21.3: Defesas de barreira e a resposta imune inata
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Ao final desta seção, você poderá:
- Descreva as defesas de barreira do corpo
- Mostre como a resposta imune inata é importante e como ela ajuda a orientar e preparar o corpo para respostas imunes adaptativas
- Descreva vários fatores solúveis que fazem parte da resposta imune inata
- Explique as etapas da inflamação e como elas levam à destruição de um patógeno
- Discuta as respostas imunes induzidas precocemente e seu nível de eficácia
O sistema imunológico pode ser dividido em dois mecanismos sobrepostos para destruir patógenos: a resposta imune inata, que é relativamente rápida, mas inespecífica e, portanto, nem sempre eficaz, e a resposta imune adaptativa, que é mais lenta em seu desenvolvimento durante uma infecção inicial por um patógeno, mas é altamente específico e eficaz no ataque a uma grande variedade de patógenos (Figura 21.12).
Qualquer discussão sobre a resposta imune inata geralmente começa com as barreiras físicas que impedem que os patógenos entrem no corpo, os destroem após entrarem ou os eliminem antes que eles possam se estabelecer no ambiente hospitaleiro dos tecidos moles do corpo. As defesas de barreira fazem parte dos mecanismos de defesa mais básicos do corpo. As defesas de barreira não são uma resposta às infecções, mas estão trabalhando continuamente para proteger contra uma ampla gama de patógenos.
Os diferentes modos de defesa de barreira estão associados às superfícies externas do corpo, onde os patógenos podem tentar entrar (Tabela 21.2). A principal barreira para a entrada de microrganismos no corpo é a pele. A pele não é apenas coberta por uma camada de epitélio morto e queratinizado que é muito seco para que as bactérias cresçam, mas, como essas células são continuamente removidas da pele, elas carregam bactérias e outros patógenos consigo. Além disso, o suor e outras secreções da pele podem diminuir o pH, conter lipídios tóxicos e remover fisicamente os micróbios.
| Site | Defesa específica | Aspecto protetor |
|---|---|---|
| Pele | superfície epidérmica | Células queratinizadas da superfície, células de Langerhans |
| Pele (suor/secreções) | Glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas | Baixo pH, ação de lavagem |
| Cavidade oral | Glândulas salivares | Lisozima |
| Estômago | Tracto gastrointestinal | Baixo pH |
| Superfícies mucosas | Epitélio mucoso | Células epiteliais não queratinizadas |
| Flora normal (bactérias não patogênicas) | Tecidos mucosos | Evitar que patógenos cresçam nas superfícies mucosas |
Outra barreira é a saliva na boca, que é rica em lisozima, uma enzima que destrói bactérias ao digerir suas paredes celulares. O ambiente ácido do estômago, que é fatal para muitos patógenos, também é uma barreira. Além disso, a camada de muco do trato gastrointestinal, do trato respiratório, do trato reprodutivo, dos olhos, ouvidos e nariz retém micróbios e detritos e facilita sua remoção. No caso do trato respiratório superior, as células epiteliais ciliadas movem o muco potencialmente contaminado para cima até a boca, onde é então engolido no trato digestivo, terminando no ambiente ácido severo do estômago. Considerando a frequência com que você respira em comparação com a frequência com que você come ou realiza outras atividades que o expõem a patógenos, não é surpreendente que vários mecanismos de barreira tenham evoluído para funcionar em conjunto para proteger essa área vital.
Células da resposta imune inata
Um fagócito é uma célula capaz de envolver e engolir uma partícula ou célula, um processo chamado fagocitose. Os fagócitos do sistema imunológico engolfam outras partículas ou células, seja para limpar uma área de detritos, células antigas ou para matar organismos patogênicos, como bactérias. Os fagócitos são a primeira linha de defesa imunológica do corpo, de ação rápida, contra organismos que violaram as defesas de barreira e entraram nos tecidos vulneráveis do corpo.
Fagócitos: macrófagos e neutrófilos
Muitas das células do sistema imunológico têm uma capacidade fagocítica, pelo menos em algum momento durante seus ciclos de vida. A fagocitose é um mecanismo importante e eficaz de destruição de patógenos durante as respostas imunes inatas. O fagócito leva o organismo para dentro de si como um fagossomo, que posteriormente se funde com um lisossomo e suas enzimas digestivas, matando efetivamente muitos patógenos. Por outro lado, algumas bactérias, incluindo a Mycobacteria tuberculosis, a causa da tuberculose, podem ser resistentes a essas enzimas e, portanto, são muito mais difíceis de eliminar do corpo. Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas são os principais fagócitos do sistema imunológico.
