14.1: Descobrindo medicamentos antimicrobianos

Objetivos de

• Compare e contraste medicamentos antimicrobianos naturais, semissintéticos e sintéticos
• Descreva as abordagens quimioterápicas das sociedades antigas
• Descreva os indivíduos e eventos historicamente importantes que levaram ao desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos

Foco clínico: Parte 1

Marisa, uma mulher de 52 anos, sofria de fortes dores abdominais, inchaço dos gânglios linfáticos, fadiga e febre. Ela tinha acabado de voltar para casa depois de visitar uma família extensa em seu país natal, o Camboja. Enquanto estava no exterior, ela recebeu assistência médica no vizinho Vietnã por causa de uma medula espinhal comprimida. Ela ainda sentia desconforto ao sair do Camboja, mas a dor aumentou à medida que sua viagem para casa continuava e seu marido a levava direto do aeroporto para o pronto-socorro.

Seu médico considera se Marisa pode estar sofrendo de apendicite, infecção do trato urinário (ITU) ou doença inflamatória pélvica (DIP). No entanto, cada uma dessas condições geralmente é precedida ou acompanhada por sintomas adicionais. Ele considera o tratamento que ela recebeu no Vietnã para a medula espinhal comprimida, mas a dor abdominal geralmente não está associada à compressão da medula espinhal. Ele examina mais detalhadamente o histórico de saúde dela.

Exercício\(\PageIndex{1}\)

1. Que tipo de infecção ou outra condição pode ser responsável?
2. Que tipo de exames laboratoriais o médico pode solicitar?

A maioria das pessoas associa o termo quimioterapia a tratamentos para o câncer. No entanto, a quimioterapia é, na verdade, um termo mais amplo que se refere a qualquer uso de produtos químicos ou medicamentos para tratar doenças. A quimioterapia pode envolver medicamentos que têm como alvo células ou tecidos cancerígenos, ou pode envolver medicamentos antimicrobianos que têm como alvo microrganismos infecciosos. Os medicamentos antimicrobianos normalmente funcionam destruindo ou interferindo nas estruturas e enzimas microbianas, matando as células microbianas ou inibindo seu crescimento. Mas antes de examinarmos como esses medicamentos funcionam, exploraremos brevemente a história do uso humano de antimicrobianos para fins de quimioterapia.

Uso de antimicrobianos em sociedades antigas

Embora a descoberta de antimicrobianos e seu subsequente uso generalizado estejam comumente associados à medicina moderna, há evidências de que humanos foram expostos a compostos antimicrobianos por milênios. Análises químicas dos restos esqueléticos de pessoas de Nubia ¹ (agora encontrado no atual Sudão) datadas entre 350 e 550 dC mostraram resíduos do agente antimicrobiano tetraciclina em quantidades altas o suficiente para sugerir a fermentação proposital da produtora de tetraciclina Streptomyces durante o processo de fabricação da cerveja. A cerveja resultante, que era espessa e parecida com mingau, era usada para tratar uma variedade de doenças em adultos e crianças, incluindo doenças gengivais e feridas. As propriedades antimicrobianas de certas plantas também podem ter sido reconhecidas por várias culturas ao redor do mundo, incluindo fitoterapeutas indianos e chineses (Figura\(\PageIndex{1}\)), que há muito tempo usam plantas para uma ampla variedade de propósitos médicos. Curandeiros de muitas culturas entenderam as propriedades antimicrobianas dos fungos e seu uso de pão mofado ou outros produtos contendo mofo para tratar feridas está bem documentado há séculos. ² Hoje, enquanto cerca de 80% da população mundial ainda depende de medicamentos derivados de plantas, ³ cientistas agora estão descobrindo os compostos ativos que conferem os benefícios medicinais contidos em muitas dessas plantas tradicionalmente usadas.

Figura\(\PageIndex{1}\): Por milênios, os fitoterapeutas chineses usaram muitas espécies diferentes de plantas para o tratamento de uma grande variedade de doenças humanas.

