17.5: Inflamação e febre

Objetivos de

• Identifique os sinais de inflamação e febre e explique por que eles ocorrem
• Explicar as vantagens e os riscos decorrentes das respostas inflamatórias

A resposta inflamatória, ou inflamação, é desencadeada por uma cascata de mediadores químicos e respostas celulares que podem ocorrer quando as células são danificadas e estressadas ou quando os patógenos violam com sucesso as barreiras físicas do sistema imunológico inato. Embora a inflamação esteja tipicamente associada a consequências negativas de lesões ou doenças, é um processo necessário na medida em que permite o recrutamento das defesas celulares necessárias para eliminar patógenos, remover células danificadas e mortas e iniciar mecanismos de reparo. A inflamação excessiva, no entanto, pode resultar em danos nos tecidos locais e, em casos graves, pode até se tornar mortal.

Inflamação aguda

Uma resposta precoce, se não imediata, à lesão tecidual é a inflamação aguda. Imediatamente após uma lesão, ocorrerá vasoconstrição dos vasos sanguíneos para minimizar a perda de sangue. A quantidade de vasoconstrição está relacionada à quantidade de lesão vascular, mas geralmente é breve. A vasoconstrição é seguida por vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, como resultado direto da liberação de histamina dos mastócitos residentes. O aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular podem diluir toxinas e produtos bacterianos no local da lesão ou infecção. Eles também contribuem para os cinco sinais observáveis associados à resposta inflamatória: eritema (vermelhidão), edema (inchaço), calor, dor e função alterada. A vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular também estão associados a um influxo de fagócitos no local da lesão e/ou infecção. Isso pode aumentar a resposta inflamatória porque os fagócitos podem liberar substâncias químicas pró-inflamatórias quando são ativados por sinais de socorro celular liberados de células danificadas, por PAMPs ou por opsoninas na superfície de patógenos. A ativação do sistema complemento pode aumentar ainda mais a resposta inflamatória por meio da produção da anafilatoxina C5a. \(\PageIndex{1}\)A figura ilustra um caso típico de inflamação aguda no local de uma ferida na pele.

Figura\(\PageIndex{1}\): (a) Os mastócitos detectam lesões nas células próximas e liberam histamina, iniciando uma resposta inflamatória. (b) A histamina aumenta o fluxo sanguíneo para o local da ferida e o aumento da permeabilidade vascular permite que fluidos, proteínas, fagócitos e outras células imunes entrem no tecido infectado. Esses eventos resultam em inchaço e vermelhidão do local lesionado, e o aumento do fluxo sanguíneo para o local lesionado faz com que ele se sinta quente. A inflamação também está associada à dor devido a esses eventos que estimulam os receptores nervosos de dor no tecido. A interação de PRRs de fagócitos com sinais de desconforto celular e PAMPs e opsoninas na superfície dos patógenos leva à liberação de mais substâncias químicas pró-inflamatórias, aumentando a resposta inflamatória.

Durante o período de inflamação, a liberação de bradicinina faz com que os capilares permaneçam dilatados, inundando os tecidos com fluidos e causando edema. Um número crescente de neutrófilos é recrutado para a área para combater patógenos. À medida que a luta continua, o pus se forma a partir do acúmulo de neutrófilos, células mortas, fluidos teciduais e linfa. Normalmente, depois de alguns dias, os macrófagos ajudam a eliminar esse pus. Eventualmente, o reparo tecidual pode começar na área ferida.

Inflamação crônica

Quando a inflamação aguda é incapaz de eliminar um patógeno infeccioso, pode ocorrer inflamação crônica. Isso geralmente resulta em uma batalha contínua (e às vezes inútil) de nível inferior entre o organismo hospedeiro e o patógeno. A área ferida pode cicatrizar em um nível superficial, mas os patógenos ainda podem estar presentes nos tecidos mais profundos, estimulando a inflamação contínua. Além disso, a inflamação crônica pode estar envolvida na progressão de doenças neurológicas degenerativas, como Alzheimer e Parkinson, doenças cardíacas e câncer metastático.

A inflamação crônica pode levar à formação de granulomas, bolsas de tecido infectado muradas e cercadas por leucócitos. Macrófagos e outros fagócitos travam uma batalha malsucedida para eliminar os patógenos e materiais celulares mortos dentro de um granuloma. Um exemplo de doença que produz inflamação crônica é a tuberculose, que resulta na formação de granulomas nos tecidos pulmonares. Um granuloma tuberculoso é chamado de tubérculo (Figura\(\PageIndex{2}\)). A tuberculose será abordada com mais detalhes em Infecções Bacterianas do Trato Respiratório.

