21.2 : Les défenses de la barrière et la réponse immunitaire innée

Objectifs d'apprentissage

• Décrire les barrières défensives de l'organisme
• Montrez en quoi la réponse immunitaire innée est importante et comment elle aide à guider et à préparer l'organisme à des réponses immunitaires adaptatives
• Décrire les différents facteurs solubles qui font partie de la réponse immunitaire innée
• Expliquer les étapes de l'inflammation et comment elles mènent à la destruction d'un agent pathogène
• Discutez des réponses immunitaires induites précoces et de leur niveau d'efficacité

Le système immunitaire peut être divisé en deux mécanismes qui se chevauchent pour détruire les agents pathogènes : la réponse immunitaire innée, qui est relativement rapide mais non spécifique et donc pas toujours efficace, et la réponse immunitaire adaptative, dont le développement est plus lent lors d'une infection initiale par un agent pathogène, mais qui est très spécifique et efficace pour attaquer une grande variété d'agents pathogènes (Figure\(\PageIndex{1}\)).

Figure\(\PageIndex{1}\) : Coopération entre les réponses immunitaires innées et adaptatives. Le système immunitaire inné améliore les réponses immunitaires adaptatives afin qu'elles soient plus efficaces.

Toute discussion sur la réponse immunitaire innée commence généralement par les barrières physiques qui empêchent les agents pathogènes de pénétrer dans l'organisme, les détruisent après leur entrée ou les éliminent avant qu'ils ne puissent s'établir dans l'environnement hospitalier des tissus mous de l'organisme. Les barrières de défense font partie des mécanismes de défense les plus fondamentaux de l'organisme. Les défenses de barrière ne sont pas une réponse aux infections, mais elles agissent en permanence pour protéger contre un large éventail d'agents pathogènes.

Les différents modes de défenses barrières sont associés aux surfaces externes du corps, où les agents pathogènes peuvent tenter de pénétrer (Tableau). La principale barrière à l'entrée des microorganismes dans le corps est la peau. Non seulement la peau est recouverte d'une couche d'épithélium mort et kératinisé qui est trop sèche pour que les bactéries puissent s'y développer, mais comme ces cellules sont continuellement éliminées de la peau, elles transportent des bactéries et d'autres agents pathogènes. De plus, la sueur et les autres sécrétions cutanées peuvent abaisser le pH, contenir des lipides toxiques et éliminer physiquement les microbes.

Barrière de défense
Site	Défense spécifique	Aspect protecteur
Peau	Surface épidermique	Cellules de surface kératinisées, cellules de Langerhans
Peau (sueur/sécrétions)	glandes sudoripares, glandes sébacées	pH bas, action lavante
cavité buccale	Glandes salivaires	Lysozyme
estomac	Tractus gastro-intestinal	pH faible
Surfaces des muqueuses	Épithélium de la muqueuse	Cellules épithéliales non kératinisées
Flore normale (bactéries non pathogènes)	Tissus des muqueuses	Empêcher les agents pathogènes de se développer sur les surfaces des muqueuses

Une autre barrière est la salive de la bouche, qui est riche en lysozyme, une enzyme qui détruit les bactéries en digérant leurs parois cellulaires. L'environnement acide de l'estomac, mortel pour de nombreux agents pathogènes, constitue également une barrière. De plus, la couche de mucus du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires, de l'appareil reproducteur, des yeux, des oreilles et du nez piège à la fois les microbes et les débris, et facilite leur élimination. Dans le cas des voies respiratoires supérieures, les cellules épithéliales ciliées transportent le mucus potentiellement contaminé vers la bouche, où il est ensuite avalé dans le tube digestif, pour se retrouver dans l'environnement acide et rude de l'estomac. Si l'on considère la fréquence à laquelle vous respirez par rapport à la fréquence à laquelle vous mangez ou pratiquez d'autres activités qui vous exposent à des agents pathogènes, il n'est pas surprenant que de multiples mécanismes de barrière aient évolué pour agir de concert afin de protéger cette zone vitale.

