21.4: A resposta imune adaptativa - linfócitos T e seus tipos funcionais

Objetivos de

Ao final desta seção, você poderá:

• Explicar as vantagens da resposta imune adaptativa sobre a resposta imune inata
• Listar as várias características de um antígeno
• Descreva os tipos de receptores de antígeno de células T
• Descreva as etapas do desenvolvimento de células T
• Descreva os principais tipos de células T e suas funções

As respostas imunes inatas (e as respostas induzidas precocemente) são, em muitos casos, ineficazes no controle completo do crescimento de patógenos. No entanto, eles retardam o crescimento do patógeno e permitem que a resposta imune adaptativa se fortaleça e controle ou elimine o patógeno. O sistema imunológico inato também envia sinais às células do sistema imune adaptativo, orientando-as sobre como atacar o patógeno. Portanto, esses são os dois braços importantes da resposta imune.

Os benefícios da resposta imune adaptativa

A especificidade da resposta imune adaptativa — sua capacidade de reconhecer e responder especificamente contra uma grande variedade de patógenos — é sua grande força. Os antígenos, os pequenos grupos químicos frequentemente associados a patógenos, são reconhecidos por receptores na superfície dos linfócitos B e T. A resposta imune adaptativa a esses antígenos é tão versátil que pode responder a quase qualquer patógeno. Esse aumento na especificidade ocorre porque a resposta imune adaptativa tem uma maneira única de desenvolver até 10, ¹¹, ou 100 trilhões, receptores diferentes para reconhecer quase todos os patógenos concebíveis. Como tantos tipos diferentes de anticorpos poderiam ser codificados? E quanto às muitas especificidades das células T? Não há DNA suficiente em uma célula para ter um gene separado para cada especificidade. O mecanismo foi finalmente elaborado nas décadas de 1970 e 1980 usando as novas ferramentas da genética molecular.

Doença primária e memória imunológica

A primeira exposição do sistema imunológico a um patógeno é chamada de resposta adaptativa primária. Os sintomas de uma primeira infecção, chamada doença primária, são sempre relativamente graves porque leva tempo para que uma resposta imune adaptativa inicial a um patógeno se torne eficaz.

Após a reexposição ao mesmo patógeno, uma resposta imune adaptativa secundária é gerada, que é mais forte e mais rápida do que a resposta primária. A resposta adaptativa secundária geralmente elimina um patógeno antes que ele possa causar danos significativos aos tecidos ou quaisquer sintomas. Sem sintomas, não há doença e o indivíduo nem tem conhecimento da infecção. Essa resposta secundária é a base da memória imunológica, que nos protege de contrair doenças repetidamente do mesmo patógeno. Por esse mecanismo, a exposição de um indivíduo a patógenos no início da vida poupa a pessoa dessas doenças mais tarde na vida.

Autoreconhecimento

Uma terceira característica importante da resposta imune adaptativa é sua capacidade de distinguir entre autoantígenos, aqueles que normalmente estão presentes no corpo, e antígenos estranhos, aqueles que podem estar em um patógeno potencial. À medida que as células T e B amadurecem, existem mecanismos que as impedem de reconhecer o autoantígeno, impedindo uma resposta imune prejudicial contra o corpo. No entanto, esses mecanismos não são 100% eficazes e sua degradação leva a doenças autoimunes, que serão discutidas posteriormente neste capítulo.

Respostas imunes mediadas por células T

As células primárias que controlam a resposta imune adaptativa são os linfócitos, as células T e B. As células T são particularmente importantes, pois não apenas controlam diretamente uma infinidade de respostas imunes, mas também controlam as respostas imunes das células B em muitos casos. Assim, muitas das decisões sobre como atacar um patógeno são tomadas no nível da célula T, e o conhecimento de seus tipos funcionais é crucial para entender o funcionamento e a regulação das respostas imunes adaptativas como um todo.

Os linfócitos T reconhecem antígenos com base em um receptor de proteína de duas cadeias. Os mais comuns e importantes são os receptores de células T alfa-beta (Figura 21.15).

Figura 21.15 Receptor de células T alfa-beta Observe as regiões constantes e variáveis de cada cadeia, ancoradas pela região transmembranar.

