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22.2: 呼吸道细菌感染

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    200244

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    学习目标

    • 识别可能导致上呼吸道和下呼吸道感染的最常见细菌
    • 比较呼吸道特定细菌性疾病的主要特征

    呼吸道可能被各种细菌感染，包括革兰阳性和革兰阴性。 尽管它们引起的疾病可能从轻度到重度不等，但在大多数情况下，微生物仍局限于呼吸系统内。 幸运的是，这些感染中的大多数对抗生素治疗也反应良好。

    链球菌感染

    链球菌咽炎（链球菌性喉炎）是一种常见的上呼吸道感染，由化脓性链球菌引起。 这种革兰氏阳性细菌以球菌链的形式出现，如图所示\(\PageIndex{1}\)。 丽贝卡·兰斯菲尔德在20世纪30年代使用细菌细胞壁中的碳水化合物抗原对链球菌进行了血清学分类。 化脓杆菌是兰斯菲尔德 A 组链球菌的唯一成员，通常被称为 GAS 或 A 组链球菌。

    球体链的显微照片。
    图\(\PageIndex{1}\)：这张化脓性链球菌的扫描电子显微照片显示了类似球菌链的特征性细胞表型。 （来源：美国疾病控制与预防中心对作品的修改——医学插画家）

    与皮肤链球菌感染类似，这种细胞外病原体释放的各种外酶和外毒素会破坏咽部的粘膜。 许多化脓杆菌菌株可以通过使用透明质酸酶、胶原酶和链激酶降解结缔组织。 链激酶激活纤溶酶，从而导致纤维蛋白降解，进而导致血块溶解，这有助于病原体的传播。 释放的毒素包括可以破坏红细胞和白细胞的链球菌溶酶。 链球菌咽炎的典型症状是发烧高于 38 °C（100.4 °F）；剧烈的咽痛；与咽部炎症相关的红斑；以及经常点缀着脓斑的深红色腭扁桃体肿胀；软或硬腭上有瘀点（微毛细血管出血）嘴里的）（图\(\PageIndex{2}\)）。 在链球菌性喉炎期间，下颌角以下的颌下淋巴结也经常肿胀。

    一些 A 组链球菌菌株会产生红细胞毒素。 这种外毒素由温带噬菌体（细菌病毒）编码，是噬菌体转化的一个例子（参见《病毒生命周期》）。 毒素攻击毛细血管内皮细胞的质膜，导致猩红热（或猩红热）、皮肤上弥漫的细红疹和草莓舌（舌头上的红疹）（图\(\PageIndex{2}\)）。 严重病例甚至可能导致链球菌中毒性休克综合征（STSS），这种综合征是由大量超抗原产生导致感染性休克和死亡造成的。

    化@@ 脓杆菌很容易通过直接接触传播，或者通过咳嗽和打喷嚏传播飞沫传播。 使用针对A组抗原的快速酶免疫分析可以快速诊断出该疾病。 但是，由于假阴性结果的比率很高（高达 30% 1），培养鉴定仍然是确认化脓杆菌引起的咽炎的黄金标准。 化@@ 脓杆菌可被鉴定为过氧化氢酶阴性的β溶血细菌，对0.04单位的杆菌肽敏感。 这种细菌的抗生素耐药性有限，因此大多数β-内酰胺仍然有效；口服阿莫西林和肌肉注射青霉素 G 是最常用的处方。

    口腔后部有鲜红色的炎症。
    图\(\PageIndex{2}\)：呼吸道链球菌感染可能导致局部咽炎或全身体征和症状。 (a) 链球菌性喉炎的特征性外观：亮红色的炎症拱门，有深红色斑点（瘀点）。 (b) 猩红热表现为皮肤上的皮疹。 （来源 a：修改疾病控制与预防中心的工作；来源 b：艾丽西亚·威廉姆斯对作品的修改）

    化脓杆菌感染的后遗症

    使用抗生素积极治疗喉炎链球菌感染的原因之一是因为抗生素会导致严重的后遗症，也就是原发感染的后遗症。 据估计，在未经治疗的化脓杆菌感染中，有1％至3％会出现非化脓性（不产生脓液）的后遗症，这些后遗症在急性感染消退的1-3周后出现。 两个这样的后遗症是急性风湿热和急性肾小球肾炎。

    急性风湿热可伴随由化脓杆菌的特定类风湿菌株（菌株 1、3、5、6 和 18）引起的咽炎。 尽管造成这种后遗症的确切机制尚不清楚，但化脓杆菌类风湿菌株的M蛋白与心脏组织之间的分子模仿被认为会引发自身免疫攻击。 风湿热最严重和最致命的临床表现是心脏受损和发炎（心脏炎）。 急性肾小球肾炎也是由咽炎和皮肤感染后对链球菌抗原的免疫反应引起的。 急性肾小球肾炎在咽炎后6-10天内发生，但在皮肤感染后可能需要长达21天。 与急性风湿热类似，化脓杆菌的特定肾源性菌株与急性肾小球肾炎之间有很强的关联，有证据表明抗原模仿和自身免疫起着作用。 但是，急性肾小球肾炎的主要机制似乎是化脓杆菌抗原和抗体之间免疫复合物的形成，以及它们在肾小球内皮细胞之间的沉积。 对免疫复合物的炎症反应会导致肾小球的损伤和炎症（肾小球肾炎）。

    练习\(\PageIndex{1}\)