Cellules de la réponse immunitaire innée

Un phagocyte est une cellule capable d'entourer et d'engloutir une particule ou une cellule, un processus appelé phagocytose. Les phagocytes du système immunitaire engloutissent d'autres particules ou cellules, soit pour nettoyer une zone de débris, de vieilles cellules, soit pour tuer des organismes pathogènes tels que des bactéries. Les phagocytes constituent la première ligne de défense immunologique de l'organisme à action rapide contre les organismes qui ont franchi les barrières de défense et ont pénétré dans les tissus vulnérables de l'organisme.

Phagocytes : macrophages et neutrophiles

De nombreuses cellules du système immunitaire ont une capacité phagocytaire, au moins à un moment donné de leur cycle de vie. La phagocytose est un mécanisme important et efficace de destruction des agents pathogènes lors des réponses immunitaires innées. Le phagocyte prend l'organisme en lui-même sous forme de phagosome, qui fusionne ensuite avec un lysosome et ses enzymes digestives, tuant ainsi de nombreux agents pathogènes. D'autre part, certaines bactéries, dont Mycobacterium tuberculosis, à l'origine de la tuberculose, peuvent être résistantes à ces enzymes et sont donc beaucoup plus difficiles à éliminer de l'organisme. Les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques sont les principaux phagocytes du système immunitaire.

Un macrophage est un phagocyte de forme irrégulière qui est de nature amiboïde et qui est le phagocytes le plus polyvalent de l'organisme. Les macrophages se déplacent à travers les tissus et traversent les parois capillaires à l'aide de pseudopodes. Ils participent non seulement aux réponses immunitaires innées, mais ils ont également évolué pour coopérer avec les lymphocytes dans le cadre de la réponse immunitaire adaptative. Les macrophages sont présents dans de nombreux tissus du corps, qu'ils se déplacent librement dans les tissus conjonctifs ou qu'ils soient fixés aux fibres réticulaires de tissus spécifiques tels que les ganglions lymphatiques. Lorsque des agents pathogènes pénètrent dans la barrière de défense de l'organisme, les macrophages constituent la première ligne de défense (Tableau). Ils portent des noms différents selon le tissu : cellules de Kupffer dans le foie, histiocytes dans le tissu conjonctif et macrophages alvéolaires dans les poumons.

Un neutrophile est une cellule phagocytaire qui est attirée par chimiotaxie de la circulation sanguine vers les tissus infectés. Ces cellules sphériques sont des granulocytes. Un granulocyte contient des granules cytoplasmiques, qui contiennent à leur tour divers médiateurs vasoactifs tels que l'histamine. En revanche, les macrophages sont des agranulocytes. Un agranulocyte possède peu ou pas de granules cytoplasmiques. Alors que les macrophages agissent comme des sentinelles, toujours vigilantes contre les infections, les neutrophiles peuvent être considérés comme des renforts militaires appelés à se battre pour accélérer la destruction de l'ennemi. Bien qu'ils soient généralement considérés comme la principale cellule responsable du processus inflammatoire de la réponse immunitaire innée, de nouvelles recherches suggèrent que les neutrophiles jouent également un rôle dans la réponse immunitaire adaptative, tout comme les macrophages.

Un monocyte est une cellule précurseur circulante qui se différencie en macrophage ou en cellule dendritique, qui peut être rapidement attirée vers les zones infectées par des molécules signaux d'inflammation.

