22.4: 呼吸道真菌病

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学习目标

确定可能导致呼吸道感染的最常见真菌
比较呼吸道特定真菌病的主要特征

真菌病原体在环境中无处不在。血清学研究表明，大多数人一生中都接触过呼吸道真菌病原体。然而，这些微生物引起的症状感染在健康人群中很少见。这证明了我们呼吸系统防御的功效。在本节中，我们将研究一些可能导致呼吸道感染的真菌。

组织胞浆菌病

组织胞浆菌病是一种呼吸系统的真菌病，最常见于美国密西西比河谷以及中美洲和南美洲、非洲、亚洲和澳大利亚的部分地区。病原体 Hi stoplasma capsulatum 是一种二态真菌。这种微生物在环境中以丝状霉菌的形式生长，但在人类感染期间却以萌芽酵母的形式出现。这种病原体的主要储存库是土壤，尤其是在蝙蝠或鸟粪丰富的地方。

组织胞浆菌病是通过吸入空气中的微分生孢子而获得的；这种疾病不会在人与人之间传播。在流行地区，组织胞浆菌病暴露的发生率很高，60％至90％的人口具有抗组织原体抗体，具体取决于地点；¹ 但是，接触真菌的人实际出现症状的人相对较少。最有可能受到影响的是年幼的人、老年人和免疫功能低下的人。

在许多方面，这种疾病的病程与结核病的病程相似。吸入后，孢子进入肺部并被肺泡巨噬细胞吞噬。然后，真菌细胞在这些吞噬细胞中存活并繁殖（见图 5.3.2）。局灶性感染会导致肉芽肿病变的形成，即使在无症状的病例中，也可能导致钙化，类似于结核的戈恩复合物。与肺结核一样，组织胞浆菌病也可能变成慢性病并可能发生重新激活，同时传播到身体的其他部位（例如肝脏或脾脏）。

肺组织胞浆菌病的体征和症状包括发热、头痛和虚弱以及一些胸部不适。最初的诊断通常基于胸部 X 光片和在 Sabouraud 的葡萄糖琼脂等真菌选择性培养基上培养的培养物。直接荧光抗体染色和吉姆萨染色也可用于检测这种病原体。此外，血清学检测（包括补体固定测定和组织胞浆蛋白敏感性）可用于确认诊断。在大多数情况下，这些感染是自限性的，不需要抗真菌治疗。但是，在播散性疾病中，抗真菌药物两性霉素B和酮康唑是有效的；伊曲康唑可能对免疫功能低下的患者有效，在这些患者中，这种疾病可能更为严重。

练习\(\PageIndex{1}\)

在什么环境中更有可能感染组织胞浆菌病？
确定组织胞浆菌病和结核病之间的至少两个相似之处。

Coccidioidomycosis

感染二态真菌 Coccidioides immitis 会导致球孢子菌病。由于这种微生物是加利福尼亚圣华金河谷的特有物，因此这种疾病有时被称为山谷热。在美国西南部、墨西哥以及中美洲和南美洲的半干旱和干旱地区发现了一种引起类似感染的相关物种。 ²

与组织胞浆菌病一样，球孢子菌病是通过吸入真菌孢子而获得的，在本例中为由连字符碎片形成的关节孢子。一旦进入体内，真菌就会分化成充满内孢子的球体。大多数 C. immitis 感染无症状且具有自限性。但是，对于免疫功能低下的患者来说，感染可能非常严重。内孢子可能通过血液运输，传播感染并导致面部和鼻部肉芽肿病变的形成（图\(\PageIndex{1}\)）。在严重的情况下，其他主要器官可能会被感染，从而导致严重的并发症，例如致命的脑膜炎。