A inflamação crônica não está associada apenas a infecções bacterianas. A inflamação crônica pode ser uma causa importante de danos nos tecidos causados por infecções virais. A extensa cicatrização observada nas infecções por hepatite C e cirrose hepática é o resultado da inflamação crônica.

Figura\(\PageIndex{2}\): Um tubérculo é um granuloma no tecido pulmonar de um paciente com tuberculose. Nesta micrografia, os glóbulos brancos (corados de roxo) se isolaram de uma bolsa de tecido infectada com Mycobacterium tuberculosis. Os granulomas também ocorrem em muitas outras formas de doença. (crédito: modificação da obra de Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)

Exercício\(\PageIndex{1}\)

1. Cite os cinco sinais de inflamação.
2. O granuloma é uma forma aguda ou crônica de inflamação? Explique.

Edema crônica

Além dos granulomas, a inflamação crônica também pode resultar em edema a longo prazo. Uma condição conhecida como filariose linfática (também conhecida como elefantíase) fornece um exemplo extremo. A filariose linfática é causada por nematóides microscópicos (vermes parasitas) cujas larvas são transmitidas entre hospedeiros humanos por mosquitos. Os vermes adultos vivem nos vasos linfáticos, onde sua presença estimula a infiltração de linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e trombócitos (uma condição conhecida como linfangite). Devido à natureza crônica da doença, granulomas, fibrose e bloqueio do sistema linfático podem eventualmente ocorrer. Com o tempo, esses bloqueios podem piorar com infecções repetidas ao longo de décadas, levando ao espessamento da pele com edema e fibrose. A linfa (fluido do tecido extracelular) pode sair das áreas linfáticas e voltar para os tecidos, causando inchaço extremo (Figura\(\PageIndex{3}\)). Infecções bacterianas secundárias geralmente ocorrem. Por ser uma doença causada por um parasita, a eosinofilia (um aumento dramático no número de eosinófilos no sangue) é característica da infecção aguda. No entanto, esse aumento nos granulócitos antiparasitários não é suficiente para eliminar a infecção em muitos casos.

A filariose linfática afeta cerca de 120 milhões de pessoas em todo o mundo, concentradas principalmente na África e na Ásia. ¹ O saneamento aprimorado e o controle de mosquitos podem reduzir as taxas de transmissão.

Figura\(\PageIndex{3}\): Elefantíase (edema crônico) das pernas devido à filariose. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Febre

A febre é uma resposta inflamatória que se estende além do local da infecção e afeta todo o corpo, resultando em um aumento geral na temperatura corporal. A temperatura corporal é normalmente regulada e mantida pelo hipotálamo, uma seção anatômica do cérebro que funciona para manter a homeostase no corpo. No entanto, certas infecções bacterianas ou virais podem resultar na produção de pirogênios, substâncias químicas que alteram efetivamente a “configuração do termostato” do hipotálamo para elevar a temperatura corporal e causar febre. Os pirogênios podem ser exógenos ou endógenos. Por exemplo, o lipopolissacarídeo de endotoxina (LPS), produzido por bactérias gram-negativas, é um pirogênio exógeno que pode induzir os leucócitos a liberar pirogênios endógenos, como interleucina-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) e fator de necrose tumoral (TNF). Em um efeito em cascata, essas moléculas podem então levar à liberação de prostaglandina E2 (PGE ₂) de outras células, redefinindo o hipotálamo para iniciar a febre (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Figura\(\PageIndex{4}\): O papel do hipotálamo na resposta inflamatória. Os macrófagos reconhecem patógenos em uma área e liberam citocinas que desencadeiam a inflamação. As citocinas também enviam um sinal pelo nervo vago até o hipotálamo.

Como outras formas de inflamação, a febre aumenta as defesas imunológicas inatas ao estimular os leucócitos a matar patógenos. O aumento da temperatura corporal também pode inibir o crescimento de muitos patógenos, já que os patógenos humanos são mesófilos, com crescimento ideal ocorrendo em torno de 35° C (95° F). Além disso, alguns estudos sugerem que a febre também pode estimular a liberação de compostos sequestradores de ferro do fígado, eliminando assim os micróbios que dependem do ferro para crescer. ²

Durante a febre, a pele pode ficar pálida devido à vasoconstrição dos vasos sanguíneos da pele, que é mediada pelo hipotálamo para desviar o fluxo sanguíneo das extremidades, minimizando a perda de calor e elevando a temperatura central. O hipotálamo também estimulará o tremor dos músculos, outro mecanismo eficaz de gerar calor e elevar a temperatura central.