Cellules phagocytaires du système immunitaire inné
cellule	Type de cellule	Emplacement principal	Fonction dans la réponse immunitaire innée
Macrophage	Agranulocyte	Cavités et organes du corps	Phagocytose
Neutrophile	Granulocytes	Du sang	Phagocytose
Monocyte	Agranulocyte	Du sang	Précurseur du macrophage/de la cellule dendritique

Cellules tueuses naturelles

Les cellules NK sont un type de lymphocyte capable d'induire l'apoptose, c'est-à-dire la mort cellulaire programmée, dans les cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires tels que les bactéries et les virus intracellulaires obligatoires. Les cellules NK reconnaissent ces cellules par des mécanismes qui ne sont pas encore bien compris, mais qui impliquent probablement leurs récepteurs de surface. Les cellules NK peuvent provoquer l'apoptose, au cours de laquelle une cascade d'événements à l'intérieur de la cellule provoque sa propre mort par l'un des deux mécanismes suivants :

1) Les cellules NK sont capables de répondre aux signaux chimiques et d'exprimer le ligand fas. Le ligand fas est une molécule de surface qui se lie à la molécule fas à la surface de la cellule infectée, lui envoyant des signaux apoptotiques, tuant ainsi la cellule et le pathogène qu'elle contient ; ou

2) Les granules des cellules NK libèrent des perforines et des granzymes. La perforine est une protéine qui forme des pores dans les membranes des cellules infectées. Un granzyme est une enzyme digérant les protéines qui pénètre dans la cellule par les pores de la perforine et déclenche l'apoptose intracellulaire.

Les deux mécanismes sont particulièrement efficaces contre les cellules infectées par des virus. Si l'apoptose est induite avant que le virus n'ait la capacité de synthétiser et d'assembler tous ses composants, aucun virus infectieux ne sera libéré de la cellule, empêchant ainsi toute nouvelle infection.

Reconnaissance des agents pathogènes

Les cellules de la réponse immunitaire innée, les cellules phagocytaires et les cellules NK cytotoxiques reconnaissent les modèles de molécules spécifiques aux agents pathogènes, tels que les composants de la paroi cellulaire bactérienne ou les protéines flagellaires bactériennes, à l'aide de récepteurs de reconnaissance de formes. Un récepteur de reconnaissance de formes (PRR) est un récepteur lié à une membrane qui reconnaît les caractéristiques d'un agent pathogène et des molécules libérées par des cellules stressées ou endommagées.

Ces récepteurs, dont on pense qu'ils ont évolué avant la réponse immunitaire adaptative, sont présents à la surface des cellules, qu'ils soient nécessaires ou non. Leur variété est toutefois limitée par deux facteurs. Tout d'abord, le fait que chaque type de récepteur doit être codé par un gène spécifique oblige la cellule à allouer la majeure partie ou la totalité de son ADN afin de rendre les récepteurs capables de reconnaître tous les agents pathogènes. Deuxièmement, la variété des récepteurs est limitée par la surface finie de la membrane cellulaire. Ainsi, le système immunitaire inné doit « se débrouiller » en utilisant uniquement un nombre limité de récepteurs actifs contre le plus grand nombre possible d'agents pathogènes. Cette stratégie contraste nettement avec l'approche utilisée par le système immunitaire adaptatif, qui utilise un grand nombre de récepteurs différents, chacun étant très spécifique à un pathogène particulier.

Si les cellules du système immunitaire inné entrent en contact avec une espèce d'agent pathogène qu'elles reconnaissent, la cellule se lie à l'agent pathogène et déclenche une phagocytose (ou une apoptose cellulaire dans le cas d'un pathogène intracellulaire) dans le but de détruire le microbe fautif. Les récepteurs varient quelque peu selon le type de cellule, mais ils incluent généralement des récepteurs pour les composants bactériens et pour le complément, comme indiqué ci-dessous.

Médiateurs solubles de la réponse immunitaire innée

Les discussions précédentes ont fait allusion à des signaux chimiques qui peuvent inciter les cellules à modifier diverses caractéristiques physiologiques, telles que l'expression d'un récepteur particulier. Ces facteurs solubles sont sécrétés lors de réponses innées ou induites précoces, et plus tard lors de réponses immunitaires adaptatives.