    1. 链球菌性喉炎有哪些症状？
    2. 什么是促红毒素，它有什么作用？
    3. 风湿热和急性肾小球肾炎的病因是什么？

    急性中耳炎

    中耳感染被称为急性中耳炎（AOM），但通常被简单地称为耳痛。 这种情况在3个月至3岁之间最常见。 在美国，AOM 是 5 岁以下儿童去看儿科医生的第二大原因，也是抗生素处方的主要适应症。 2

    AOM 的特征是脓液在中耳的形成和积累。 脓液无法排出，会积聚，导致中度至重度的鼓膜膨胀和耳痛（耳痛）。 感染引起的炎症会导致咽鼓管肿胀，还可能导致发烧、恶心、呕吐和腹泻，尤其是在婴儿中。 还不能说话的婴幼儿可能表现出暗示 AOM 的非语言迹象，例如握住、拉扯或揉耳朵，以及因疼痛而出现不寻常的哭声或痛苦。

    AOM 可能由多种细菌引起。 在新生儿中，肺炎杆菌是AOM的最常见病因，但也可能涉及大肠埃希氏菌、肠球菌属和B组链球菌物种。 在年龄较大的婴儿和14岁以下的儿童中，最常见的细菌原因是肺炎杆菌、流感嗜血杆菌或卡他莫拉氏菌。 在肺炎杆菌感染中，封装菌株是AOM的常见原因。 相比之下，造成 AO M 的流感杆菌和 M. cattarhalis 菌株没有胶囊。 革兰氏阴性病原体中的脂多糖（LPS）等细菌成分不是这些病原体的直接组织损伤，而是诱发炎症反应，从而导致中耳肿胀、脓液和组织损伤（图\(\PageIndex{3}\)）。

    咽鼓管的任何阻塞，无论有没有感染，都可能导致液体被困并积聚在中耳中。 这被称为有积液的中耳炎（OME）。 积聚的液体为微生物的生长提供了极好的储存库，因此经常会出现继发性细菌感染。 这可能导致反复出现的慢性耳痛，这在幼儿中尤其常见。 儿童发病率较高可以归因于许多因素。 一般来说，儿童有更多的上呼吸道感染，他们的咽鼓管也更短，排水角度也更浅。 年幼的孩子也往往比成年人花更多的时间躺下，这有利于从鼻咽通过咽鼓管引流到中耳。 躺下时用奶瓶喂食会增加这种风险，因为奶瓶上的吸奶作用会导致咽鼓管内积聚负压，从而促进鼻咽部液体和细菌的流动。

    通常根据临床体征和症状进行诊断，无需实验室测试来确定特定的病原体。 抗生素通常用于治疗 AOM。 大剂量阿莫西林是一线药物，但随着耐药性问题日益增加，也可以使用大环内酯类和头孢菌素。 肺炎球菌偶联疫苗（PCV13）含有血清型，这些血清型是AOM的重要原因，疫苗接种已被证明可以降低AOM的发病率。 流感疫苗接种也被证明可以降低AOM的风险，这可能是因为流感等病毒感染使患者容易继发感染肺炎杆菌。 尽管有一种用于侵入性乙型流感杆菌血清型的偶联疫苗可用，但该疫苗不会影响流感杆菌 AOM的发病率。 由于 AO M 中涉及未封装的流感杆菌和卡他氏杆菌菌株，因此需要开发针对除胶囊以外的细菌细胞因子的疫苗。

    a) 耳鼓（鼓膜）的特写镜头，看起来像半透明、薄的覆盖物。 标签指出了槌、incus 和鼓室。 B) 没有鼓膜，该区域呈红色肿胀。 骨头正在变质，黄色粘液积聚。 标签指向粘液、撕裂的膜和侵蚀的内耳骨。
    图\(\PageIndex{3}\)：（a）健康的鼓膜；在膜后面可以看到中耳骨。 (b) 耳朵患有慢性炎症，导致膜撕裂、内耳骨侵蚀和粘液积聚。 （来源 a：修改 “drer.tv” /YouTube 的作品；来源 b：修改李明、Hotez PJ、Vrabec JT、Donovan DT 的作品）

    细菌性鼻窦炎

    鼻咽的微生物群落极其多样化，含有许多机会性病原体，因此，导致鼻炎和鼻窦炎的感染有许多可能的原因也许不足为奇。 这些疾病通常是病毒感染后的继发感染，这实际上会损害免疫防御能力，使机会性细菌得以自我建立。 细菌性鼻窦炎涉及副鼻窦内的感染和炎症。 由于细菌性鼻窦炎很少在没有鼻炎的情况下发生，因此首选术语是鼻窦炎。 细菌性鼻窦炎的最常见病因与 AO M 的病因相似，包括肺炎杆菌、流感杆菌和卡他氏杆菌。

    练习\(\PageIndex{2}\)