A fase de crise ocorre quando a febre se rompe. O hipotálamo estimula a vasodilatação, resultando em um retorno do fluxo sanguíneo para a pele e uma posterior liberação de calor do corpo. O hipotálamo também estimula a transpiração, que esfria a pele à medida que o suor evapora.

Embora uma febre baixa possa ajudar um indivíduo a superar uma doença, em alguns casos, essa resposta imune pode ser muito forte, causando danos aos tecidos e órgãos e, em casos graves, até a morte. A resposta inflamatória aos superantígenos bacterianos é um cenário no qual uma febre potencialmente fatal pode se desenvolver. Os superantígenos são proteínas bacterianas ou virais que podem causar uma ativação excessiva das células T a partir da defesa imune adaptativa específica, bem como uma liberação excessiva de citocinas que superestimula a resposta inflamatória. Por exemplo, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes são capazes de produzir superantígenos que causam a síndrome do choque tóxico e a escarlatina, respectivamente. Ambas as condições podem estar associadas a febres muito altas e potencialmente fatais acima de 42 °C (108 °F).

Exercício\(\PageIndex{2}\)

1. Explique a diferença entre pirogênios exógenos e endógenos.
2. Como a febre inibe os patógenos?

Foco clínico: Resolução

Devido à morte prematura de seu pai, o médico de Angela suspeita que ela tenha angioedema hereditário, uma doença genética que compromete a função da proteína inibidora de C1. Pacientes com essa anormalidade genética podem ter episódios ocasionais de inchaço em várias partes do corpo. No caso de Angela, o inchaço ocorreu no trato respiratório, causando dificuldade em respirar. O inchaço também pode ocorrer no trato gastrointestinal, causando cólicas abdominais, diarreia e vômitos, ou nos músculos da face ou dos membros. Esse inchaço pode não responder ao tratamento com esteróides e muitas vezes é diagnosticado erroneamente como alergia.

Como existem três tipos de angioedema hereditário, o médico solicita um exame de sangue mais específico para verificar os níveis de C1-INH, bem como um ensaio funcional dos inibidores de C1 de Angela. Os resultados sugerem que Angela tem angioedema hereditário tipo I, que é responsável por 80% a 85% de todos os casos. Essa forma do distúrbio é causada por uma deficiência nos inibidores da C1 esterase, as proteínas que normalmente ajudam a suprimir a ativação do sistema complemento. Quando essas proteínas são deficientes ou não funcionam, a superestimulação do sistema pode levar à produção de anafilatoxinas inflamatórias, o que resulta em inchaço e acúmulo de líquido nos tecidos.

Não há cura para o angioedema hereditário, mas o tratamento oportuno com C1-INH purificado e concentrado de doadores de sangue pode ser eficaz, prevenindo resultados trágicos como o sofrido pelo pai de Angela. Vários medicamentos terapêuticos, atualmente aprovados ou em testes em humanos em estágio avançado, também podem ser considerados como opções de tratamento em um futuro próximo. Esses medicamentos atuam inibindo as moléculas inflamatórias ou os receptores das moléculas inflamatórias.

Felizmente, a condição de Angela foi rapidamente diagnosticada e tratada. Embora ela possa ter episódios adicionais no futuro, seu prognóstico é bom e ela pode esperar viver uma vida relativamente normal, desde que procure tratamento no início dos sintomas.

Conceitos principais e resumo

• A inflamação resulta da resposta coletiva de mediadores químicos e defesas celulares a uma lesão ou infecção.
• A inflamação aguda é de curta duração e está localizada no local da lesão ou infecção. A inflamação crônica ocorre quando a resposta inflamatória não é bem-sucedida e pode resultar na formação de granulomas (por exemplo, com tuberculose) e cicatrizes (por exemplo, infecções virais da hepatite C e cirrose hepática).
• Os cinco sinais cardinais de inflamação são eritema, edema, calor, dor e função alterada. Isso resulta em grande parte de respostas inatas que aumentam o fluxo sanguíneo para o tecido lesionado ou infectado.
• A febre é um sinal de inflamação em todo o sistema que aumenta a temperatura corporal e estimula a resposta imune.
• Tanto a inflamação quanto a febre podem ser prejudiciais se a resposta inflamatória for muito grave.

Notas de pé

1. 1 Centros de Controle e Prevenção de Doenças. “Parasitas — Filiariose Linfática”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphat...info/faqs.html.
2. 2 N. Parrow e cols.. “Sequestro e eliminação de ferro na infecção.” Infecção e imunidade 81 no. 10 (2013) :3503—3514