio da produção e liberação de citocinas. Essas células fornecem uma ponte essencial entre as respostas imunes inatas e adaptativas, conforme discutido na próxima seção e no próximo capítulo.

Figura\(\PageIndex{7}\): Os monócitos são grandes glóbulos brancos agranulares com um núcleo sem lóbulos. Quando os monócitos saem da corrente sanguínea, eles se diferenciam e se tornam macrófagos com propriedades específicas do tecido. (crédito à esquerda: modificação do trabalho pelo Instituto de Patologia das Forças Armadas; crédito direito: modificação do trabalho pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Tabela\(\PageIndex{1}\): Macrófagos encontrados em vários tecidos corporais

Tecido	Macrófago
Cérebro e sistema nervoso central	Células microgliais
Fígado	Células de Kupffer
Pulmões	Macrófagos alveolares (células de poeira)
Cavidade peritoneal	Macrófagos peritoneais

Exercício\(\PageIndex{3}\)

1. Descreva os sinais que ativam as células assassinas naturais.
2. Qual é a diferença entre monócitos e macrófagos?

Conceitos principais e resumo

• Os elementos formados do sangue incluem glóbulos vermelhos (eritrócitos), glóbulos brancos (leucócitos) e plaquetas (trombócitos). Destes, os leucócitos estão envolvidos principalmente na resposta imune.
• Todos os elementos formados se originam na medula óssea como células-tronco (HSCs) que se diferenciam por meio da hematopoiese.
• Os granulócitos são leucócitos caracterizados por um núcleo lobulado e grânulos no citoplasma. Isso inclui neutrófilos (PMNs), eosinófilos e basófilos.
• Os neutrófilos são os leucócitos encontrados em maior número na corrente sanguínea e combatem principalmente infecções bacterianas.
• Os eosinófilos têm como alvo infecções parasitárias. Eosinófilos e basófilos estão envolvidos em reações alérgicas. Ambos liberam histamina e outros compostos pró-inflamatórios de seus grânulos após a estimulação.
• Os mastócitos funcionam de forma semelhante aos basófilos, mas podem ser encontrados em tecidos fora da corrente sanguínea.
• As células natural killer (NK) são linfócitos que reconhecem e matam células anormais ou infectadas liberando proteínas que desencadeiam a apoptose.
• Os monócitos são leucócitos mononucleares grandes que circulam na corrente sanguínea. Eles podem deixar a corrente sanguínea e fixar residência nos tecidos corporais, onde se diferenciam e se tornam macrófagos e células dendríticas específicos do tecido.