Um macrófago é um fagócito de formato irregular que é amebóide por natureza e é o mais versátil dos fagócitos do corpo. Os macrófagos se movem pelos tecidos e se comprimem pelas paredes capilares usando pseudópodes. Eles não apenas participam das respostas imunes inatas, mas também evoluíram para cooperar com os linfócitos como parte da resposta imune adaptativa. Os macrófagos existem em muitos tecidos do corpo, vagando livremente pelos tecidos conjuntivos ou fixados às fibras reticulares em tecidos específicos, como os linfonodos. Quando os patógenos violam as defesas de barreira do corpo, os macrófagos são a primeira linha de defesa (Tabela 21.3). Eles são chamados de nomes diferentes, dependendo do tecido: células de Kupffer no fígado, histiócitos no tecido conjuntivo e macrófagos alveolares nos pulmões.
Um neutrófilo é uma célula fagocítica que é atraída pela quimiotaxia da corrente sanguínea para os tecidos infectados. Essas células esféricas são granulócitos. Um granulócito contém grânulos citoplasmáticos, que por sua vez contêm uma variedade de mediadores vasoativos, como a histamina. Em contraste, os macrófagos são agranulócitos. Um agranulócito tem poucos ou nenhum grânulo citoplasmático. Enquanto os macrófagos agem como sentinelas, sempre em alerta contra infecções, os neutrófilos podem ser considerados reforços militares convocados para uma batalha para acelerar a destruição do inimigo. Embora, geralmente considerada a principal célula matadora de patógenos do processo inflamatório da resposta imune inata, novas pesquisas sugeriram que os neutrófilos também desempenham um papel na resposta imune adaptativa, assim como os macrófagos.
Um monócito é uma célula precursora circulante que se diferencia em macrófago ou célula dendrítica, que pode ser rapidamente atraída para áreas de infecção por moléculas sinalizadoras de inflamação.
| Célula | Tipo de célula | Localização principal | Função na resposta imune inata |
|---|---|---|---|
| Macrófago | Agranulócito | Cavides/órgãos corporais | Fagocitose |
| Neutrófilo | Granulócito | Sangue | Fagocitose |
| Monócito | Agranulócito | Sangue | Precursor do macrófago/célula dendrítica |
Células assassinas naturais
As células NK são um tipo de linfócito que tem a capacidade de induzir apoptose, ou seja, morte celular programada, em células infectadas com patógenos intracelulares, como bactérias e vírus intracelulares obrigatórios. As células NK reconhecem essas células por mecanismos que ainda não são bem compreendidos, mas que presumivelmente envolvem seus receptores de superfície. As células NK podem induzir apoptose, na qual uma cascata de eventos dentro da célula causa sua própria morte por qualquer um dos dois mecanismos:
1) As células NK são capazes de responder aos sinais químicos e expressar o ligante fas. O ligante fas é uma molécula de superfície que se liga à molécula fas na superfície da célula infectada, enviando sinais apoptóticos, matando assim a célula e o patógeno dentro dela; ou
2) Os grânulos das células NK liberam perforinas e granzimas. A perforina é uma proteína que forma poros nas membranas das células infectadas. Uma granzima é uma enzima que digere proteínas que entra na célula através dos poros da perforina e desencadeia a apoptose intracelularmente.
Ambos os mecanismos são especialmente eficazes contra células infectadas por vírus. Se a apoptose for induzida antes que o vírus tenha a capacidade de sintetizar e reunir todos os seus componentes, nenhum vírus infeccioso será liberado da célula, evitando assim novas infecções.
Reconhecimento de patógenos
As células da resposta imune inata, as células fagocíticas e as células NK citotóxicas reconhecem padrões de moléculas específicas do patógeno, como componentes da parede celular bacteriana ou proteínas flagelares bacterianas, usando receptores de reconhecimento de padrões. Um receptor de reconhecimento de padrões (PRR) é um receptor ligado à membrana que reconhece características de um patógeno e moléculas liberadas por células estressadas ou danificadas.
Acredita-se que esses receptores tenham evoluído antes da resposta imune adaptativa, estão presentes na superfície celular, sejam eles necessários ou não. Sua variedade, no entanto, é limitada por dois fatores. Primeiro, o fato de que cada tipo de receptor deve ser codificado por um gene específico exige que a célula aloque a maior parte ou todo o seu DNA para tornar os receptores capazes de reconhecer todos os patógenos. Em segundo lugar, a variedade de receptores é limitada pela área de superfície finita da membrana celular. Assim, o sistema imunológico inato deve “sobreviver” usando apenas um número limitado de receptores que são ativos contra a maior variedade possível de patógenos. Essa estratégia contrasta fortemente com a abordagem usada pelo sistema imunológico adaptativo, que usa um grande número de receptores diferentes, cada um altamente específico para um patógeno específico.