    1. 急性中耳炎的常见病因是什么？
    2. 哪些因素会导致幼儿急性中耳炎伴积液？
    3. 什么因素经常引发细菌性鼻窦炎？

    白喉

    白喉的病原体 Corynebacterium diphtheriae 是一种棒状的革兰阳性棒，属于 phylum Actinobacteria。 白喉是正常鼻咽微生物群的常见成员。 但是，由于存在一种温带噬菌体编码的蛋白质—— 白喉毒素，一些白喉梭菌菌株具有致病性。 白喉通常是口咽的呼吸道感染，但也可能导致皮肤脓疱病样病变。 尽管这种疾病可以影响所有年龄段的人，但在5岁以下或40岁以上的人群中往往最为严重。 与链球菌性喉炎一样，白喉通常通过咳嗽产生的飞沫和气溶胶传播。 在喉咙定植后，细菌会留在口腔中并开始产生白喉毒素。 这种蛋白质是一种 A-B 毒素，通过失活伸长因子 (EF) -2（参见细菌和病毒病原体的毒力因子）来阻断宿主细胞蛋白的合成。 毒素的作用导致宿主细胞死亡和炎症反应。 由死宿主细胞、脓液、红细胞、纤维蛋白和传染性细菌组成的灰色渗出物的积聚导致假膜的形成。 假膜可以覆盖鼻腔、扁桃体、咽部和喉部的粘膜（图\(\PageIndex{4}\)）。 这是白喉的典型征兆。 随着疾病的发展，假膜可能会扩大，阻塞咽部或气管的水龙头，并可能导致窒息和死亡。 有时，晚期感染需要插管，即在气管中放置呼吸管。 如果白喉毒素扩散到全身，它也会损害其他组织。 这可能包括心肌炎（心脏损伤）和可能影响呼吸的神经损伤。

    显示一个人的嘴后有一个灰色的皮革斑点，“pseudomembrane” 标签指向它。
    图\(\PageIndex{4}\)：白喉患者体内的假膜呈现为皮革灰色斑块，由死细胞、脓液、纤维蛋白、红细胞和传染性微生物组成。 （来源：Putnong N、Agustin G、Pasubillo M、Miyagi K、Dimaano EM 对作品的修改）

    白喉的推定诊断主要基于临床症状（即假膜）和疫苗接种史，通常通过鉴定从咽拭子中获得的细菌培养物来证实。 白喉毒素本身可以使用基于聚合酶链反应 (PCR) 的白喉毒素基因直接检测系统以及径向免疫扩散或 Elek 的免疫扩散测试等免疫学技术，在体外直接检测。

    青霉素和红霉素等广谱抗生素往往能有效控制白喉梭菌感染。 遗憾的是，它们对预制毒素没有影响。 如果患者已经产生毒素，则使用抗毒素（针对毒素的预制抗体）。 尽管这可以有效中和毒素，但抗毒素可能导致血清病，因为它们是在马身上产生的（参见超敏反应）。

    广泛的疫苗接种工作减少了全球白喉的发病率。 目前有四种复方类毒素疫苗可以预防白喉和其他疾病：dTaP、Tdap、DT 和 Td。 在所有情况下，字母 “d”、“t” 和 “p” 分别代表白喉、破伤风和百日咳；“a” 代表脱细胞。 如果大写，则字母表示全强剂量；小写字母表示减少的剂量。 根据目前的建议，儿童应在青年时期接种五剂DTaP疫苗，每10年接种一次Td增强疫苗。 对百日咳疫苗有不良反应的儿童可以接种 DT 疫苗代替 dTaP。

    练习\(\PageIndex{3}\)

    1. 白喉毒素有什么作用？
    2. 假膜是由什么组成的？

    细菌性肺炎

    肺炎是肺部感染的总称，这种感染会导致肺泡中发炎以及液体和白细胞积聚。 肺炎可以由细菌、病毒、真菌和其他生物引起，尽管绝大多数肺炎起源于细菌。 细菌性肺炎是一种流行的、可能严重的感染；2014 年，它在美国造成了 50,000 多人死亡。 3 当肺泡充满液体和白细胞（巩固）时，空气交换受损，患者出现呼吸窘迫（图\(\PageIndex{5}\)）。 此外，肺炎可能导致胸膜炎，即肺部周围胸膜的感染，这会使呼吸非常痛苦。 尽管在适当的情况下有许多不同的细菌会导致肺炎，但三种细菌会导致大多数临床病例：肺炎链球菌，H. 流感和肺炎支原体。 除此之外，我们还将研究一些不太常见的肺炎病因。

    在黑色背景上显示白色骨头的 X 射线。 肺部内的白色区域被标记为病变。
    图\(\PageIndex{5}\)：肺炎患者的胸部 X 光片显示巩固（病变）表现为不透明斑块。 （来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

    肺炎球菌肺炎

    社区获得性细菌性肺炎的最常见原因是肺炎链球菌。 这种革兰氏阳性、α溶血性链球菌通常是人体呼吸道正常微生物群的一部分。 细胞往往呈柳叶刀形状，通常成对出现（图\(\PageIndex{6}\)）。 肺炎球菌最初在肺部的细支气管中定植。 最终，感染扩散到肺泡，微生物的多糖胶囊会干扰吞噬细胞的清除。 其他毒力因子包括像Lyt A这样的自溶素，它会降解微生物细胞壁，导致细胞裂解和细胞质毒力因子的释放。 其中一个因素是肺溶素 O，在疾病进展中很重要；这种形成孔隙的蛋白质会损害宿主细胞，促进细菌粘附并增强促炎细胞因子的产生。 由此产生的炎症反应会导致肺泡充满富含中性粒细胞和红细胞的渗出物。 结果，感染者会出现大量咳嗽并伴有血痰。

    a 部分显示了柳叶刀（足球）形状的细胞的显微照片，其中一些细胞周围有一个透明的环。 b 部分显示了橙色背景上的两个哑铃形蓝色细胞。
    图\(\PageIndex{6}\)：（a）这张从血液培养中培养的肺炎链球菌的显微照片显示了典型的柳叶刀形态的双球菌形态。 (b) 肺炎杆菌的彩色扫描电子显微照片。 （来源 a：修改疾病控制与预防中心的工作；来源 b：美国疾病控制与预防中心珍妮丝·卡尔对作品的修改）

