21.5: A resposta imune adaptativa - linfócitos B e anticorpos
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Ao final desta seção, você poderá:
- Explique como as células B amadurecem e como a tolerância às células B se desenvolve
- Discuta como as células B são ativadas e se diferenciam em células plasmáticas
- Descreva a estrutura das classes de anticorpos e suas funções
Os anticorpos foram o primeiro componente da resposta imune adaptativa a ser caracterizado por cientistas que trabalham no sistema imunológico. Já se sabia que indivíduos que sobreviveram a uma infecção bacteriana estavam imunes à reinfecção pelo mesmo patógeno. Os primeiros microbiologistas coletaram o soro de um paciente imune e o misturaram com uma nova cultura do mesmo tipo de bactéria e, em seguida, observaram a bactéria sob um microscópio. A bactéria se aglomerou em um processo chamado aglutinação. Quando uma espécie bacteriana diferente foi usada, a aglutinação não aconteceu. Assim, havia algo no soro de indivíduos imunes que poderia se ligar e aglutinar especificamente as bactérias.
Os cientistas agora sabem que a causa da aglutinação é uma molécula de anticorpo, também chamada de imunoglobulina. O que é um anticorpo? Uma proteína de anticorpo é essencialmente uma forma secretada de um receptor de célula B. (Na verdade, imunoglobulina de superfície é outro nome para o receptor de células B.) Não é de surpreender que os mesmos genes codificem tanto os anticorpos secretados quanto as imunoglobulinas de superfície. Uma pequena diferença na forma como essas proteínas são sintetizadas distingue uma célula B ingênua com anticorpo em sua superfície de uma célula plasmática secretora de anticorpos sem anticorpos em sua superfície. Os anticorpos da célula plasmática têm exatamente o mesmo sítio de ligação ao antígeno e especificidade de seus precursores de células B.
Existem cinco classes diferentes de anticorpos encontradas em humanos: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Cada um deles tem funções específicas na resposta imune, portanto, ao aprender sobre elas, os pesquisadores podem aprender sobre a grande variedade de funções de anticorpos essenciais para muitas respostas imunes adaptativas.
As células B não reconhecem o antígeno da forma complexa das células T. As células B podem reconhecer antígenos nativos não processados e não requerem a participação de moléculas de MHC e células apresentadoras de antígeno.
Diferenciação e ativação de células B
As células B se diferenciam na medula óssea. Durante o processo de maturação, até 100 trilhões de clones diferentes de células B são gerados, o que é semelhante à diversidade de receptores de antígenos vistos nas células T.
A diferenciação das células B e o desenvolvimento da tolerância não são tão bem compreendidos quanto nas células T. A tolerância central é a destruição ou inativação de células B que reconhecem autoantígenos na medula óssea, e seu papel é crítico e bem estabelecido. No processo de deleção clonal, células B imaturas que se ligam fortemente aos autoantígenos expressos nos tecidos são sinalizadas para induzir sua própria destruição por apoptose, removendo-as da população. No processo de anergia clonal, entretanto, as células B expostas ao antígeno solúvel na medula óssea não são fisicamente deletadas, mas tornam-se incapazes de funcionar.
Outro mecanismo chamado tolerância periférica é resultado direto da tolerância às células T. Na tolerância periférica, células B funcionais e maduras deixam a medula óssea, mas ainda não foram expostas ao autoantígeno. A maioria dos antígenos proteicos requer sinais de células T auxiliares (Th2) para produzir anticorpos. Quando uma célula B se liga a um autoantígeno, mas não recebe sinais de uma célula Th2 próxima para produzir anticorpos, a célula é sinalizada para sofrer apoptose e é destruída. Esse é mais um exemplo do controle que as células T têm sobre a resposta imune adaptativa.
Depois que as células B são ativadas por sua ligação ao antígeno, elas se diferenciam em células plasmáticas. As células plasmáticas geralmente deixam os órgãos linfóides secundários, onde a resposta é gerada, e migram de volta para a medula óssea, onde todo o processo de diferenciação começou. Depois de secretarem anticorpos por um período específico, eles morrem, pois a maior parte de sua energia é dedicada à produção de anticorpos e não à manutenção de si mesmos. Assim, diz-se que as células plasmáticas são diferenciadas terminalmente.
A célula B final de interesse é a célula B de memória, que resulta da expansão clonal de uma célula B ativada. As células B de memória funcionam de forma semelhante às células T de memória. Eles levam a uma resposta secundária mais forte e rápida quando comparados à resposta primária, conforme ilustrado abaixo.
Estrutura de anticorpos
Anticorpos são glicoproteínas que consistem em dois tipos de cadeias polipeptídicas com carboidratos associados. A cadeia pesada e a cadeia leve são os dois polipeptídeos que formam o anticorpo. As principais diferenças entre as classes de anticorpos estão nas diferenças entre suas cadeias pesadas, mas, como você verá, as cadeias leves têm um papel importante, fazendo parte do sítio de ligação ao antígeno nas moléculas de anticorpos.