Existem duas cadeias no receptor de células T e cada cadeia consiste em dois domínios. O domínio da região variável está mais distante da membrana da célula T e tem esse nome porque sua sequência de aminoácidos varia entre os receptores. Em contraste, o domínio da região constante tem menos variação. As diferenças nas sequências de aminoácidos dos domínios variáveis são a base molecular da diversidade de antígenos que o receptor pode reconhecer. Assim, o sítio de ligação ao antígeno do receptor consiste nas extremidades terminais de ambas as cadeias receptoras, e as sequências de aminoácidos dessas duas áreas se combinam para determinar sua especificidade antigênica. Cada célula T produz apenas um tipo de receptor e, portanto, é específica para um único antígeno específico.

Antígenos

Os antígenos dos patógenos geralmente são grandes e complexos e consistem em muitos determinantes antigênicos. Um determinante antigênico (epítopo) é uma das pequenas regiões dentro de um antígeno ao qual um receptor pode se ligar, e os determinantes antigênicos são limitados pelo tamanho do próprio receptor. Eles geralmente consistem em seis ou menos resíduos de aminoácidos em uma proteína, ou uma ou duas porções de açúcar em um antígeno de carboidrato. Os determinantes antigênicos em um antígeno de carboidrato geralmente são menos diversos do que em um antígeno proteico. Os antígenos de carboidratos são encontrados nas paredes celulares bacterianas e nos glóbulos vermelhos (os antígenos do grupo sanguíneo ABO). Os antígenos proteicos são complexos devido à variedade de formas tridimensionais que as proteínas podem assumir e são especialmente importantes para as respostas imunes a vírus e parasitas de vermes. É a interação da forma do antígeno e da forma complementar dos aminoácidos do sítio de ligação ao antígeno que explica a base química da especificidade (Figura 21.16).

Figura 21.16 Determinantes antigênicos Um antígeno proteico típico tem vários determinantes antigênicos, demonstrados pela capacidade das células T com três especificidades diferentes de se ligarem a diferentes partes do mesmo antígeno.

Processamento e apresentação de antígenos

Embora a Figura 21.16 mostre receptores de células T interagindo diretamente com determinantes antigênicos, o mecanismo que as células T usam para reconhecer antígenos é, na realidade, muito mais complexo. As células T não reconhecem antígenos flutuantes ou ligados a células quando aparecem na superfície do patógeno. Eles só reconhecem antígenos na superfície de células especializadas chamadas células apresentadoras de antígenos. Os antígenos são internalizados por essas células. O processamento do antígeno é um mecanismo que divide enzimaticamente o antígeno em pedaços menores. Os fragmentos do antígeno são então trazidos à superfície da célula e associados a um tipo especializado de proteína apresentadora de antígeno conhecida como molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). O MHC é o conjunto de genes que codificam essas moléculas apresentadoras de antígenos. A associação dos fragmentos de antígeno com uma molécula de MHC na superfície de uma célula é conhecida como apresentação de antígeno e resulta no reconhecimento do antígeno por uma célula T. Essa associação de antígeno e MHC ocorre dentro da célula e é o complexo dos dois que é trazido à superfície. A fenda de ligação a peptídeos é uma pequena indentação na extremidade da molécula de MHC que está mais distante da membrana celular; é aqui que se encontra o fragmento processado do antígeno. As moléculas de MHC são capazes de apresentar uma variedade de antígenos, dependendo da sequência de aminoácidos, em suas fendas de ligação a peptídeos. É a combinação da molécula MHC e do fragmento do peptídeo ou carboidrato original que é realmente reconhecido fisicamente pelo receptor de células T (Figura 21.17).

Figura 21.17 Processamento e apresentação do antígeno

Dois tipos distintos de moléculas de MHC, MHC classe I e MHC classe II, desempenham papéis na apresentação do antígeno. Embora sejam produzidos a partir de genes diferentes, ambos têm funções semelhantes. Eles trazem o antígeno processado para a superfície da célula por meio de uma vesícula transportadora e apresentam o antígeno à célula T e seu receptor. Antígenos de diferentes classes de patógenos, no entanto, usam diferentes classes de MHC e seguem diferentes rotas pela célula para chegar à superfície para apresentação. O mecanismo básico, porém, é o mesmo. Os antígenos são processados pela digestão, são trazidos para o sistema endomembranar da célula e, em seguida, são expressos na superfície da célula apresentadora de antígeno para reconhecimento de antígeno por uma célula T. Os antígenos intracelulares são típicos dos vírus, que se replicam dentro da célula, e de alguns outros parasitas e bactérias intracelulares. Esses antígenos são processados no citosol por um complexo enzimático conhecido como proteassoma e são então trazidos para o retículo endoplasmático pelo transportador associado ao sistema de processamento de antígenos (TAP), onde interagem com moléculas de MHC de classe I e são eventualmente transportados para a superfície celular por um vesícula de transporte.