    可以推定肺炎球菌通过其独特的革兰氏阳性、柳叶刀形的细胞形态和双球菌排列来鉴定。 在血琼脂培养物中，生物体表现出α溶血菌落，这些菌落在 24 至 48 小时后会自动溶解。 此外，肺炎杆菌对 optochin 极为敏感，加入 10% 的脱氧胆酸钠溶液会迅速破坏菌落。 所有临床肺炎球菌分离株均使用CDC产生的quellung反应和分型抗血清进行血清分型。 quellung 阳性反应被认为是肺炎球菌的明确鉴定。

    抗生素仍然是肺炎球菌的主要治疗方法。像青霉素这样的β-内酰胺是一线药物，但对β-内酰胺的耐药性是一个日益严重的问题。 当担心β-内酰胺耐药性时，可以处方大环内酯类和氟喹诺酮类药物。 但是，肺炎杆菌对大环内酯类和氟喹诺酮类药物的耐药性也在增加，限制了某些感染的治疗选择。 目前有两种肺炎球菌疫苗可供选择：肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。 这些通常发放给最脆弱的人群：2岁以下的儿童和65岁以上的成年人。

    肺炎嗜血杆菌

    已知封装的流感嗜血杆菌菌株会引起脑膜炎，但未封装的菌株是肺炎的重要病因。 这种革兰阴性的小球杆菌存在于大多数健康儿童的咽部；但是，肺炎嗜血杆菌主要见于老年人。 与其他引起肺炎的病原体一样，流感杆菌通过咳嗽产生的飞沫和气溶胶传播。 流感杆菌是一种挑剔的生物，只能在具有可用因子X（血红素）和因子V（NAD）的培养基上生长，例如巧克力琼脂（图\(\PageIndex{7}\)）。 必须进行血清分型以确认流感杆菌分离株的身份。

    流感杆菌感染肺泡会导致炎症和液体积聚。 对β-内酰胺、大环内酯类和四环素类药物耐药性的增加对肺炎嗜血杆菌的治疗提出了挑战。 对氟喹诺酮类药物的耐药性在流感杆菌的分离株中很少见，但已经观察到了。 正如AOM所讨论的那样，针对未封装的流感杆菌的疫苗如果开发出来，将为这种病原体引起的肺炎提供保护。

    图中显示了流感嗜血杆菌的显微照片。 它看起来像一张带有白色条纹的棕色圆盘。
    图\(\PageIndex{7}\)：在巧克力琼脂盘上培养流感嗜血杆菌。 （来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

    为什么是我？

    特雷西今年6岁，出现了严重的咳嗽，似乎不会消失。 两周后，她的父母开始担心，带她去看儿科医生，后者怀疑患有细菌性肺炎。 测试证实病因是流感嗜血杆菌。 幸运的是，特雷西对抗生素治疗反应良好，最终完全康复。

    由于特雷西的小学里还有其他几例细菌性肺炎病例，当地卫生官员敦促家长对孩子进行筛查。 在接受筛查的儿童中，发现有超过50％的儿童在鼻腔中携带流感杆菌，但除两人外，其他所有儿童都没有出现症状。

    为什么有些人因细菌感染而重病，而细菌感染似乎对他人影响很小或根本没有影响？ 生物的致病性——它对宿主造成损害的能力——不仅仅是微生物的特性。 相反，它是微生物的毒力因子与个体免疫防御之间复杂关系的产物。 先前存在的条件和环境因素（例如接触二手烟）会产生有利于微生物生长的条件或损害免疫系统，从而使某些人更容易受到感染。 此外，个体可能具有基因确定的免疫因子，这些免疫因子可以保护他们或不保护他们免受特定病原体菌株的侵害。 这些宿主因子与微生物产生的致病因子之间的相互作用最终决定了感染的结果。 更清楚地了解这些相互作用可能有助于更好地识别高危人群，并在将来采取预防性干预措施。

    肺炎支原体（行走性肺炎）

    原发性非典型肺炎由肺炎支原体引起。 这种细菌不是呼吸道正常微生物群的一部分，可能导致流行病爆发。 肺炎支原体感染也被称为行走性肺炎，在大学校园和军事基地等拥挤环境中很常见。 它通过咳嗽或打喷嚏时形成的气溶胶传播。 这种疾病通常是轻微的，伴有低烧和持续咳嗽。 这些没有细胞壁的细菌使用专门的附着细胞器与纤毛细胞结合。 在此过程中，上皮细胞受损，纤毛的正常功能受到阻碍（图\(\PageIndex{8}\)）。

    培养后支原体生长非常缓慢。 因此，在琼脂中添加青霉素和醋酸钍，以防止生长较快的潜在污染物过度生长。 由于肺炎杆菌没有细胞壁，因此它对这些物质具有耐药性。 没有细胞壁，微生物细胞显得多态性。 肺炎杆菌感染往往具有自限性，但也可能对大环内酯类抗生素治疗反应良好。靶向细胞壁合成的β-内酰胺不适用于治疗这种病原体的感染。

    一张显微照片显示一个小的椭圆形细胞与一个大得多的细胞结合。
    图\(\PageIndex{8}\)：显微照片显示肺炎支原体使用其特殊受体附着在受感染仓鼠气管中的上皮细胞上。 （来源：美国微生物学会对著作的修改）

    衣原体肺炎和鹦鹉热

    衣原体肺炎可由三种不同的细菌引起：肺炎衣原体（以前称为肺炎衣原体）、psittaci 衣原体（以前称为鹦鹉热衣原体）和沙眼衣原体。 这三种都是专性细胞内病原体，可引起轻度至重度肺炎和支气管炎。 在这三种中，肺炎衣原体是最常见的，通过呼吸飞沫或气溶胶传播。 鹦鹉热会导致鹦鹉热病，这是一种人畜共患疾病，主要影响驯养的鸟类，如长尾小鹦鹉、火鸡和鸭子，但可以从鸟类传播给人类。 鹦鹉热是一种相对罕见的感染，通常出现在与鸟类打交道的人身上。 沙眼衣原体是性传播疾病衣原体的病原体，当感染在出生时从母亲传给婴儿时，可导致婴儿肺炎。

