14.2: Medicamentos antibacterianos

Objetivos de

• Contraste atividades bacteriostáticas versus atividades antibacterianas bactericidas
• Compare medicamentos de amplo espectro versus medicamentos de espectro estreito
• Explicar a importância das superinfecções
• Discuta a importância da dosagem e a via de administração de um medicamento
• Identifique fatores e variáveis que podem influenciar os efeitos colaterais de um medicamento
• Descreva a importância das interações positivas e negativas entre medicamentos

Vários fatores são importantes na escolha da terapia antimicrobiana mais adequada, incluindo mecanismos bacteriostáticos versus bactericidas, espectro de atividade, dosagem e via de administração, potencial de efeitos colaterais e possíveis interações entre os medicamentos. A discussão a seguir se concentrará principalmente em medicamentos antibacterianos, mas os conceitos se traduzem em outras classes de antimicrobianos.

Bacteriostático versus bactericida

Os medicamentos antibacterianos podem ser bacteriostáticos ou bactericidas em suas interações com a bactéria-alvo. Os fármacos bacteriostáticos causam uma inibição reversível do crescimento, com o crescimento bacteriano reiniciado após a eliminação do fármaco. Por outro lado, os medicamentos bactericidas matam suas bactérias-alvo. A decisão de usar um medicamento bacteriostático ou bactericida depende do tipo de infecção e do estado imunológico do paciente. Em um paciente com fortes defesas imunológicas, os medicamentos bacteriostáticos e bactericidas podem ser eficazes na cura clínica. No entanto, quando um paciente está imunocomprometido, um medicamento bactericida é essencial para o sucesso do tratamento de infecções. Independentemente do estado imunológico do paciente, infecções potencialmente fatais, como endocardite aguda, requerem o uso de um medicamento bactericida.

Espectro de atividade

O espectro de atividade de um medicamento antibacteriano está relacionado à diversidade de bactérias-alvo. Um antimicrobiano de espectro estreito tem como alvo apenas subconjuntos específicos de patógenos bacterianos. Por exemplo, alguns medicamentos de espectro estreito têm como alvo apenas bactérias gram-positivas, enquanto outros têm como alvo apenas bactérias gram-negativas. Se o patógeno causador da infecção tiver sido identificado, é melhor usar um antimicrobiano de espectro estreito e minimizar os danos colaterais à microbiota normal. Um antimicrobiano de amplo espectro tem como alvo uma ampla variedade de patógenos bacterianos, incluindo espécies gram-positivas e gram-negativas, e é frequentemente usado como terapia empírica para cobrir uma ampla gama de patógenos potenciais enquanto aguarda a identificação laboratorial do patógeno infectante. Os antimicrobianos de amplo espectro também são usados para infecções polimicrobianas (infecção mista com várias espécies bacterianas) ou como prevenção profilática de infecções com procedimentos cirúrgicos/invasivos. Finalmente, antimicrobianos de amplo espectro podem ser selecionados para tratar uma infecção quando um medicamento de espectro estreito falha devido ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos pelo patógeno alvo.

O risco associado ao uso de antimicrobianos de amplo espectro é que eles também atingirão um amplo espectro da microbiota normal, aumentando o risco de uma superinfecção, uma infecção secundária em um paciente com uma infecção preexistente. Uma superinfecção se desenvolve quando o antibacteriano destinado à infecção preexistente mata a microbiota protetora, permitindo que outro patógeno resistente ao antibacteriano se prolifera e cause uma infecção secundária (Figura\(\PageIndex{1}\)). Exemplos comuns de superinfecções que se desenvolvem como resultado do uso de antimicrobianos incluem infecções fúngicas (candidíase) e colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, que podem ser fatais.

Figura\(\PageIndex{1}\): O uso de antimicrobianos de amplo espectro pode levar ao desenvolvimento de uma superinfecção. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Exercício\(\PageIndex{1}\)

O que é uma superinfecção e como ela surge?