Os antígenos extracelulares, característicos de muitas bactérias, parasitas e fungos que não se replicam dentro do citoplasma da célula, são trazidos para o sistema endomembranar da célula por endocitose mediada por receptores. A vesícula resultante se funde com vesículas do complexo de Golgi, que contêm moléculas pré-formadas de MHC classe II. Após a fusão dessas duas vesículas e a associação do antígeno e do MHC, a nova vesícula chega à superfície celular.

Células profissionais apresentadoras de antígenos

Muitos tipos celulares expressam moléculas de classe I para a apresentação de antígenos intracelulares. Essas moléculas de MHC podem então estimular uma resposta imune de células T citotóxicas, eventualmente destruindo a célula e o patógeno interno. Isso é especialmente importante quando se trata da classe mais comum de patógenos intracelulares, o vírus. Os vírus infectam quase todos os tecidos do corpo, então todos esses tecidos devem necessariamente ser capazes de expressar MHC de classe I ou nenhuma resposta da célula T pode ser feita.

Por outro lado, as moléculas de MHC de classe II são expressas apenas nas células do sistema imunológico, especificamente nas células que afetam outros braços da resposta imune. Assim, essas células são chamadas de células apresentadoras de antígenos “profissionais” para distingui-las daquelas que possuem MHC classe I. Os três tipos de apresentadores profissionais de antígenos são macrófagos, células dendríticas e células B (Tabela 21.4).

Os macrófagos estimulam as células T a liberar citocinas que aumentam a fagocitose. As células dendríticas também matam patógenos por fagocitose (veja a Figura 21.17), mas sua principal função é levar antígenos para os linfonodos drenantes regionais. Os linfonodos são os locais em que a maioria das respostas das células T contra patógenos dos tecidos intersticiais está montada. Os macrófagos são encontrados na pele e no revestimento das superfícies mucosas, como nasofaringe, estômago, pulmões e intestinos. As células B também podem apresentar antígenos às células T, que são necessários para certos tipos de respostas de anticorpos, a serem abordados posteriormente neste capítulo.

Classes de células apresentadoras de antígenos

MHC	Tipo de célula	Fagocítico?	Função
Classe I	Muitos	Não	Estimula a resposta imune citotóxica das
Classe II	Macrófago	sim	Estimula a fagocitose e a apresentação no local da infecção primária
Classe II	Dendrítico	Sim, em lenços	Traz antígenos para os linfonodos regionais
Classe II	Célula B	Sim, internaliza a superfície de Ig e o antígeno	Estimula a secreção de anticorpos pelas células B

Tabela 21.4

Desenvolvimento e diferenciação de células T

O processo de eliminação das células T que podem atacar as células do próprio corpo é conhecido como tolerância às células T. Enquanto os timócitos estão no córtex do timo, eles são chamados de “negativos duplos”, o que significa que eles não carregam as moléculas CD4 ou CD8 que você pode usar para seguir suas vias de diferenciação (Figura 21.18). No córtex do timo, eles são expostos às células epiteliais corticais. Em um processo conhecido como seleção positiva, timócitos duplo-negativos se ligam às moléculas de MHC que observam no epitélio tímico, e as moléculas MHC de “self” são selecionadas. Esse mecanismo mata muitos timócitos durante a diferenciação das células T. Na verdade, apenas dois por cento dos timócitos que entram no timo o deixam como células T maduras e funcionais.

Figura 21.18 Diferenciação de células T dentro do timo As células T imaturas, chamadas timócitos, entram no timo e passam por uma série de estágios de desenvolvimento que garantem função e tolerância antes de saírem e se tornarem funcionais componentes da resposta imune adaptativa.