球孢子菌病可以通过培养临床样本来诊断。 C. immitis 很容易在实验室真菌培养基（例如 Sabouraud 的葡萄糖琼脂）上生长，温度为 35 °C（95 °F）。但是，培养真菌相当危险。 C. immitis 是已知的最具传染性的真菌病原体之一，能够引起实验室获得性感染。事实上，直到 2012 年，这种生物才被认为是生物恐怖主义的 “精选物质”，被归类为 BSL-3 微生物。抗体产生的血清学检测更常用于诊断。尽管轻度病例通常不需要干预，但播散性感染可以通过静脉注射抗真菌药物（如两性霉素 B）进行治疗。

a) 脸上有大而深色的病变。 B) 较大球体中球体的微观照片。 — 图\(\PageIndex{1}\)：(a) 由于播散性球*孢子虫*感染，该患者有广泛的面部损伤。 (b) 这张荧光显微照片描绘了一个含有 endospores 的 *C. immitis* 球体。（来源 a、b：修改疾病控制与预防中心的工作）

临床重点：分辨率

约翰的RIDT检测阴性并不排除流感，因为假阴性结果很常见，但军团菌感染仍然必须用抗生素疗法治疗，这是更严重的疾病。约翰的预后良好，前提是医生能找到一种能引起感染的抗生素疗法。

在约翰接受治疗期间，家居装修商店的三名员工也向诊所报告了非常相似的症状。这三人的年龄均超过55岁，尿液中含有军团菌抗原；嗜肺杆菌也被从痰中分离出来。卫生部门派出了一个小组前往家居装修商店，以确定这些感染的可能来源。他们的调查显示，大约三周前，商店的空调系统正在维护中，该系统位于员工吃午饭的地方。 L. pneumophila 是从空调系统的冷却盘管中分离出来的，在来自冷却盘管的冷凝水样本中，在变形虫中也观察到细胞内嗜肺杆菌（图\(\PageIndex{2}\)）。变形虫为军团菌提供保护，并已知可增强其致病性。 ³

感染后，商店下令对空调系统进行全面清洁，并实施了定期维护计划，以防止冷却塔内生物膜的生长。他们还审查了其他设施的做法。

在家休息一个月后，约翰从感染中恢复过来，足以重返工作岗位，商店的其他三名员工也是如此。但是，约翰在接受治疗后经历了一年多的昏昏欲睡和关节疼痛。

两个彼此相邻的圆形细胞的显微照片。标签 “变形虫” 指向两个细胞的外部，“嗜肺军团菌” 标签指向其中的部分。比例尺表示每个电池的直径约为半微米 — 图\(\PageIndex{2}\)：从受污染*的水样中感染变形虫的嗜肺军团菌*（红色细胞内棒）。（来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

芽生菌病

芽生菌病是一种罕见的疾病，由另一种二态真菌 Blastomyces dermatitidis 引起。像 Histoplas ma 和 Coccidioides 一样，Blastomy ces 使用土壤作为储存库，真菌孢子可以从受干扰的土壤中吸入。肺部形式的芽生菌病通常会引起轻微的流感样症状，并且具有自限性。但是，它可能会在免疫功能低下的人群中传播，从而导致慢性皮肤病，面部和手部出现皮下损伤（图\(\PageIndex{3}\)）。这些皮肤损伤最终会变硬并变色，并可能导致疤痕变形。系统性芽生菌病很少见，但如果不加以治疗，它总是致命的。

肺芽生菌病的初步诊断可以通过观察痰液样本中典型的萌芽酵母形态来做出。市售的尿液抗原检测现在也可用。其他确认性检测包括血清学检测，例如免疫扩散测试或 EIA。大多数芽生菌病例对两性霉素 Bor 酮康唑治疗反应良好。

a) 变形手上的大型硬皮军团。 B) 圆形细胞的显微照片。 — 图\(\PageIndex{3}\)：(a) 这些皮肤损伤是弥散性皮肤芽生菌病的结果。 (b) 在血琼脂上培养的*皮炎杆*菌酵母的差分干扰对比显微照片。（来源 a：疾病控制与预防中心对工作的修改）

Mucormycosis

按照 Mucorales 顺序排列的各种真菌会导致粘菌病，这是一种罕见的真菌病。这些包括面包霉菌，如根瘤菌和粘菌；最常见的相关物种是根瘤菌（oryzae）（见图 5.3.4）。这些真菌可以在免疫功能低下患者的许多不同组织中定植，但经常感染皮肤、鼻窦或肺部。