    通过培养诊断衣原体感染往往既困难又缓慢。 由于它们是细胞内病原体，因此需要通过组织培养进行多次通道。 最近，已经开发出各种基于聚合酶链反应和血清学的检测，以便更轻松地识别这些病原体。 四环素和大环内酯类抗生素通常用于治疗。

    医疗保健相关肺炎

    健康人群中通常不会引起呼吸系统疾病的各种机会性细菌是与医疗保健相关的肺炎的常见原因。 其中包括肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌和变形杆菌，例如埃希里奇菌、变形杆菌和沙雷氏菌。 处于危险中的患者包括老年人、已有其他肺部疾病的患者以及免疫功能低下的人。 此外，接受插管、抗生素和免疫调节药物等支持疗法的患者也可能面临风险，因为这些干预措施会破坏粘膜纤毛自动扶梯和其他肺部防御能力。 导管、医用植入物和呼吸机等侵入性医疗器械也可能将机会性肺炎致病原体引入体内。 4

    肺炎杆菌引起的肺炎的特征是肺坏死和 “醋栗果冻痰”，之所以这样命名，是因为它由细菌产生的厚多糖胶囊中的血块、粘液和碎片组成。 肺炎杆菌通常具有多药耐药性。 经常开处方氨基糖苷和头孢菌素，但并不总是有效。 即使经过治疗，肺炎@@ 克雷伯菌也经常致命。

    假单胞菌肺炎

    铜绿假单胞菌是另一种机会性病原体，可导致囊性纤维化（CF）患者和使用人工呼吸机的住院患者出现严重的细菌性肺炎病例。 这种细菌具有极强的抗生素耐药性，可以产生各种外毒素。 伴有铜绿杆菌的呼吸机相关性肺炎是由受污染的设备引起的，这些设备会导致病原体被吸入肺部。 在 CF 患者中，囊性纤维化跨膜受体（CFTR）的遗传缺陷会导致肺部积聚过多的干粘液。 这会降低防御素的有效性并抑制粘膜纤毛自动扶梯。 已知@@ 铜绿杆菌会感染一半以上的CF患者。 它适应患者肺部状况并开始产生海藻酸盐，海藻酸盐是一种抑制粘膜纤毛自动扶梯的粘性外多糖。 随之而来的慢性炎症反应造成的肺损伤是 CF 患者死亡的主要原因。 5

    练习\(\PageIndex{4}\)

    1. 哪三种病原体是造成最流行的细菌性肺炎的病原体？
    2. 哪个肺炎病因最有可能影响年轻人？
    3. 铜绿假单胞菌在什么情况下会引起肺炎？

    临床重点：第 2 部分

    约翰的胸部 X 光片显示右肺有大量巩固，他的痰培养显示存在革兰氏阴性棒。 他的医生开了一个疗程的抗生素克拉霉素。 他还下令对甲型和乙型流感进行快速流感诊断检测（RIDT），以排除可能的潜在病毒感染。 尽管接受了抗生素治疗，但约翰的病情继续恶化，因此他被送进了医院。

    练习\(\PageIndex{5}\)

    肺炎有哪些可能的原因对处方抗生素没有反应？

    肺结核

    肺结核（TB）是人类历史上最致命的传染病之一。 尽管美国的结核感染率极低，但美国疾病预防控制中心估计，世界上约有三分之一的人口感染了结核分枝杆菌，这是结核病的病原体，2014年，全球有960万新发结核病例，150万例死亡。 6

    结核杆菌是一种耐酸、高 G + C、革兰氏阳性、不形成孢子的棒。 它的细胞壁富含蜡质霉菌酸，使细胞不受极性分子的影响。 它还会导致这些生物生长缓慢。 结核杆菌会导致一种慢性肉芽肿病，尽管它通常与肺部有关，但它可以感染身体的任何部位。 结核杆菌通过吸入感染者的呼吸飞沫或气溶胶传播。 结核杆菌的传染剂量仅为10个细胞。 7

    吸入后，细菌进入肺泡（图\(\PageIndex{9}\)）。 这些细胞被巨噬细胞吞噬，但由于细胞壁中的蜡质霉醇酸的保护，它们可以在这些吞噬细胞中存活和繁殖。 如果不被巨噬细胞消除，感染可能会进展，导致炎症反应以及该区域中中性粒细胞和巨噬细胞的积累。 在T细胞和B细胞产生免疫反应之前，可能需要几周或几个月的时间。 最终，肺泡中的病变被隔开，形成称为结节的小圆形病变。 细菌继续被释放到结节中心，慢性免疫反应在一个称为液化的过程中导致组织损伤和诱导细胞凋亡（程序性宿主细胞死亡）。 这会形成一个结核杆菌中心或气穴，有氧结核杆菌可以在那里生长和繁殖。 结核最终可能破裂，细菌细胞可以侵入肺毛细血管；细菌可以从那里通过血液传播到其他器官，这种疾病被称为粟粒性结核。 结节破裂还有助于细菌通过咳嗽排出体内的飞沫气溶胶传播给其他人。 由于这些飞沫可能很小，可以在高空停留很长时间，因此在护理结核病患者时需要采取特殊的预防措施，例如使用口罩和负压通气和过滤系统。