Posteriormente, as células se tornam duplos positivos que expressam os marcadores CD4 e CD8 e se movem do córtex para a junção entre o córtex e a medula. É aqui que a seleção negativa ocorre. Na seleção negativa, os autoantígenos são trazidos para o timo de outras partes do corpo por células profissionais apresentadoras de antígenos. As células T que se ligam a esses autoantígenos são selecionadas negativamente e são mortas pela apoptose. Em resumo, as únicas células T restantes são aquelas que podem se ligar às moléculas de MHC do corpo com antígenos estranhos apresentados em suas fendas de ligação, impedindo um ataque aos próprios tecidos do corpo, pelo menos em circunstâncias normais. A tolerância pode ser quebrada, no entanto, pelo desenvolvimento de uma resposta autoimune, a ser discutida posteriormente neste capítulo.

As células que saem do timo se tornam positivas únicas, expressando CD4 ou CD8, mas não ambas (veja a Figura 21.18). As células T ^CD4+ se ligarão ao MHC de classe II e as células ^CD8+ se ligarão ao MHC de classe I. A discussão a seguir explica as funções dessas moléculas e como elas podem ser usadas para diferenciar entre os diferentes tipos funcionais de células T.

Mecanismos das respostas imunes mediadas por células T

As células T maduras são ativadas pelo reconhecimento do antígeno estranho processado em associação com uma molécula auto-MHC e começam a se dividir rapidamente pela mitose. Essa proliferação de células T é chamada de expansão clonal e é necessária para tornar a resposta imune forte o suficiente para controlar efetivamente um patógeno. Como o corpo seleciona apenas as células T necessárias contra um patógeno específico? Novamente, a especificidade de uma célula T é baseada na sequência de aminoácidos e na forma tridimensional do sítio de ligação ao antígeno formado pelas regiões variáveis das duas cadeias do receptor de células T (Figura 21.19). A seleção clonal é o processo de ligação do antígeno apenas às células T que possuem receptores específicos para esse antígeno. Cada célula T ativada tem um receptor específico “embutido” em seu DNA, e toda a sua progênie terá receptores idênticos de DNA e células T, formando clones da célula T original.

Figura 21.19 Seleção clonal e expansão de linfócitos T As células-tronco se diferenciam em células T com receptores específicos, chamados clones. Os clones com receptores específicos para antígenos do patógeno são selecionados e expandidos.

Seleção e expansão clonais

A teoria da seleção clonal foi proposta por Frank Burnet na década de 1950. No entanto, o termo seleção clonal não é uma descrição completa da teoria, pois a expansão clonal anda de mãos dadas com o processo de seleção. O princípio principal da teoria é que um indivíduo típico tem uma infinidade (10 ¹¹) de diferentes tipos de clones de células T com base em seus receptores. Nesse uso, um clone é um grupo de linfócitos que compartilham o mesmo receptor de antígeno. Cada clone está necessariamente presente no corpo em números baixos. Caso contrário, o corpo não teria espaço para linfócitos com tantas especificidades.

Somente os clones de linfócitos cujos receptores são ativados pelo antígeno são estimulados a proliferar. Lembre-se de que a maioria dos antígenos tem vários determinantes antigênicos, portanto, a resposta da célula T a um antígeno típico envolve uma resposta policlonal. Uma resposta policlonal é a estimulação de vários clones de células T. Uma vez ativados, os clones selecionados aumentam em número e fazem muitas cópias de cada tipo de célula, cada clone com seu receptor exclusivo. Quando esse processo estiver concluído, o corpo terá um grande número de linfócitos específicos disponíveis para combater a infecção (veja a Figura 21.19).

A base celular da memória imunológica

Como já discutido, uma das principais características de uma resposta imune adaptativa é o desenvolvimento da memória imunológica.

Durante uma resposta imune adaptativa primária, tanto as células T de memória quanto as células T efetoras são geradas. As células T de memória têm vida longa e podem até persistir por toda a vida. As células de memória estão preparadas para agir rapidamente. Assim, qualquer exposição subsequente ao patógeno provocará uma resposta muito rápida das células T. Essa resposta adaptativa rápida e secundária gera um grande número de células T efetoras tão rapidamente que o patógeno geralmente fica sobrecarregado antes de causar qualquer sintoma da doença. Isso é o que se entende por imunidade a uma doença. O mesmo padrão de respostas imunes primárias e secundárias ocorre nas células B e na resposta de anticorpos, como será discutido posteriormente no capítulo.