Exercício\(\PageIndex{2}\)

Dê exemplos de como os antimicrobianos eram usados em sociedades antigas

Os primeiros medicamentos antimicrobianos

As sociedades confiaram na medicina tradicional por milhares de anos; no entanto, a primeira metade do século XX trouxe uma era de descoberta estratégica de medicamentos. No início dos anos 1900, o médico e cientista alemão Paul Ehrlich (1854-1915) começou a descobrir ou sintetizar compostos químicos capazes de matar micróbios infecciosos sem prejudicar o paciente. Em 1909, depois de examinar mais de 600 compostos contendo arsênico, o assistente de Ehrlich, Sahachiro Hata (1873-1938), encontrou uma dessas “balas mágicas”. O composto 606 tinha como alvo a bactéria Treponema pallidum, o agente causador da sífilis. Descobriu-se que o composto 606 cura com sucesso a sífilis em coelhos e logo depois foi comercializado sob o nome de Salvarsan como remédio para a doença em humanos (Figura\(\PageIndex{2}\)). A abordagem inovadora de Ehrlich de rastrear sistematicamente uma ampla variedade de compostos continua sendo uma estratégia comum para a descoberta de novos agentes antimicrobianos até hoje.

Figura\(\PageIndex{2}\): Paul Ehrlich foi influente na descoberta do composto 606, um agente antimicrobiano que provou ser um tratamento eficaz para a sífilis.

Algumas décadas depois, os cientistas alemães Josef Klarer, Fritz Mietzsch e Gerhard Domagk descobriram a atividade antibacteriana de um corante sintético, o prontosil, que poderia tratar infecções estreptocócicas e estafilocócicas em camundongos. A própria filha de Domagk foi uma das primeiras pessoas a receber a droga, que a curou completamente de uma infecção estreptocócica grave resultante de uma cutucada com uma agulha de bordado. Gerhard Domagk (1895-1964) recebeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1939 por seu trabalho com prontosil e sulfanilamida, o produto ativo da degradação do prontosil no corpo. A sulfanilamida, o primeiro antimicrobiano sintético criado, serviu como base para o desenvolvimento químico de uma família de sulfas. Um antimicrobiano sintético é um medicamento desenvolvido a partir de uma substância química não encontrada na natureza. O sucesso dos medicamentos sulfa levou à descoberta e produção de outras classes importantes de antimicrobianos sintéticos, incluindo as quinolinas e as oxazolidinonas.

Alguns anos antes da descoberta do prontosil, o cientista Alexander Fleming (1881-1955) fez sua própria descoberta acidental que acabou sendo monumental. Em 1928, Fleming voltou das férias e examinou algumas placas antigas de estafilococos em seu laboratório de pesquisa no St. Mary's Hospital, em Londres. Ele observou que o crescimento contaminante de fungos (posteriormente identificado como uma cepa de Penicillium notatum) inibiu o crescimento estafilocócico em uma placa. Fleming, portanto, é creditado com a descoberta da penicilina, o primeiro antibiótico natural (Figura\(\PageIndex{3}\)). Experimentos adicionais mostraram que a penicilina do molde era antibacteriana contra estreptococos, meningococos e Corynebacterium diphtheriae, o agente causador da difteria.

Figura\(\PageIndex{3}\): (a) Alexander Fleming foi o primeiro a descobrir um antimicrobiano produzido naturalmente, a penicilina, em 1928. (b) Howard Florey e Ernst Chain descobriram como aumentar a produção de penicilina. Em seguida, eles descobriram como purificá-lo e mostraram sua eficácia como antimicrobiano em testes em animais e humanos no início da década de 1940.