Cytokines et chimiokines

Une cytokine est une molécule de signalisation qui permet aux cellules de communiquer entre elles sur de courtes distances. Les cytokines sont sécrétées dans l'espace intercellulaire et l'action de la cytokine amène la cellule réceptrice à modifier sa physiologie. Une chimiokine est un médiateur chimique soluble similaire aux cytokines, sauf que sa fonction est d'attirer les cellules (chimiotaxie) sur de plus longues distances.

Visitez ce site Web pour en savoir plus sur la chimiotaxie des phagocytes. La chimiotaxie des phagocytes est le mouvement des phagocytes en fonction de la sécrétion de messagers chimiques sous forme d'interleukines et d'autres chimiokines. Par quels moyens un phagocyte détruit-il une bactérie qu'il a ingérée ?

Protéines induites

Les protéines induites de manière précoce sont celles qui ne sont pas présentes de manière constitutive dans l'organisme, mais qui sont fabriquées selon les besoins au début de la réponse immunitaire innée. Les interférons sont un exemple de protéines induites précocement. Les cellules infectées par des virus sécrètent des interférons qui se déplacent vers les cellules adjacentes et les incitent à fabriquer des protéines antivirales. Ainsi, même si la cellule initiale est sacrifiée, les cellules environnantes sont protégées. D'autres protéines induites précocement spécifiques aux composants de la paroi cellulaire bactérienne sont la protéine liant le mannose et la protéine C-réactive, fabriquées dans le foie, qui se lient spécifiquement aux composants polysaccharidiques de la paroi cellulaire bactérienne. Les phagocytes tels que les macrophages possèdent des récepteurs pour ces protéines et sont donc capables de les reconnaître lorsqu'ils sont liés à la bactérie. Cela rapproche le phagocyte et la bactérie et améliore la phagocytose de la bactérie par le processus connu sous le nom d'opsonisation. L'opsonisation est le marquage d'un agent pathogène pour la phagocytose par la liaison d'un anticorps ou d'une protéine antimicrobienne.

Système de complément

Le système du complément est une série de protéines présentes de manière constitutive dans le plasma sanguin. Ces protéines ne sont donc pas considérées comme faisant partie de la réponse immunitaire induite précoce, même si elles partagent des caractéristiques avec certaines des protéines antibactériennes de cette classe. Fabriqués dans le foie, ils ont diverses fonctions dans la réponse immunitaire innée, en utilisant ce que l'on appelle la « voie alternative » d'activation du complément. De plus, le complément joue également un rôle dans la réponse immunitaire adaptative, selon ce que l'on appelle la voie classique. Le système du complément est constitué de plusieurs protéines qui modifient enzymatiquement et fragmentent les protéines ultérieures en une série, c'est pourquoi on l'appelle cascade. Une fois activée, la série de réactions est irréversible et libère des fragments qui ont les actions suivantes :

• Liez-vous à la membrane cellulaire de l'agent pathogène qui l'active, en le marquant pour la phagocytose (opsonisation)
• Diffusez loin de l'agent pathogène et agissez comme agents chimiotactiques pour attirer les cellules phagocytaires vers le site de l'inflammation
• Former des pores dommageables dans la membrane plasmique du pathogène

Figurine\(\PageIndex{2}\) shows the classical pathway, which requires antibodies of the adaptive immune response. The alternate pathway does not require an antibody to become activated.

Figure \(\PageIndex{2}\): Complement Cascade and Function. The classical pathway, used during adaptive immune responses, occurs when C1 reacts with antibodies that have bound an antigen.

The splitting of the C3 protein is the common step to both pathways. In the alternate pathway, C3 is activated spontaneously and, after reacting with the molecules factor P, factor B, and factor D, splits apart. The larger fragment, C3b, binds to the surface of the pathogen and C3a, the smaller fragment, diffuses outward from the site of activation and attracts phagocytes to the site of infection. Surface-bound C3b then activates the rest of the cascade, with the last five proteins, C5–C9, forming the membrane-attack complex (MAC). The MAC can kill certain pathogens by disrupting their osmotic balance. The MAC is especially effective against a broad range of bacteria. The classical pathway is similar, except the early stages of activation require the presence of antibody bound to antigen, and thus is dependent on the adaptive immune response. The earlier fragments of the cascade also have important functions. Phagocytic cells such as macrophages and neutrophils are attracted to an infection site by chemotactic attraction to smaller complement fragments. Additionally, once they arrive, their receptors for surface-bound C3b opsonize the pathogen for phagocytosis and destruction.