尽管大多数人经常接触粘菌病的病原体，但健康人群的感染很少见。接触环境中的孢子通常是通过吸入而发生的，但如果摄入，孢子也会通过伤口或胃肠道感染皮肤。呼吸道粘液真菌病主要影响免疫功能低下的人，例如癌症患者或接受过移植的患者。 ⁴

吸入孢子后，真菌通过将菌丝延伸到宿主组织中而生长。感染可能发生在上呼吸道和下呼吸道。鼻脑粘膜真菌病是鼻窦和大脑的感染；症状包括头痛、发烧、面部肿胀、充血和组织坏死，导致口腔出现黑色病变。肺粘膜真菌病是一种肺部感染；症状包括发热、咳嗽、胸痛和呼吸急促。在严重的情况下，感染可能会传播并累及中枢神经系统，导致昏迷和死亡。 ⁵

诊断毛霉病可能具有挑战性。目前，没有血清学或基于PCR的检测来识别这些感染。必须检查组织活检标本是否存在真菌病原体。但是，病原体通常很难与其他丝状真菌区分开来。感染通常通过静脉注射两性霉素 B 来治疗，表面感染通过手术清创消除。由于患者经常免疫功能低下，通常会出现病毒和细菌继发感染。死亡率因感染部位、致病真菌和其他因素而异，但最近的一项研究发现，总体死亡率为54％。 ⁶

练习\(\PageIndex{2}\)

比较球孢子菌病、芽生菌病和毛霉菌病的传播方式。
总的来说，哪些更严重：这些感染是肺部还是播散性感染？

曲霉病

曲霉是一种常见的丝状真菌，存在于土壤和有机碎片中。几乎每个人都接触过这种霉菌，但很少有人生病。但是，在免疫功能低下的患者中，曲霉可能会成熟并导致曲霉病。吸入孢子会导致类似哮喘的过敏反应。症状通常包括呼吸急促、喘息、咳嗽、流鼻涕和头痛。当连字符菌落聚集在肺部时，可能会形成真菌球或曲霉瘤（图\(\PageIndex{4}\)）。真菌菌丝可以侵入宿主组织，导致肺出血和血性咳嗽。在严重的情况下，该疾病可能会发展为传播性形式，通常是致命的。死亡通常由肺炎或脑出血引起。

实验室诊断通常需要胸部 X 光片和对组织和呼吸液样本进行显微镜检查。血清学检测可用于鉴定曲霉抗原。此外，可以进行皮肤测试以确定患者是否接触过真菌。该测试类似于用于结核病的 Mantoux 结核菌素皮肤试验。曲霉病使用静脉注射抗真菌药物治疗，包括伊曲康唑和伏立康唑。过敏症状可以用皮质类固醇来控制，因为这些药物会抑制免疫系统并减少炎症。但是，在播散性感染中，必须停用皮质类固醇才能产生保护性免疫反应。

在黑色背景上显示白色骨头的 X 射线。上肺的白色织带被圈出。 — 图\(\PageIndex{4}\)：在这张曲霉瘤患者的胸部 X 光片中，可以在右肺上叶观察到真菌球。（来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

肺孢子虫肺炎

一种叫做 Pneumocystis 肺炎（PCP）的肺炎由 Pneumocystis jirovecii 引起。这种生物曾经被认为是原生动物，但以前被命名为 P. carinii，但后来被重新归类为真菌，并根据生化和遗传分析进行了重命名。 肺孢子虫是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者肺炎的主要病因，也可见于其他受损患者和早产儿。呼吸道感染会导致发烧、咳嗽和呼吸急促。诊断这些感染可能很困难。该生物通常通过对肺部的组织和液体样本进行显微镜检查来鉴定（图\(\PageIndex{5}\)）。基于PCR的检测可用于在无症状的艾滋病患者中检测吉罗韦氏杆菌。治疗这些感染的最佳方法是复方药物甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP/SMZ）。这些磺胺类药物通常有不良反应，但其益处大于这些风险。如果不加以治疗，五氯苯酚感染通常是致命的。