Se as células do sistema imunológico inato entrarem em contato com uma espécie de patógeno que elas reconheçam, a célula se ligará ao patógeno e iniciará a fagocitose (ou apoptose celular no caso de um patógeno intracelular) em um esforço para destruir o micróbio agressor. Os receptores variam um pouco de acordo com o tipo de célula, mas geralmente incluem receptores para componentes bacterianos e para complemento, discutidos abaixo.
Mediadores solúveis da resposta imune inata
As discussões anteriores fizeram alusão a sinais químicos que podem induzir as células a alterar várias características fisiológicas, como a expressão de um receptor específico. Esses fatores solúveis são secretados durante as respostas inatas ou induzidas precocemente e, posteriormente, durante as respostas imunes adaptativas.
Citocinas e quimiocinas
Uma citocina é uma molécula sinalizadora que permite que as células se comuniquem umas com as outras em curtas distâncias. As citocinas são secretadas no espaço intercelular e a ação da citocina induz a célula receptora a mudar sua fisiologia. Uma quimiocina é um mediador químico solúvel semelhante às citocinas, exceto que sua função é atrair células (quimiotaxia) de distâncias maiores.
Link interativo
Visite este site para saber mais sobre a quimiotaxia dos fagócitos. A quimiotaxia fagocitária é o movimento dos fagócitos de acordo com a secreção de mensageiros químicos na forma de interleucinas e outras quimiocinas. Por que meios um fagócito destrói uma bactéria que ele ingeriu?
Proteínas induzidas precoces
As proteínas induzidas precocemente são aquelas que não estão constitutivamente presentes no corpo, mas são produzidas conforme necessário no início da resposta imune inata. Os interferões são um exemplo de proteínas induzidas precocemente. Células infectadas com vírus secretam interferons que viajam para células adjacentes e as induzem a produzir proteínas antivirais. Assim, mesmo que a célula inicial seja sacrificada, as células vizinhas são protegidas. Outras proteínas induzidas precocemente específicas para os componentes da parede celular bacteriana são a proteína de ligação à manose e a proteína C reativa, produzidas no fígado, que se ligam especificamente aos componentes polissacarídeos da parede celular bacteriana. Fagócitos como os macrófagos têm receptores para essas proteínas e, portanto, são capazes de reconhecê-las à medida que estão ligados às bactérias. Isso aproxima o fagócito e a bactéria e aumenta a fagocitose da bactéria pelo processo conhecido como opsonização. A opsonização é a marcação de um patógeno para fagocitose pela ligação de um anticorpo ou proteína antimicrobiana.
Sistema de complemento
O sistema complemento é uma série de proteínas encontradas constitutivamente no plasma sanguíneo. Como tal, essas proteínas não são consideradas parte da resposta imune induzida precocemente, embora compartilhem características com algumas das proteínas antibacterianas dessa classe. Produzidos no fígado, eles têm uma variedade de funções na resposta imune inata, usando o que é conhecido como a “via alternativa” de ativação do complemento. Além disso, o complemento também funciona na resposta imune adaptativa, na chamada via clássica. O sistema complemento consiste em várias proteínas que alteram enzimaticamente e fragmentam proteínas posteriores em uma série, razão pela qual é denominado cascata. Uma vez ativada, a série de reações é irreversível e libera fragmentos que têm as seguintes ações:
- Ligue à membrana celular do patógeno que o ativa, rotulando-o para fagocitose (opsonização)
- Afaste-se do patógeno e atue como agentes quimiotáticos para atrair células fagocíticas para o local da inflamação
- Forme poros prejudiciais na membrana plasmática do patógeno
A Figura 21.13 mostra a via clássica, que requer anticorpos da resposta imune adaptativa. A via alternativa não requer que um anticorpo seja ativado.
A divisão da proteína C3 é a etapa comum em ambas as vias. Na via alternativa, o C3 é ativado espontaneamente e, após reagir com as moléculas fator P, fator B e fator D, se separa. O fragmento maior, C3b, se liga à superfície do patógeno e o C3a, o fragmento menor, se difunde para fora do local de ativação e atrai fagócitos para o local da infecção. O C3b ligado à superfície então ativa o resto da cascata, com as últimas cinco proteínas, C5—C9, formando o complexo de ataque à membrana (MAC). O MAC pode matar certos patógenos interrompendo seu equilíbrio osmótico. O MAC é especialmente eficaz contra uma ampla gama de bactérias. A via clássica é semelhante, exceto que os estágios iniciais de ativação requerem a presença de anticorpo ligado ao antígeno e, portanto, dependem da resposta imune adaptativa. Os fragmentos anteriores da cascata também têm funções importantes. Células fagocíticas, como macrófagos e neutrófilos, são atraídas para um local de infecção pela atração quimiotática por fragmentos menores do complemento. Além disso, quando chegam, seus receptores de C3b ligado à superfície opsonizam o patógeno para fagocitose e destruição.
