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14.7: Estratégias atuais para a descoberta de antimicrobianos

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    Objetivos de

    • Descreva os métodos e estratégias usados para a descoberta de novos agentes antimicrobianos.

    Com a contínua evolução e disseminação da resistência antimicrobiana e agora a identificação de patógenos bacterianos resistentes à dor, a busca por novos antimicrobianos é essencial para prevenir a era pós-antibiótica. Embora o desenvolvimento de derivados semissintéticos mais eficazes seja uma estratégia, a resistência a eles se desenvolve rapidamente porque os patógenos bacterianos já são resistentes a medicamentos de geração anterior na família e podem facilmente sofrer mutações e desenvolver resistência aos novos medicamentos semissintéticos. Hoje, os cientistas continuam buscando novos compostos antimicrobianos e explorando novos caminhos de descoberta e síntese de antimicrobianos. Eles verificam a atividade antimicrobiana de um grande número de solos e produtos microbianos usando métodos de triagem de alto rendimento, que usam automação para testar um grande número de amostras simultaneamente. O recente desenvolvimento do iChip 1 permite que os pesquisadores investiguem as capacidades de produção de antimicrobianos dos micróbios do solo que são difíceis de cultivar por meio de técnicas de cultivo padrão em laboratório. Em vez de cultivar os micróbios em laboratório, eles são cultivados in situ — diretamente no solo. O uso do iChip resultou na descoberta da teixobactina, um novo antimicrobiano do Monte Ararat, Turquia. A teixobactina tem como alvo duas etapas distintas na síntese gram-positiva da parede celular e para as quais a resistência antimicrobiana parece ainda não ter evoluído.

    Embora os solos tenham sido amplamente examinados, outros nichos ambientais não foram totalmente testados. Como 70% da terra está coberta de água, os ambientes marinhos poderiam ser explorados de forma mais completa devido à presença de micróbios produtores de antimicrobianos. Além disso, os pesquisadores estão usando a química combinatória, um método para fazer um grande número de compostos relacionados a partir de precursores simples e testá-los quanto à atividade antimicrobiana. Uma estratégia adicional que precisa ser explorada ainda mais é o desenvolvimento de compostos que inibem os mecanismos de resistência e restauram a atividade de medicamentos mais antigos, como a estratégia descrita anteriormente para inibidores da β-lactamase, como o ácido clavulânico. Finalmente, desenvolver inibidores da produção e função do fator de virulência pode ser uma via muito importante. Embora essa estratégia não seja diretamente antibacteriana, medicamentos que retardam a progressão de uma infecção podem oferecer uma vantagem para o sistema imunológico e podem ser usados com sucesso em combinação com medicamentos antimicrobianos.

    Exercício\(\PageIndex{1}\)

    Quais são as novas fontes e estratégias para o desenvolvimento de medicamentos para combater doenças infecciosas?

    O (Grátis?) Mercado de novos antimicrobianos

    Costumava haver muitos medicamentos antimicrobianos no mercado para tratar doenças infecciosas. No entanto, a disseminação da resistência antimicrobiana criou a necessidade de novos antibióticos para substituir aqueles que não são mais tão eficazes quanto antes. Infelizmente, as empresas farmacêuticas não estão particularmente motivadas para suprir essa necessidade. Em 2009, todas as empresas farmacêuticas, exceto cinco, haviam abandonado o desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos. 2 Como resultado, o número de aprovações da FDA para novos antimicrobianos caiu drasticamente nas últimas décadas (Figura\(\PageIndex{1}\)).

    Dado que a demanda geralmente incentiva a oferta, pode-se esperar que as empresas farmacêuticas tenham pressa em voltar ao negócio de desenvolver novos antibióticos. Mas o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo demorado e requer grandes investimentos em pesquisa e desenvolvimento. As empresas farmacêuticas normalmente podem obter um maior retorno sobre seu investimento desenvolvendo produtos para doenças crônicas não microbianas, como diabetes; esses medicamentos devem ser tomados por toda a vida e, portanto, gerar mais receita a longo prazo do que um antibiótico que faz seu trabalho em uma semana ou duas. Mas o que acontecerá quando medicamentos como a vancomicina, um superantimicrobiano reservado para uso como último recurso, começarem a perder sua eficácia contra superbactérias cada vez mais resistentes aos medicamentos? As empresas farmacêuticas esperarão até que todos os antibióticos se tornem inúteis antes de começarem a procurar novos?