浅紫色背景上的深紫色圆圈的显微照片。 — 图\(\PageIndex{5}\)：从人体肺组织中获得并用甲苯胺蓝染色的 *Pneumocystis jirovecii*（深紫色细胞）的涂片的光学显微照片。（来源：疾病控制与预防中心）

隐球菌病

封装酵母 Cryptoccus neoformans 感染会导致隐球菌病。这种真菌在土壤中无处不在，可以从鸟粪中分离出来。免疫功能低下的人是通过吸入气溶胶中发现的 basidiospores 而感染的。这些微生物周围的厚多糖胶囊使它们能够避免肺泡巨噬细胞清除。感染的最初症状包括发烧、疲劳和干咳。在免疫功能低下的患者中，肺部感染通常会传播到大脑。由此产生的脑膜炎会导致头痛、对光线敏感和精神错乱。如果不加以治疗，此类感染往往是致命的。

隐球菌感染通常是根据对肺组织或脑脊液的显微镜检查来诊断的。印度墨水制剂（图\(\PageIndex{6}\)）可用于可视化酵母细胞周围的大量胶囊。血清学检查也可用于确认诊断。两性霉素 B 与氟胞嘧啶联合用于肺部感染的初始治疗。 Amphotericin B 是一种靶向真菌细胞膜的广谱抗真菌药物。它还可能对宿主细胞产生不利影响并产生副作用。因此，临床医生必须仔细平衡这些患者治疗的风险和益处。由于难以根除隐球菌感染，患者通常需要在用两性霉素B和氟胞嘧啶治疗后服用氟康唑长达6个月才能清除真菌。隐球菌感染在免疫功能低下的人群中更为常见，例如艾滋病患者。这些患者通常需要终身抑制疗法来控制这种真菌感染。

a) 绿色背景上带有黑眼圈（部分附有黑眼圈以形成图 8）的显微照片。暗细胞被标记为隐球菌。图 8 细胞被标记为萌芽细胞。b) 显示了 cryptoccus neoformans 的阴性染色显微照片。它在棕色背景上显示为绿色斑点。 — 图\(\PageIndex{6}\)：(a) 显微照片显示艾滋病患者肺部有染色的萌芽*隐球菌*酵母细胞。 (b) 在这张阴性染色显微照片中可以看到*隐球菌 neoformans* 的大胶囊。（来源 a、b：修改疾病控制与预防中心的工作）

练习\(\PageIndex{3}\)

哪些人群患肺孢子虫肺炎或隐球菌病的风险最大？
如果不治疗，为什么这些感染会致命？

呼吸道真菌病

大多数呼吸道真菌病是由居住在环境中的真菌引起的。此类感染通常通过吸入真菌孢子传播，不能在人与人之间传播。此外，健康人即使接触也通常不易受到感染；真菌的毒性仅足以在艾滋病毒、艾滋病或其他损害免疫防御的疾病患者中产生感染。图\(\PageIndex{7}\)总结了重要呼吸道真菌病的特征。