Modelos de quatro cadeias de estruturas de anticorpos
Todas as moléculas de anticorpos têm duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas. (Alguns anticorpos contêm várias unidades dessa estrutura de quatro cadeias.) A região Fc do anticorpo é formada pela união das duas cadeias pesadas, geralmente ligadas por ligações dissulfeto (Figura 21.21). A porção Fc do anticorpo é importante porque muitas células efetoras do sistema imunológico têm receptores Fc. As células com esses receptores podem então se ligar a patógenos revestidos com anticorpos, aumentando consideravelmente a especificidade das células efetoras. Na outra extremidade da molécula estão dois sítios idênticos de ligação ao antígeno.
Cinco classes de anticorpos e suas funções
Em geral, os anticorpos têm duas funções básicas. Eles podem atuar como receptores do antígeno da célula B ou podem ser secretados, circular e se ligar a um patógeno, muitas vezes rotulando-o para identificação por outras formas da resposta imune. Das cinco classes de anticorpos, observe que apenas duas podem funcionar como receptores de antígeno para células B ingênuas: IgM e IgD (Figura 21.22). As células B maduras que saem da medula óssea expressam tanto IgM quanto IgD, mas ambos os anticorpos têm a mesma especificidade de antígeno. No entanto, somente IgM é secretado e nenhuma outra função não receptora para IgD foi descoberta.
O IgM consiste em cinco estruturas de quatro cadeias (20 cadeias totais com 10 sítios de ligação a antígenos idênticos) e, portanto, é a maior das moléculas de anticorpos. O IgM geralmente é o primeiro anticorpo produzido durante uma resposta primária. Seus 10 locais de ligação ao antígeno e seu formato grande permitem que ele se ligue bem a muitas superfícies bacterianas. É excelente na ligação às proteínas do complemento e na ativação da cascata do complemento, consistente com seu papel na promoção da quimiotaxia, opsonização e lise celular. Portanto, é um anticorpo muito eficaz contra bactérias nos estágios iniciais de uma resposta primária de anticorpos. À medida que a resposta primária prossegue, o anticorpo produzido em uma célula B pode mudar para IgG, IgA ou IgE pelo processo conhecido como mudança de classe. A mudança de classe é a mudança de uma classe de anticorpos para outra. Embora a classe de anticorpos mude, a especificidade e os locais de ligação ao antígeno não mudam. Assim, os anticorpos produzidos ainda são específicos para o patógeno que estimulou a resposta inicial de IgM.
O IgG é o principal anticorpo das respostas primárias tardias e o principal anticorpo das respostas secundárias no sangue. Isso ocorre porque a troca de classe ocorre durante as respostas primárias. O IgG é um anticorpo monomérico que elimina os patógenos do sangue e pode ativar as proteínas do complemento (embora não tão bem quanto o IgM), aproveitando suas atividades antibacterianas. Além disso, essa classe de anticorpo é a que atravessa a placenta para proteger o feto em desenvolvimento de doenças, sai do sangue para o fluido intersticial para combater patógenos extracelulares.
A IgA existe em duas formas, um monômero de quatro cadeias no sangue e uma estrutura de oito cadeias, ou dímero, nas secreções das glândulas exócrinas das membranas mucosas, incluindo muco, saliva e lágrimas. Assim, a IgA dimérica é o único anticorpo que sai do interior do corpo para proteger as superfícies corporais. A IgA também é importante para os recém-nascidos, pois esse anticorpo está presente no leite materno (colostro), que serve para proteger o bebê de doenças.
A IgE geralmente está associada a alergias e anafilaxia. Está presente na menor concentração no sangue, porque sua região Fc se liga fortemente a um receptor Fc específico de IgE nas superfícies dos mastócitos. A IgE torna a degranulação dos mastócitos muito específica, de modo que, se uma pessoa for alérgica ao amendoim, haverá IgE específica do amendoim ligada aos mastócitos. Nessa pessoa, comer amendoim fará com que os mastócitos se degranulem, às vezes causando reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, uma resposta alérgica sistêmica grave que pode causar a morte.
Seleção clonal de células B
A seleção e expansão clonal funcionam da mesma forma nas células B e nas células T. Somente células B com especificidade de antígeno apropriada são selecionadas e expandidas (Figura 21.23). Eventualmente, as células plasmáticas secretam anticorpos com especificidade antigênica idêntica àqueles que estavam na superfície das células B selecionadas. Observe na figura que tanto as células plasmáticas quanto as células B de memória são geradas simultaneamente.