    最终，大多数病变愈合形成钙化的 Ghon 复合物。 这些结构在胸部 X 光片上可见，是一种有用的诊断特征。 但是，即使在疾病明显结束之后，活细菌仍然被隔离在这些地方。 以后释放这些生物会产生再激活的结核病（或继发性结核病）。 这主要出现在酒精中毒患者、老年人或其他免疫功能低下的人群中（图\(\PageIndex{9}\)）。

    该图显示了结核病的传染周期。 首先吸入含有结核杆菌的液滴核，进入肺部，然后进入肺泡。 接下来，结核杆菌在肺泡中繁殖。 接下来，免疫细胞在结核杆菌周围形成屏障壳，称为肉芽肿。 最后，肉芽肿壳分解，结核杆菌逃脱并迅速繁殖，形成更多的结节。
    图\(\PageIndex{9}\)：在结核病的传染周期中，大多数感染者（约90％）的免疫反应导致结节的形成，其中感染被隔离。 8 其余的人将患进展性原发性肺结核。 隔离的细菌稍后可能会被重新激活，在免疫功能低下患者中形成继发性肺结核。 （来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

    由于结核病是一种慢性疾病，化疗治疗通常持续数月或数年。 结核杆菌耐多药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）菌株日益受到临床关注。 这些菌株可能是由于抗生素疗法的滥用或管理不善而产生的。 因此，必须使用适当的多药方案来治疗这些感染。 这些混合物中包含的常见抗生素是异烟嗪、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。

    目前已有一种结核病疫苗，该疫苗是以牛中常见的所谓牛氏杆菌（BCG）菌株为基础的。 在美国，卡介苗仅向面临活跃结核病例暴露风险的卫生保健工作者和军人接种。 它在全球范围内被更广泛地使用。 许多在其他国家出生的人已经接种了卡介苗菌株疫苗。 许多结核病高发国家都使用卡介苗来预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性疾病。

    在美国，Mantoux tuberculin 皮肤试验（图\(\PageIndex{10}\)）经常用于筛查潜在的结核病暴露情况（参见超敏反应）。 但是，先前接种卡介苗疫苗可能会导致假阳性结果。 因此，需要通过胸部 X 光片来检测加恩复合物的形成，以确认暴露情况。

    a) 一根针头将一个小气泡注入人的皮肤。 B) 尺子用于测量人体皮肤上的红色区域。
    图\(\PageIndex{10}\)：(a) Mantoux结核病皮肤试验涉及向受试者注射结核菌素蛋白衍生物。 注射最初应产生凸起的小麦。 (b) 应在48—72小时内阅读测试结果。 阳性结果以发红、肿胀或硬度表示；测量响应区域的大小以确定最终结果。 （来源 a、b：修改疾病控制与预防中心的工作）

    练习\(\PageIndex{6}\)

    1. 结核分枝杆菌的什么特征允许它逃避免疫反应？
    2. 什么会导致粟粒性结核？
    3. 解释 Mantoux 结核菌素皮肤测试的局限性。

    百日咳（百日咳）

    百日咳的病原体，通常称为百日咳，是百日咳博德氏菌，一种革兰阴性球杆菌。 该病的特征是粘液积聚在肺部，导致长时间的严重咳嗽。 有时候，咳嗽一阵后，当空气通过发炎和受限的气道吸入时，会产生类似于 “呐喊” 的声音，因此被命名为百日咳。 尽管成年人可能被感染，但这种疾病的症状在婴儿和儿童中最为明显。 百日咳通过飞沫传播具有很强的传染性，因此产生的无法控制的咳嗽是在易感人群中传播该疾病的有效途径。

    吸入后，百日咳杆菌使用粘附素、丝状血凝素特异性附着在上皮细胞上。 然后，细菌在感染部位生长，并通过产生外毒素引起疾病症状。 该生物的主要毒性因子之一是一种称为百日咳毒素（PT）的A-B外毒素。 当 PT 进入宿主细胞时，它会增加环状腺苷一磷酸盐 (cAMP) 水平并破坏细胞信号传导。 众所周知，PT 可增强涉及组胺和血清素的炎症反应。 除了 PT 外，百日咳杆菌还会产生气管细胞毒素，这种毒素会破坏纤毛上皮细胞，导致肺部粘液积聚。 粘液可以支持其他微生物的定植和生长，因此，继发感染很常见。 这些因素的影响共同产生了咳嗽，这是这种感染的特征。

    百日咳感染可分为三个不同的阶段。 最初的感染被称为卡他性期，相对较轻且不明显。 体征和症状可能包括鼻塞、流鼻涕、打喷嚏和低烧。 但是，这是百日咳杆菌传染性最强的阶段。 在阵发性阶段，粘液积聚会导致无法控制的咳嗽痉挛，这种痉挛可能持续数分钟，经常诱发呕吐。 发作期可以持续数周。 在阵发性阶段之后是较长的康复期，在此期间，患者会出现持续长达数月的慢性咳嗽。 实际上，这种疾病有时被称为100天咳嗽。

    在婴儿中，咳嗽的强度可能足以导致肋骨骨折，长期感染可能导致死亡。 美国疾病预防控制中心在2012年报告了20例与百日咳相关的死亡，其中 9 例，但到2015年，这一数字已降至5例。 10

    在感染的头两周内，通过直接从鼻咽后部采集的鼻咽（NP）标本中培养生物体来进行实验室诊断的最佳方法。 NP 标本在 Bordet-Gengou 培养基上有条纹。 即使使用运输介质，也必须尽快将样本运送到实验室。 运输时间超过 24 小时会显著降低百日咳杆菌的存活率。