Tipos de células T e suas funções

Na discussão sobre o desenvolvimento de células T, você viu que as células T maduras expressam o marcador CD4 ou o marcador CD8, mas não ambos. Esses marcadores são moléculas de adesão celular que mantêm a célula T em contato próximo com a célula apresentadora de antígeno, ligando-se diretamente à molécula de MHC (a uma parte diferente da molécula do antígeno). Assim, as células T e as células apresentadoras de antígeno são mantidas juntas de duas maneiras: pela ligação de CD4 ou CD8 ao MHC e pela ligação do receptor de células T ao antígeno (Figura 21.20).

Figura 21.20 A Apresentação do Patógeno (a) O CD4 está associado a células T auxiliares e reguladoras. Um patógeno extracelular é processado e apresentado na fenda de ligação de uma molécula de MHC classe II, e essa interação é reforçada pela molécula CD4. (b) O CD8 está associado a células T citotóxicas. Um patógeno intracelular é apresentado por uma molécula MHC classe I e o CD8 interage com ela.

Embora a correlação não seja de 100%, as células T portadoras de CD4 estão associadas a funções auxiliares e as células T portadoras de CD8 estão associadas à citotoxicidade. Essas distinções funcionais baseadas nos marcadores CD4 e CD8 são úteis para definir a função de cada tipo.

Células T auxiliares e suas citocinas

As células T auxiliares (Th), portadoras da molécula CD4, funcionam secretando citocinas que atuam para melhorar outras respostas imunes. Existem duas classes de células Th e elas atuam em diferentes componentes da resposta imune. Essas células não se distinguem por suas moléculas de superfície, mas pelo conjunto característico de citocinas que secretam (Tabela 21.5).

As células Th1 são um tipo de célula T auxiliar que secreta citocinas que regulam a atividade imunológica e o desenvolvimento de uma variedade de células, incluindo macrófagos e outros tipos de células T.

As células Th2, por outro lado, são células secretoras de citocinas que atuam nas células B para conduzir sua diferenciação em células plasmáticas que produzem anticorpos. Na verdade, a ajuda das células T é necessária para respostas de anticorpos à maioria dos antígenos proteicos, e esses são chamados de antígenos dependentes de células T.

células T citotóxicas

As células T citotóxicas (Tc) são células T que matam as células-alvo induzindo a apoptose usando o mesmo mecanismo das células NK. Eles expressam o ligante Fas, que se liga à molécula de fas na célula-alvo, ou agem usando perforinas e granzimas contidas em seus grânulos citoplasmáticos. Conforme discutido anteriormente com as células NK, matar uma célula infectada por vírus antes que o vírus possa completar seu ciclo de replicação não resulta na produção de partículas infecciosas. À medida que mais células Tc são desenvolvidas durante uma resposta imune, elas sobrecarregam a capacidade do vírus de causar doenças. Além disso, cada célula Tc pode matar mais de uma célula-alvo, tornando-as especialmente eficazes. As células Tc são tão importantes na resposta imune antiviral que alguns especulam que essa foi a principal razão pela qual a resposta imune adaptativa evoluiu em primeiro lugar.

Células T reguladoras

As células T reguladoras (Treg), ou células T supressoras, são as mais recentemente descobertas dos tipos listados aqui, então menos se sabe sobre elas. Além do CD4, eles carregam as moléculas CD25 e FOXP3. Exatamente como eles funcionam ainda está sob investigação, mas sabe-se que eles suprimem outras respostas imunes das células T. Essa é uma característica importante da resposta imune, porque se a expansão clonal durante as respostas imunes continuasse descontrolada, essas respostas poderiam levar a doenças autoimunes e outros problemas médicos.

As células T não apenas destroem diretamente os patógenos, mas também regulam quase todos os outros tipos de resposta imune adaptativa, conforme evidenciado pelas funções dos tipos de células T, seus marcadores de superfície, as células em que trabalham e os tipos de patógenos contra os quais trabalham (ver Tabela 21.5).

Funções dos tipos de células T e suas citocinas

Célula T	Alvo principal	Função	Patógeno	Marcador de superfície	MHC	Citocinas ou mediadores
Tc	células infectadas	Citotoxicidade	Intracelular	CD8	Classe I	Perforinas, granzimas e ligantes gasosos
Th1	Macrófago	Indutor auxiliar	Extracelular	CD4	Classe II	Interferon-γ e TGF-β
Th2	Célula B	Indutor auxiliar	Extracelular	CD4	Classe II	IL-4, IL-6, IL-10 e outros
Treg	A célula	Supressor	Nenhuma	CD4, CD25	?	TGF-β e IL-10

Tabela 21.5