Respostas primárias versus secundárias de células B
As respostas primárias e secundárias relacionadas às células T foram discutidas anteriormente. Esta seção examinará essas respostas com células B e produção de anticorpos. Como os anticorpos são facilmente obtidos de amostras de sangue, eles são fáceis de seguir e representar graficamente (Figura 21.24). Como você verá na figura, a resposta primária a um antígeno (representando um patógeno) é adiada por vários dias. Esse é o tempo necessário para que os clones de células B se expandam e se diferenciem em células plasmáticas. O nível de anticorpo produzido é baixo, mas é suficiente para a proteção imune. Na segunda vez que uma pessoa encontra o mesmo antígeno, não há atraso de tempo e a quantidade de anticorpo produzida é muito maior. Assim, a resposta secundária de anticorpos sobrecarrega os patógenos rapidamente e, na maioria das situações, nenhum sintoma é sentido. Quando um antígeno diferente é usado, outra resposta primária é feita com seus baixos níveis de anticorpos e atraso de tempo.
Imunidade ativa versus passiva
A imunidade aos patógenos e a capacidade de controlar o crescimento do patógeno de forma que os danos aos tecidos do corpo sejam limitados, podem ser adquiridas por (1) o desenvolvimento ativo de uma resposta imune no indivíduo infectado ou (2) a transferência passiva de componentes imunes de um indivíduo imune para um não imune. Tanto a imunidade ativa quanto a passiva têm exemplos no mundo natural e como parte da medicina.
A imunidade ativa é a resistência aos patógenos adquiridos durante uma resposta imune adaptativa dentro de um indivíduo (Tabela 21.6). A imunidade ativa naturalmente adquirida, a resposta a um patógeno, é o foco deste capítulo. A imunidade ativa adquirida artificialmente envolve o uso de vacinas. Uma vacina é um patógeno morto ou enfraquecido ou seus componentes que, quando administrado a um indivíduo saudável, leva ao desenvolvimento da memória imunológica (uma resposta imune primária enfraquecida) sem causar muitos sintomas. Assim, com o uso de vacinas, pode-se evitar os danos causados pela doença decorrentes da primeira exposição ao patógeno, mas colher os benefícios da proteção da memória imunológica. O advento das vacinas foi um dos maiores avanços médicos do século XX e levou à erradicação da varíola e ao controle de muitas doenças infecciosas, incluindo poliomielite, sarampo e coqueluche.
| Natural | Artificial | |
|---|---|---|
| Ativo | Resposta imune adaptativa | Resposta à vacina |
| Passivo | Anticorpos transplacentários/aleitamento materno | Injeções de imunoglobulina |
A imunidade passiva surge da transferência de anticorpos para um indivíduo sem exigir que ele monte sua própria resposta imune ativa. A imunidade passiva naturalmente adquirida é observada durante o desenvolvimento fetal. A IgG é transferida da circulação materna para o feto através da placenta, protegendo o feto contra infecções e protegendo o recém-nascido nos primeiros meses de vida. Como já foi dito, um recém-nascido se beneficia dos anticorpos IgA que obtém do leite durante a amamentação. Assim, o feto e o recém-nascido se beneficiam da memória imunológica baseada nos patógenos aos quais a gestante foi exposta. Na medicina, a imunidade passiva adquirida artificialmente geralmente envolve injeções de imunoglobulinas, retiradas de animais previamente expostos a um patógeno específico. Esse tratamento é um método de ação rápida para proteger temporariamente um indivíduo que possivelmente foi exposto a um patógeno. A desvantagem de ambos os tipos de imunidade passiva é a falta de desenvolvimento da memória imunológica. Uma vez que os anticorpos são transferidos, eles são eficazes por apenas um tempo limitado antes de se degradarem.
Link interativo
A imunidade pode ser adquirida de forma ativa ou passiva e pode ser natural ou artificial. Assista a este vídeo para ver uma discussão animada sobre imunidade passiva e ativa. O que é um exemplo de imunidade natural adquirida passivamente?
Antígenos dependentes de células T versus antígenos independentes de células T
Conforme discutido anteriormente, as células Th2 secretam citocinas que impulsionam a produção de anticorpos em uma célula B, respondendo a antígenos complexos, como os produzidos por proteínas. Por outro lado, alguns antígenos são independentes das células T. Um antígeno independente de células T geralmente está na forma de porções repetidas de carboidratos encontradas nas paredes celulares das bactérias. Cada anticorpo na superfície da célula B tem dois sítios de ligação, e a natureza repetida do antígeno independente da célula T leva à reticulação dos anticorpos de superfície na célula B. A reticulação é suficiente para ativá-la na ausência de citocinas de células T.
Um antígeno dependente de células T, por outro lado, geralmente não se repete no mesmo grau no patógeno e, portanto, não reticula o anticorpo de superfície com a mesma eficiência. Para obter uma resposta a esses antígenos, as células B e T devem se aproximar (Figura 21.25). A célula B deve receber dois sinais para ser ativada. Sua imunoglobulina de superfície deve reconhecer o antígeno nativo. Parte desse antígeno é internalizado, processado e apresentado às células Th2 em uma molécula de MHC classe II. A célula T então se liga usando seu receptor de antígeno e é ativada para secretar citocinas que se difundem para a célula B, finalmente ativando-a completamente. Assim, a célula B recebe sinais de seu anticorpo de superfície e da célula T por meio de suas citocinas e atua como uma célula profissional apresentadora de antígeno no processo.