    在感染的第一个月内，可以使用聚合酶链反应技术诊断百日咳杆菌。 在感染的后期阶段，可以使用酶联免疫吸附试验（ELISA）免疫学检测百日咳特异性抗体。

    百日咳通常是一种自限性疾病。 使用红霉素或四环素进行抗生素治疗仅在疾病的最早阶段有效。 在感染后期给予抗生素，并对未感染者进行预防性治疗，可降低传播率。 主动接种疫苗是控制这种疾病的更好方法。 三联疫苗曾经在美国普遍使用。 在该疫苗中，P 成分由杀死的全细胞百日咳杆菌制剂组成。 由于一些不良反应，该制剂现已被 dTaP 和 Tdap 疫苗所取代。 在这两种新疫苗中，“aP” 成分是百日咳类毒素。

    广泛的疫苗接种大大减少了报告的病例数量，并防止了百日咳的大规模流行。 但是，最近，由于疫苗接种率下降和易感儿童人数的增加，百日咳已开始在一些州重新成为一种儿童疾病。

    练习\(\PageIndex{7}\)

    1. 百日咳感染会产生粘液的原因是什么？
    2. 与百日咳的三个阶段相关的体征和症状是什么？
    3. 为什么百日咳在美国变得越来越普遍？

    退伍军人病

    一种称为退伍军人病（也称为军团菌病）的非典型肺炎是由有氧革兰阴性杆菌（嗜肺军团菌）引起的。 这种细菌会感染居住在潮湿环境中的自由生活变形虫，感染通常来自人造水库，例如空调冷却塔、加湿器、喷雾系统和喷泉。 来自这些水库的气溶胶可能导致易感人群的感染，尤其是那些患有慢性心脏病或肺部疾病或其他削弱免疫系统的疾病的人。

    当嗜肺杆菌进入肺泡时，它们会被常住的巨噬细胞吞噬。 但是，嗜肺杆菌使用分泌系统将蛋白质插入巨噬细胞的内窥体膜；这些蛋白质会阻止溶酶体融合，从而使嗜肺杆菌继续在吞噬体内增殖。 由此产生的呼吸系统疾病可能从轻度到重度肺炎不等，具体取决于宿主的免疫防御状态。 尽管这种疾病主要影响肺部，但它也可能导致发烧、恶心、呕吐、精神错乱和其他神经系统影响。

    退伍军人病的诊断有些复杂。 嗜肺杆菌是一种挑剔的细菌，难以培养。 此外，由于用革兰染色对细菌细胞进行有效染色，因此必须使用其他染色技术，例如Warthin-Starry银沉淀法来可视化这种病原体。 已经开发出一种快速诊断测试，可检测患者尿液中是否存在军团菌抗原；结果不到1小时，并且该测试具有很高的选择性和特异性（大于90％）。 不幸的是，该检测仅适用于一种嗜肺杆菌血清型（1 型，造成大多数感染的血清型）。 因此，从痰中分离和鉴定嗜肺杆菌仍然是诊断的决定性检验标准。

    一旦确诊，就可以用氟喹诺酮和大环内酯类抗生素有效治疗退伍军人病。 但是，这种疾病有时是致命的；大约10％的患者死于并发症。 11 目前没有疫苗可用。

    练习\(\PageIndex{8}\)

    • 为什么退伍军人病与空调系统有关？
    • 嗜肺军团菌如何绕过免疫系统？

    Q Fever

    人畜共患病 Q 热是由立克次体引起的，即 Coxiella burnetii。 这种细菌的主要储存库是驯养的牲畜，例如牛、绵羊和山羊。 细菌可以通过蜱传播，也可以通过暴露于受感染动物的尿液、粪便、牛奶或羊水传播。 在人类中，主要的感染途径是吸入受污染的农家气溶胶。 因此，它在很大程度上是农民的职业病。 人类对 C. burnetii 非常敏感，据估计，感染剂量仅为几个细胞。 12 此外，该生物耐寒，可以在干燥的环境中存活很长时间。 与急性 Q 热相关的症状包括高热、头痛、咳嗽、肺炎和全身不适。 在少数患者（少于5％ 13）中，病情可能转为慢性，通常会导致心内膜炎，这可能是致命的。

    通过实验室培养来诊断立克次体感染既困难又危险，因为细菌容易气溶胶化，因此通常使用聚合酶链反应和酶联免疫吸附法。 多西环素是治疗急性 Q 热的一线药物。 在慢性 Q 热中，多西环素通常与羟氯喹配对。

    呼吸道细菌性疾病

    许多病原体可能导致呼吸道感染。 这些感染中有许多会产生相似的体征和症状，但适当的治疗取决于通过实验室检测进行准确的诊断。 图\(\PageIndex{11}\)和图中的表格\(\PageIndex{12}\)总结了最重要的细菌性呼吸道感染，后者特别关注细菌性肺炎的形式。