    Recentemente, foi sugerido que grandes empresas farmacêuticas deveriam receber incentivos financeiros para realizar tais pesquisas. Em setembro de 2014, a Casa Branca divulgou uma ordem executiva intitulada “Combate às bactérias resistentes a antibióticos”, convidando várias agências governamentais e o setor privado a trabalharem juntos para “acelerar a pesquisa e o desenvolvimento básicos e aplicados de novos antimicrobianos, outras terapias e vacinas”. 3 Como resultado, em março de 2015, o orçamento proposto pelo presidente Obama para o ano fiscal de 2016 dobrou o montante do financiamento federal para 1,2 bilhão de dólares para “combater e prevenir a resistência a antibióticos”, o que inclui dinheiro para pesquisa e desenvolvimento de antimicrobianos. 4 Sugestões semelhantes também foram feitas em escala global. Em dezembro de 2014, um relatório presidido pelo ex-economista da Goldman Sachs Jim O'Neill foi publicado na The Review on Antimicrobial Resistance. 5

    Esses desenvolvimentos refletem a crescente crença de que empresas farmacêuticas com fins lucrativos devem ser subsidiadas para incentivar o desenvolvimento de novos antimicrobianos. Mas alguns perguntam se o desenvolvimento farmacêutico deveria ser motivado pelo lucro. Dado que milhões de vidas podem estar em risco, alguns podem argumentar que as empresas farmacêuticas têm a obrigação ética de dedicar seus esforços de pesquisa e desenvolvimento a medicamentos de alta utilidade, em oposição aos altamente lucrativos. No entanto, essa obrigação entra em conflito com os objetivos fundamentais de uma empresa com fins lucrativos. Os subsídios governamentais são suficientes para garantir que as empresas farmacêuticas priorizem o interesse público, ou as agências governamentais devem assumir a responsabilidade pelo desenvolvimento de medicamentos essenciais que podem ter pouco ou nenhum retorno sobre o investimento?

    Um gráfico de novos antimicrobianos aprovados pela FDA de 1983 a 2012. De 83 a 87, 12 novos antimicrobianos foram aprovados. De 88 a 92, havia 14. De 93 a 97, havia 10. De 98 a 2002, havia 7. De 03 a 07, havia 5. De 08 a 12, havia 2.
    Figura\(\PageIndex{1}\): Nas últimas décadas, as aprovações de novos antimicrobianos pelo FDA têm caído constantemente. No período de cinco anos de 1983-1987, 16 novos medicamentos antimicrobianos foram aprovados, em comparação com apenas dois de 2008-2012.
    Link para o aprendizado

    Para examinar mais detalhadamente o escopo do problema, assista a este vídeo.

    Para saber mais sobre a história da descoberta de medicamentos antimicrobianos, visite o Site de Aprendizagem sobre Resistência Antimicrobiana da Michigan State University.

    Conceitos principais e resumo

    • A pesquisa atual sobre o desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos envolve o uso de tecnologias de triagem e química combinatória de alto rendimento.
    • Novas tecnologias estão sendo desenvolvidas para descobrir novos antibióticos de microrganismos do solo que não podem ser cultivados por métodos laboratoriais padrão.
    • Estratégias adicionais incluem a busca por antibióticos de outras fontes além do solo, a identificação de novos alvos antibacterianos, o uso de química combinatória para desenvolver novos medicamentos, o desenvolvimento de medicamentos que inibem os mecanismos de resistência e o desenvolvimento de medicamentos que visem fatores de virulência e controlem as infecções.

    Notas de pé

    1. 1 L. Losee et al. “Um novo antibiótico mata patógenos sem resistência detectável.” Nature 517 nº 7535 (2015) :455—459.
    2. 2 H.W. Boucher e cols.. “Insetos ruins, sem drogas: sem ESKAPE! Uma atualização da Infectious Diseases Society of America.” Doenças Infecciosas Clínicas 48 no. 1 (2009) :1—12.
    3. 3 A Casa Branca. Plano de Ação Nacional para Combater Bactérias Resistentes a Antibióticos. Washington, DC: A Casa Branca, 2015.
    4. 4 Gabinete do Secretário de Imprensa da Casa Branca. “Ficha informativa: governo Obama lança plano de ação nacional para combater bactérias resistentes a antibióticos.” 27 de março de 2015. https://www.whitehouse.gov/the-press...lan-combat-ant
    5. 5 Revisão sobre resistência antimicrobiana. http://amr-review.org. Acessado em 1º de junho de 2016.