Dosagem e via de administração

A quantidade de medicamento administrada durante um determinado intervalo de tempo é a dosagem e deve ser determinada cuidadosamente para garantir que os níveis ideais de medicamentos terapêuticos sejam alcançados no local da infecção sem causar toxicidade significativa (efeitos colaterais) ao paciente. Cada classe de medicamento está associada a uma variedade de efeitos colaterais potenciais, e alguns deles são descritos para medicamentos específicos posteriormente neste capítulo. Apesar dos melhores esforços para otimizar a dosagem, ocorrem reações alérgicas e outros efeitos colaterais potencialmente graves. Portanto, o objetivo é selecionar a dosagem ideal que minimizará o risco de efeitos colaterais e, ao mesmo tempo, alcance a cura clínica, e há fatores importantes a serem considerados ao selecionar a melhor dose e intervalo de dosagem. Por exemplo, em crianças, a dose é baseada na massa do paciente. No entanto, o mesmo não é verdade para adultos e crianças com 12 anos de idade ou mais, para os quais normalmente existe uma única dose padrão, independentemente da massa do paciente. Com a grande variabilidade na massa corporal adulta, alguns especialistas argumentaram que a massa deve ser considerada para todos os pacientes ao determinar a dosagem apropriada. ¹ Uma consideração adicional é como os medicamentos são metabolizados e eliminados do corpo. Em geral, pacientes com histórico de disfunção hepática ou renal podem apresentar redução do metabolismo ou eliminação do corpo, resultando em níveis aumentados de medicamentos que podem levar à toxicidade e torná-los mais propensos a efeitos colaterais.

Existem também alguns fatores específicos dos próprios medicamentos que influenciam a dose apropriada e o intervalo de tempo entre as doses. Por exemplo, a meia-vida, ou taxa na qual 50% de um medicamento é eliminado do plasma, pode variar significativamente entre os medicamentos. Alguns medicamentos têm meia-vida curta de apenas 1 hora e devem ser administrados várias vezes ao dia, enquanto outros medicamentos têm meia-vida superior a 12 horas e podem ser administrados em dose única a cada 24 horas. Embora uma meia-vida mais longa possa ser considerada uma vantagem para um antibacteriano quando se trata de intervalos de dosagem convenientes, a meia-vida mais longa também pode ser uma preocupação para um medicamento que tem efeitos colaterais graves, pois os níveis do medicamento podem permanecer tóxicos por mais tempo. Por último, alguns medicamentos dependem da dose, o que significa que são mais eficazes quando administrados em grandes doses para fornecer altos níveis por um curto período no local da infecção. Outros dependem do tempo, o que significa que são mais eficazes quando níveis ideais mais baixos são mantidos por um longo período de tempo.

A via de administração, o método usado para introduzir um medicamento no corpo, também é uma consideração importante para a terapia medicamentosa. Os medicamentos que podem ser administrados por via oral geralmente são preferidos porque os pacientes podem tomá-los mais convenientemente em casa. No entanto, alguns medicamentos não são absorvidos facilmente do trato gastrointestinal (GI) para a corrente sanguínea. Esses medicamentos costumam ser úteis para tratar doenças do trato intestinal, como tênias tratadas com niclosamida, ou para descontaminar o intestino, como acontece com a colistina. Alguns medicamentos que não são facilmente absorvidos, como bacitracina, polimixina e vários antifúngicos, estão disponíveis como preparações tópicas para o tratamento de infecções cutâneas superficiais. Às vezes, os pacientes podem não conseguir tomar medicamentos orais inicialmente por causa de sua doença (por exemplo, vômitos, intubação para respirador). Quando isso ocorre e quando um medicamento escolhido não é absorvido no trato gastrointestinal, a administração do medicamento por via parenteral (injeção intravenosa ou intramuscular) é preferida e normalmente é realizada em ambientes de saúde. Para a maioria dos medicamentos, os níveis plasmáticos alcançados pela administração intravenosa são substancialmente mais altos do que os níveis alcançados pela administração oral ou intramuscular, e isso também pode ser uma consideração importante ao escolher a via de administração para tratar uma infecção (Figura\(\PageIndex{2}\)).