Resposta inflamatória
A característica da resposta imune inata é a inflamação. A inflamação é algo que todo mundo já experimentou. Bata um dedo do pé, corte um dedo ou faça qualquer atividade que cause danos aos tecidos e resultará em inflamação, com suas quatro características: calor, vermelhidão, dor e inchaço (a “perda de função” às vezes é mencionada como uma quinta característica). É importante observar que a inflamação não precisa ser iniciada por uma infecção, mas também pode ser causada por lesões nos tecidos. A liberação do conteúdo celular danificado no local da lesão é suficiente para estimular a resposta, mesmo na ausência de quebras nas barreiras físicas que permitam a entrada de patógenos (batendo no polegar com um martelo, por exemplo). A reação inflamatória leva as células fagocíticas à área danificada para limpar os detritos celulares e preparar o terreno para o reparo da ferida (Figura 21.14).
Essa reação também traz as células do sistema imunológico inato, permitindo que elas se livrem das fontes de uma possível infecção. A inflamação faz parte de uma forma muito básica de resposta imune. O processo não apenas traz fluido e células para o local para destruir o patógeno e removê-lo e os detritos do local, mas também ajuda a isolar o local, limitando a disseminação do patógeno. A inflamação aguda é uma resposta inflamatória de curto prazo a um insulto ao corpo. Se a causa da inflamação não for resolvida, no entanto, ela pode levar à inflamação crônica, que está associada a grande destruição tecidual e fibrose. A inflamação crônica é uma inflamação contínua. Ela pode ser causada por corpos estranhos, patógenos persistentes e doenças autoimunes, como artrite reumatoide.
Existem quatro partes importantes na resposta inflamatória:
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Lesão tecidual. O conteúdo liberado das células lesadas estimula a liberação de grânulos de mastócitos e seus potentes mediadores inflamatórios, como histamina, leucotrienos e prostaglandinas. A histamina aumenta o diâmetro dos vasos sanguíneos locais (vasodilatação), causando um aumento no fluxo sanguíneo. A histamina também aumenta a permeabilidade dos capilares locais, fazendo com que o plasma vaze e forme fluido intersticial. Isso causa o inchaço associado à inflamação.
Além disso, células lesadas, fagócitos e basófilos são fontes de mediadores inflamatórios, incluindo prostaglandinas e leucotrienos. Os leucotrienos atraem neutrófilos do sangue por meio da quimiotaxia e aumentam a permeabilidade vascular. As prostaglandinas causam vasodilatação ao relaxar a musculatura lisa vascular e são uma das principais causas da dor associada à inflamação. Antiinflamatórios não esteroidais, como aspirina e ibuprofeno, aliviam a dor ao inibir a produção de prostaglandinas. - Vasodilatação. Muitos mediadores inflamatórios, como a histamina, são vasodilatadores que aumentam os diâmetros dos capilares locais. Isso causa aumento do fluxo sanguíneo e é responsável pelo calor e vermelhidão do tecido inflamado. Permite maior acesso do sangue ao local da inflamação.
- Aumento da permeabilidade vascular. Ao mesmo tempo, os mediadores inflamatórios aumentam a permeabilidade da vasculatura local, causando vazamento de líquido para o espaço intersticial, resultando no inchaço, ou edema, associado à inflamação.
- Recrutamento de fagócitos. Os leucotrienos são particularmente bons em atrair neutrófilos do sangue para o local da infecção por quimiotaxia. Após um infiltrado precoce de neutrófilos estimulado pelas citocinas dos macrófagos, mais macrófagos são recrutados para limpar os detritos que sobraram no local. Quando as infecções locais são graves, os neutrófilos são atraídos para os locais de infecção em grande número e, à medida que fagocitam os patógenos e morrem posteriormente, seus restos celulares acumulados são visíveis como pus no local da infecção.
No geral, a inflamação é valiosa por vários motivos. Não só os patógenos são mortos e os detritos removidos, mas o aumento da permeabilidade vascular estimula a entrada de fatores de coagulação, o primeiro passo para o reparo da ferida. A inflamação também facilita o transporte do antígeno para os linfonodos pelas células dendríticas para o desenvolvimento da resposta imune adaptativa.