表标题为：呼吸道真菌感染。专栏：疾病、病原体、体征和症状、诊断测试、抗菌药物。曲霉病；烟曲霉病；呼吸急促、喘息、咳嗽、流鼻涕、头痛；曲霉瘤的形成导致严重肺炎和肺部或脑出血；可能致命；胸部 X 光检查、皮肤检查、痰液样本的显微观观察；伊曲康唑、伏立康唑。芽生菌病；Blastomyces dermatitidis；发热、发冷、咳嗽、头痛、疲劳、胸痛、身体疼痛；播散性感染，面部和手部慢性、结皮病变伴永久性疤痕；可能致命；痰液样本的显微观观察；尿抗原测试；EIA；两性霉素 B、酮康唑；球孢子菌病（Valley fever）；Coccidioides immitis；面部和鼻子肉芽肿病变；可能扩散到器官或大脑，导致致命的脑膜炎；培养（仅在 BSL-3 实验室中）、血清学抗体测试；Amphotericin B. 隐球菌病；新生隐球菌；发热、咳嗽、呼吸急促；可能导致如果扩散到脑部，则会导致致命的脑膜炎；肺组织或脑脊液的显微镜检查；Amphotericin B、氟康唑、氟胞嘧啶。组织胞浆菌病；囊状组织原体；发热、头痛、虚弱、胸痛、肺部病变；胸部X光片、培养、直接荧光抗体染色、补体固定试验、组织胞浆素敏感性试验 Amphotericin B、酮康唑、伊曲康唑。 Mucormycosis；Rhizopus arrhizus、其他 Rhizopus spp.、Mucor spp.；头痛、发烧、面部肿胀、充血、口腔黑色病变、咳嗽、胸痛、呼吸急促；组织活检标本的显微镜检查；Amphotericin B. 肺孢子虫肺炎 (PCP)；肺孢子虫jirovecii 发热、咳嗽、呼吸急促；如果不进行治疗可能致命肺组织和液体显微镜检查，聚合酶链反应聚合酶链反应；甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。 — 图\(\PageIndex{7}\)：呼吸道真菌感染。

关键概念和摘要

真菌病原体很少导致健康个体的呼吸系统疾病，但吸入真菌孢子会导致免疫功能低下患者的严重肺炎和全身感染。
两性霉素 B 等抗真菌药物可以控制大多数真菌性呼吸道感染。
组织胞浆菌病是由生长在富含鸟类或蝙蝠粪便的土壤中的霉菌引起的。很少有暴露者生病，但弱势群体易受感染。酵母样传染性细胞在吞噬细胞内生长。
球@@ 孢子菌病也是从土壤中获得的，在某些人中，会导致面部损伤。极端病例可能会感染其他器官，导致死亡。
芽生菌病是一种由土壤真菌引起的罕见疾病，通常会产生轻度肺部感染，但可以在免疫功能低下的人群中传播。如果不加以治疗，全身性病例是致命的。
毛霉菌病是一种罕见的疾病，由Mucorales等级的真菌引起。它主要影响免疫功能低下的人。感染涉及菌丝生长到受感染的组织中，在某些情况下可能导致死亡。
曲霉病是由常见的土壤真菌曲霉引起的，会感染免疫功能低下的人。连字符球可能会阻碍肺功能，连字符生长到组织中会造成损害。传播的表格可能导致死亡。
肺孢子虫肺炎是由真菌 P. jirovecii 引起的。这种疾病存在于艾滋病患者和其他免疫功能低下的人身上。磺胺类药物治疗有副作用，但未经治疗的病例可能致命。
隐球菌病是由新隐球菌引起的。肺部感染可能会转移到大脑，导致脑膜炎，这可能是致命的。

脚注

1 NE Manos 等人。 “组织胞浆蛋白敏感性患病率的地理差异。” Dis Ch est 29，第 6 号 (1956): 649—668。
2 Hospenthal 博士。 “球孢子菌病。” Medscape。2015。 http://emedicine.medscape.com/article/215978-overview。已于 2016 年 7 月 7 日访问。
3 HY Lau 和 NJ Ashbolt。 “生物膜和原生动物在军团菌发病机制中的作用：对饮用水的影响。” 应用微生物学杂志 107 第 2 期 (2009): 368—378。
4 疾病控制与预防中心。 “真菌病。毛霉菌病的定义。” 2015 http://www.cdc.gov/fungal/diseases/m...efinition.html。已于 2016 年 7 月 7 日访问。
5 疾病控制与预防中心。 “真菌病。毛霉菌病的症状。” 2015 http://www.cdc.gov/fungal/diseases/m... /symptoms.html。已于 2016 年 7 月 7 日访问。
6 MM Roden 等人。 “Zygomycosis的流行病学和结果：对929例报告病例的回顾。” 临床传染病 41 第 5 期 (2005): 634—653。