Figura\(\PageIndex{2}\): Neste gráfico, t ₀ representa o momento em que uma dose do medicamento é administrada. As curvas ilustram como a concentração plasmática da droga muda em intervalos específicos de tempo (t ₁ a t ₄). Como mostra o gráfico, quando um medicamento é administrado por via intravenosa, a concentração atinge o pico muito rapidamente e depois diminui gradualmente. Quando os medicamentos são administrados por via oral ou intramuscular, leva mais tempo para que a concentração atinja seu pico.

Exercício\(\PageIndex{2}\)

1. Liste cinco fatores a serem considerados ao determinar a dosagem de um medicamento.
2. Cite alguns efeitos colaterais típicos associados aos medicamentos e identifique alguns fatores que podem contribuir para esses efeitos colaterais.

Interações de medicamentos

Para o tratamento ideal de algumas infecções, dois medicamentos antibacterianos podem ser administrados juntos para fornecer uma interação sinérgica melhor do que a eficácia de qualquer um dos medicamentos isoladamente. Um exemplo clássico de combinações sinérgicas é o trimetoprim e o sulfametoxazol (Bactrim). Individualmente, esses dois medicamentos fornecem apenas inibição bacteriostática do crescimento bacteriano, mas combinados, os medicamentos são bactericidas.

Enquanto as interações medicamentosas sinérgicas trazem benefícios ao paciente, as interações antagônicas produzem efeitos nocivos. O antagonismo pode ocorrer entre dois antimicrobianos ou entre antimicrobianos e não antimicrobianos usados para tratar outras condições. Os efeitos variam dependendo dos medicamentos envolvidos, mas as interações antagônicas podem causar perda da atividade medicamentosa, diminuição dos níveis terapêuticos devido ao aumento do metabolismo e eliminação, ou aumento do potencial de toxicidade devido à diminuição do metabolismo e eliminação. Como exemplo, alguns antibacterianos são absorvidos de forma mais eficaz pelo ambiente ácido do estômago. No entanto, se um paciente toma antiácidos, isso aumenta o pH do estômago e afeta negativamente a absorção desses antimicrobianos, diminuindo sua eficácia no tratamento de uma infecção. Estudos também mostraram uma associação entre o uso de alguns antimicrobianos e a falha dos anticoncepcionais orais. ²

Exercício\(\PageIndex{3}\)

Explique a diferença entre interações medicamentosas sinérgicas e antagônicas.

Polícia de Resistência

Nos Estados Unidos e em muitos outros países, a maioria dos medicamentos antimicrobianos é autoadministrada pelos pacientes em casa. Infelizmente, muitos pacientes param de tomar antimicrobianos quando os sintomas se dissipam e eles se sentem melhor. Se um tratamento de 10 dias for prescrito, muitos pacientes só tomam o medicamento por 5 ou 6 dias, sem saber das consequências negativas de não concluir o tratamento completo. Um tratamento mais curto não apenas falha em matar os organismos alvo até os níveis esperados, mas também seleciona variantes resistentes a medicamentos na população-alvo e na microbiota do paciente.

A não adesão dos pacientes amplifica especialmente a resistência aos medicamentos quando o curso recomendado do tratamento é longo. O tratamento da tuberculose (TB) é um exemplo disso, com o tratamento recomendado durando de 6 meses a um ano. O CDC estima que cerca de um terço da população mundial está infectada com TB, a maioria vivendo em regiões subdesenvolvidas ou mal atendidas, onde os medicamentos antimicrobianos estão disponíveis sem receita médica. Nesses países, pode haver taxas de adesão ainda mais baixas do que em áreas desenvolvidas. A não adesão leva à resistência aos antibióticos e maior dificuldade no controle de patógenos. Como resultado direto, o surgimento de cepas de TB multirresistentes e extensivamente resistentes a medicamentos está se tornando um grande problema.

A prescrição excessiva de antimicrobianos também contribui para a resistência aos antibióticos. Os pacientes geralmente exigem antibióticos para doenças que não necessitam deles, como resfriados virais e infecções de ouvido. As empresas farmacêuticas comercializam medicamentos agressivamente para médicos e clínicas, facilitando o fornecimento de amostras grátis aos pacientes, e algumas farmácias até oferecem certos antibióticos gratuitos para pacientes de baixa renda com receita médica.