Inflammatory Response

The hallmark of the innate immune response is inflammation. Inflammation is something everyone has experienced. Stub a toe, cut a finger, or do any activity that causes tissue damage and inflammation will result, with its four characteristics: heat, redness, pain, and swelling (“loss of function” is sometimes mentioned as a fifth characteristic). It is important to note that inflammation does not have to be initiated by an infection, but can also be caused by tissue injuries. The release of damaged cellular contents into the site of injury is enough to stimulate the response, even in the absence of breaks in physical barriers that would allow pathogens to enter (by hitting your thumb with a hammer, for example). The inflammatory reaction brings in phagocytic cells to the damaged area to clear cellular debris and to set the stage for wound repair (Figure \(\PageIndex{3}\)).

Figure \(\PageIndex{3}\).

This reaction also brings in the cells of the innate immune system, allowing them to get rid of the sources of a possible infection. Inflammation is part of a very basic form of immune response. The process not only brings fluid and cells into the site to destroy the pathogen and remove it and debris from the site, but also helps to isolate the site, limiting the spread of the pathogen. Acute inflammation is a short-term inflammatory response to an insult to the body. If the cause of the inflammation is not resolved, however, it can lead to chronic inflammation, which is associated with major tissue destruction and fibrosis. Chronic inflammation is ongoing inflammation. It can be caused by foreign bodies, persistent pathogens, and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.

There are four important parts to the inflammatory response:

• Tissue Injury. The released contents of injured cells stimulate the release of mast cell granules and their potent inflammatory mediators such as histamine, leukotrienes, and prostaglandins. Histamine increases the diameter of local blood vessels (vasodilation), causing an increase in blood flow. Histamine also increases the permeability of local capillaries, causing plasma to leak out and form interstitial fluid. This causes the swelling associated with inflammation. Additionally, injured cells, phagocytes, and basophils are sources of inflammatory mediators, including prostaglandins and leukotrienes. Leukotrienes attract neutrophils from the blood by chemotaxis and increase vascular permeability. Prostaglandins cause vasodilation by relaxing vascular smooth muscle and are a major cause of the pain associated with inflammation. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and ibuprofen relieve pain by inhibiting prostaglandin production.
• Vasodilation. Many inflammatory mediators such as histamine are vasodilators that increase the diameters of local capillaries. This causes increased blood flow and is responsible for the heat and redness of inflamed tissue. It allows greater access of the blood to the site of inflammation.
• Increased Vascular Permeability. At the same time, inflammatory mediators increase the permeability of the local vasculature, causing leakage of fluid into the interstitial space, resulting in the swelling, or edema, associated with inflammation.
• Recruitment of Phagocytes. Leukotrienes are particularly good at attracting neutrophils from the blood to the site of infection by chemotaxis. Following an early neutrophil infiltrate stimulated by macrophage cytokines, more macrophages are recruited to clean up the debris left over at the site. When local infections are severe, neutrophils are attracted to the sites of infections in large numbers, and as they phagocytose the pathogens and subsequently die, their accumulated cellular remains are visible as pus at the infection site.

Overall, inflammation is valuable for many reasons. Not only are the pathogens killed and debris removed, but the increase in vascular permeability encourages the entry of clotting factors, the first step towards wound repair. Inflammation also facilitates the transport of antigen to lymph nodes by dendritic cells for the development of the adaptive immune response.