Fleming e seus colegas foram creditados por descobrir e identificar a penicilina, mas seu isolamento e produção em massa foram realizados por uma equipe de pesquisadores da Universidade de Oxford sob a direção de Howard Florey (1898-1968) e Ernst Chain (1906—1979) (Figura\(\PageIndex{3}\)). Em 1940, a equipe de pesquisa purificou a penicilina e relatou seu sucesso como agente antimicrobiano contra infecções estreptocócicas em camundongos. Seu trabalho subsequente com seres humanos também mostrou que a penicilina é muito eficaz. Por causa de seu importante trabalho, Fleming, Florey e Chain receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1945.

No início da década de 1940, a cientista Dorothy Hodgkin (1910-1994), que estudou cristalografia na Universidade de Oxford, usou raios-X para analisar a estrutura de uma variedade de produtos naturais. Em 1946, ela determinou a estrutura da penicilina, pela qual recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1964. Uma vez compreendida a estrutura, os cientistas puderam modificá-la para produzir uma variedade de penicilinas semissintéticas. Um antimicrobiano semissintético é um derivado quimicamente modificado de um antibiótico natural. As modificações químicas geralmente são projetadas para aumentar a gama de bactérias visadas, aumentar a estabilidade, diminuir a toxicidade ou conferir outras propriedades benéficas para o tratamento de infecções.

A penicilina é apenas um exemplo de antibiótico natural. Também na década de 1940, Selman Waksman (1888—1973) (Figura\(\PageIndex{4}\)), um proeminente microbiologista do solo na Rutgers University, liderou uma equipe de pesquisa que descobriu vários antimicrobianos, incluindo actinomicina, estreptomicina e neomicina. As descobertas desses antimicrobianos resultaram do estudo de Waksman sobre fungos e as Actinobactérias, incluindo bactérias do solo do gênero Streptomyces, conhecidas por sua produção natural de uma grande variedade de antimicrobianos. Seu trabalho lhe rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1952. Os actinomicetos são a fonte de mais da metade de todos os antibióticos naturais ⁴ e continuam a servir como um excelente reservatório para a descoberta de novos agentes antimicrobianos. Alguns pesquisadores argumentam que ainda não chegamos perto de explorar todo o potencial antimicrobiano desse grupo. ⁵

Figura\(\PageIndex{4}\): Selman Waksman foi o primeiro a mostrar a vasta capacidade de produção antimicrobiana de um grupo de bactérias do solo, os actinomicetos.

Exercício\(\PageIndex{3}\)

Por que o solo é um reservatório para genes de resistência antimicrobiana?

Conceitos principais e resumo

• Os medicamentos antimicrobianos produzidos por fermentação intencional e/ou contidos em plantas têm sido usados como medicamentos tradicionais em muitas culturas há milênios.
• A busca intencional e sistemática por uma “bala mágica” química que vise especificamente micróbios infecciosos foi iniciada por Paul Ehrlich no início do século XX.
• A descoberta do antibiótico natural, a penicilina, por Alexander Fleming em 1928 deu início à era moderna da descoberta e pesquisa de antimicrobianos.
• A sulfanilamida, o primeiro antimicrobiano sintético, foi descoberta por Gerhard Domagk e colegas e é um produto da degradação do corante sintético prontosil.

Notas de pé

1. 1 M.L. Nelson e cols.. “Breve comunicação: Caracterização espectroscópica de massa da tetraciclina nos restos esqueléticos de uma população antiga da Núbia sudanesa 350—550 EC.” Jornal Americano de Antropologia Física 143 nº 1 (2010) :151—154.
2. 2 Sr. Wainwright. “Moldes na medicina antiga e mais recente.” Micologista 3 no. 1 (1989) :21—23.
3. 3 S. Verma, SP Singh. “Status atual e futuro dos medicamentos fitoterápicos”. Veterinary World 1 no. 11 (2008) :347—350.
4. 4 J. Berdy. “Metabólitos microbianos bioativos”. The Journal of Antibiotics 58 no. 1 (2005) :1—26.
5. 5, Sr. Baltz. “Antimicrobianos de actinomicetos: de volta para o futuro”. Microbe 2 no. 3 (2007) :125—131.