Nos últimos anos, várias iniciativas têm como objetivo educar pais e médicos sobre o uso criterioso de antibióticos. No entanto, um estudo recente mostrou que, entre 2000 e 2013, a expectativa dos pais por prescrições de antimicrobianos para crianças realmente aumentou (Figura\(\PageIndex{3}\)).

Uma solução possível é um regime chamado terapia diretamente observada (DOT), que envolve a administração supervisionada de medicamentos aos pacientes. Os pacientes devem visitar um centro de saúde para receber seus medicamentos, ou os profissionais de saúde devem administrar medicamentos nas casas dos pacientes ou em outro local designado. O DOT foi implementado em muitos casos para o tratamento da TB e demonstrou ser eficaz; na verdade, o DOT é parte integrante da estratégia global da OMS para erradicar a TB. ³, ⁴ Mas essa é uma estratégia prática para todos os antibióticos? Os pacientes que tomam penicilina, por exemplo, teriam maior ou menor probabilidade de aderir ao curso completo do tratamento se tivessem que viajar para um centro de saúde para cada dose? E quem pagaria pelo aumento do custo associado ao DOT? Quando se trata de prescrição excessiva, alguém deveria policiar médicos ou empresas farmacêuticas para aplicar as melhores práticas? Que grupo deveria assumir essa responsabilidade e quais penalidades seriam eficazes para desencorajar a prescrição excessiva?

Figura\(\PageIndex{3}\): Este gráfico indica tendências nas expectativas dos pais relacionadas à prescrição de antibióticos com base em um estudo recente. ⁵ Entre os pais de crianças seguradas pelo Medicaid, houve uma clara tendência de aumento nas expectativas dos pais em relação aos antibióticos prescritos. As expectativas eram relativamente estáveis (e menores) entre os pais cujos filhos estavam segurados comercialmente, sugerindo que esses pais estavam um pouco mais bem informados do que aqueles com filhos segurados pelo Medicaid.

Conceitos principais e resumo

• Os antimicrobianos podem ser bacteriostáticos ou bactericidas, e essas características são considerações importantes ao selecionar o medicamento mais adequado.
• O uso de antimicrobianos de espectro estreito é preferido em muitos casos para evitar superinfecções e o desenvolvimento de resistência antimicrobiana.
• O uso de antimicrobianos de amplo espectro é garantido para infecções sistêmicas graves quando não há tempo para determinar o agente causador, quando antimicrobianos de espectro estreito falham ou para o tratamento ou prevenção de infecções por vários tipos de micróbios.
• A dosagem e a via de administração são considerações importantes ao selecionar um antimicrobiano para tratar uma infecção. Outras considerações incluem idade, massa, capacidade do paciente de tomar medicamentos orais, função hepática e renal e possíveis interações com outros medicamentos que o paciente possa estar tomando.

Notas de pé

1. 1 M.E. Falagas, D. E. Karageorgopoulos. “Ajuste da dosagem de agentes antimicrobianos para o peso corporal em adultos.” The Lancet 375 no. 9710 (2010) :248—251.
2. 2 B.D. Dickinson e cols.. “Interações medicamentosas entre anticoncepcionais orais e antibióticos.” Obstetrícia e Ginecologia 98, nº 5 (2001) :853—860.
3. 3 Centros de Controle e Prevenção de Doenças. “Tuberculose (TB).” www.cdc.gov/tb/education/ssmo... s9reading2.htm. Acessado em 2 de junho de 2016.
4. 4 Organização Mundial da Saúde. “Tuberculose (TB): os cinco elementos do DOTS.” http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Acessado em 2 de junho de 2016.
5. 5 Vaz, L.E., et al. “Prevalência de equívocos parentais sobre o uso de antibióticos”. Pediatria 136 no.2 (agosto de 2015). DOI: 10.1542/peds.2015-0883.