Chapter Review

Innate immune responses are critical to the early control of infections. Whereas barrier defenses are the body’s first line of physical defense against pathogens, innate immune responses are the first line of physiological defense. Innate responses occur rapidly, but with less specificity and effectiveness than the adaptive immune response. Innate responses can be caused by a variety of cells, mediators, and antibacterial proteins such as complement. Within the first few days of an infection, another series of antibacterial proteins are induced, each with activities against certain bacteria, including opsonization of certain species. Additionally, interferons are induced that protect cells from viruses in their vicinity. Finally, the innate immune response does not stop when the adaptive immune response is developed. In fact, both can cooperate and one can influence the other in their responses against pathogens.

Interactive Link Questions

Visit this website to learn about phagocyte chemotaxis. Phagocyte chemotaxis is the movement of phagocytes according to the secretion of chemical messengers in the form of interleukins and other chemokines. By what means does a phagocyte destroy a bacterium that it has ingested?

Answer: The bacterium is digested by the phagocyte’s digestive enzymes (contained in its lysosomes).

Review Questions

Q. Which of the following signs is not characteristic of inflammation?

A. redness

B. pain

C. cold

D. swelling

 

Answer: C

Q. Which of the following is not important in the antiviral innate immune response?

A. interferons

B. natural killer cells

C. complement

D. microphages

 

Answer: D

Q. Enhanced phagocytosis of a cell by the binding of a specific protein is called ________.

A. endocytosis

B. opsonization

C. anaphylaxis

D. complement activation

 

Answer: B

Q. Which of the following leads to the redness of inflammation?

A. increased vascular permeability

B. anaphylactic shock

C. increased blood flow

D. complement activation

 

Answer: C

Critical Thinking Questions

Q. Describe the process of inflammation in an area that has been traumatized, but not infected.

A. The cell debris and damaged cells induce macrophages to begin to clean them up. Macrophages release cytokines that attract neutrophils, followed by more macrophages. Other mediators released by mast cells increase blood flow to the area and also vascular permeability, allowing the recruited cells to get from the blood to the site of infection, where they can phagocytose the dead cells and debris, preparing the site for wound repair.

Q. Describe two early induced responses and what pathogens they affect.

A. Interferons are produced in virally infected cells and cause them to secrete signals for surrounding cells to make antiviral proteins. C-reactive protein is induced to be made by the liver and will opsonize certain species of bacteria.

Glossary

acute inflammation

inflammation occurring for a limited time period; rapidly developing

chemokine

soluble, long-range, cell-to-cell communication molecule

chronic inflammation

inflammation occurring for long periods of time

complement

enzymatic cascade of constitutive blood proteins that have antipathogen effects, including the direct killing of bacteria

cytokine

soluble, short-range, cell-to-cell communication molecule

early induced immune response

includes antimicrobial proteins stimulated during the first several days of an infection

fas ligand

molecule expressed on cytotoxic T cells and NK cells that binds to the fas molecule on a target cell and induces it do undergo apoptosis

granzyme

apoptosis-inducing substance contained in granules of NK cells and cytotoxic T cells

histamine

vasoactive mediator in granules of mast cells and is the primary cause of allergies and anaphylactic shock

inflammation

basic innate immune response characterized by heat, redness, pain, and swelling

interferons

early induced proteins made in virally infected cells that cause nearby cells to make antiviral proteins

macrophage

ameboid phagocyte found in several tissues throughout the body

mast cell

cell found in the skin and the lining of body cells that contains cytoplasmic granules with vasoactive mediators such as histamine

monocyte

precursor to macrophages and dendritic cells seen in the blood

neutrophil

phagocytic white blood cell recruited from the bloodstream to the site of infection via the bloodstream

opsonization

enhancement of phagocytosis by the binding of antibody or antimicrobial protein

pattern recognition receptor (PRR)

leukocyte receptor that binds to specific cell wall components of different bacterial species

perforin

molecule in NK cell and cytotoxic T cell granules that form pores in the membrane of a target cell

phagocytosis

movement of material from the outside to the inside of the cells via vesicles made from invaginations of the plasma membrane