    表标题为：呼吸道细菌感染。 专栏：疾病、病原体、体征和症状、传播、诊断测试、抗菌药物、疫苗。 急性中耳炎 (AOM)；流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌等；耳痛，可能积液；可能导致发热、恶心、呕吐、腹泻；通常是继发感染；呼吸道细菌被困在咽鼓管中，引起感染；无；头孢菌素，氟喹诺酮类；无。 白喉；Corynebacterium diphtheria；喉咙上的假膜，可能导致窒息和死亡；吸入感染者的呼吸飞沫或气溶胶；鉴定咽拭子中的细菌；体外检测白喉毒素的聚合酶链反应；红霉素、青霉素、抗毒素马；dTap、Tdap、DT、Td、DTP。 退伍军人病；嗜肺军团菌；咳嗽、发热、肌肉酸痛、头痛、恶心、呕吐、精神错乱；有时会致命；从受污染的水库中吸入气溶胶；使用 Warthin-Starry 程序分离痰液中的细菌；氟喹诺酮类、大环内酯类；无。 百日咳（百日咳）；百日咳 Bordetella；带有 “呐喊” 声的严重咳嗽；持续数月的慢性咳嗽；对婴儿可能致命；吸入感染者的呼吸飞沫；直接培养咽拭子、聚合酶链反应、ELISA Macrolides；dtaP、Tdap。 Q 热；Coxiella burnetii；高热、咳嗽、肺炎、不适；慢性病例中可能致命的心内膜炎；吸入受感染牛、绵羊、山羊的尿液、粪便、牛奶或羊水气溶胶；聚合酶链反应、酶联免疫吸附法；强力霉素、羟氯喹等。 链球菌咽炎、猩红热；化脓性链球菌；发热、喉咙痛、咽部和扁桃体发炎、瘀点、淋巴结肿大；皮疹（猩红热）、草莓舌；直接接触、吸入感染者的呼吸飞沫或气溶胶直接培养咽拭子，快速酶免疫分析；β-内酰胺；无。 肺结核；结核分枝杆菌；肺结的形成；结节破裂，导致慢性血性咳嗽；X 光片中可见结节愈合（Ghon 复合物）；可能致命；吸入感染者身上的呼吸飞沫或气溶胶 Mantoux tuberculin 胸部皮肤试验用于鉴定 Ghon 复合物的射线照片；异烟肼类、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺；卡介苗。
    图\(\PageIndex{11}\)：呼吸道细菌感染
    表标题为：肺炎的细菌原因。 专栏：疾病、病原体、体征和症状、传播、诊断测试、抗菌药物、疫苗。 衣原体肺炎；肺炎衣原体、鹦鹉热梭菌、沙眼衣原体；支气管炎；轻度至重度呼吸窘迫；吸入感染者（肺炎梭菌）的呼吸飞沫或气溶胶；接触受感染的鸟（C. psittaci）；在产道中暴露（沙眼衣原体）；组织培养、聚合酶链反应；四环素、大环内酯类；无。 肺炎嗜血杆菌；流感嗜血杆菌；咳嗽、发烧或体温过低、发冷、胸痛、头痛、疲劳；从感染者或无症状携带者吸入呼吸飞沫或气溶胶；在巧克力琼脂上培养，血液或脑脊液样本进行血清分型；头孢菌素，氟喹诺酮类；Hib。 肺炎克雷伯氏菌；肺炎克雷伯氏菌等；肺坏死，“醋栗果冻” 痰；通常致命；与医疗保健相关；通过受污染的呼吸机、插管或其他医疗设备引入的细菌；耐多药性；需要抗生素敏感性测试；无。 肺炎支原体（行走性肺炎）；肺炎支原体；低热、持续咳嗽；吸入感染者的呼吸飞沫或气溶胶使用青霉素、醋酸钡培养；大环内酯类；无。 肺炎球菌肺炎；肺炎链球菌；生产性咳嗽、血痰、发热、寒战、胸痛、呼吸窘迫；直接接触呼吸道分泌物；革兰染色、含奥替钦和脱氧胆酸钠的血琼脂培养、quellung 反应；β-内酰胺、大环内酯类或头孢菌素，氟喹诺酮类；肺炎球菌偶联疫苗（PCV13）、肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。 肺炎假单胞菌；铜绿假单胞菌；肺部粘性液体和慢性炎症；通常是致命的；与医疗保健有关；通过受污染的呼吸机引入的细菌；也经常影响囊性纤维化患者；从痰液或其他体液中培养；耐多药性；抗生素需要进行敏感性测试；无。
    图\(\PageIndex{12}\)：肺炎的细菌病因

    关键概念和摘要

    • 各种各样的细菌都可能导致呼吸道疾病；大多数细菌可用抗生素治疗或疫苗预防。
    • 化@@ 脓性链球菌会导致链球菌性喉炎，这是一种咽部感染，也会引起高热，并可能导致猩红热、急性风湿热和急性肾小球肾炎。
    • 急性中耳炎是一种中耳感染，可能由多种细菌引起，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌。 感染会阻塞咽鼓管，导致积液中耳炎。
    • 白喉由白喉棒状杆菌引起，由于疫苗接种的普及，现在已成为一种罕见的疾病。 这些细菌会产生外毒素，杀死咽部细胞，从而形成假膜；并损害身体的其他部位。
    • 细菌性肺炎是由引起炎症和肺泡积液的感染引起的。 它最常由肺炎球菌或流感杆菌引起。 前者通常具有多药耐药性。
    • 肺炎支原体是由肺炎支原体感染引起的；它可以迅速传播，但本病较轻且具有自限性。
    • 衣原体肺炎可由三种病原体引起，它们是专性细胞内寄生虫。 肺炎衣原体通常由感染者传播，而鹦鹉热杆菌通常由受感染的鸟类传播。 沙眼衣原体，可能导致婴儿肺炎。
    • 其他几种细菌可能导致免疫功能低下的人和囊性纤维化患者的肺炎。
    • 结核病是由结核分枝杆菌引起的。 感染会导致肺泡中产生保护性结节和钙化的 Ghon 复合物，这些复合物可以长期藏有细菌。 抗生素耐药性很常见，治疗通常是长期的。
    • 百日咳是由百日咳博德氏菌引起的。 肺部粘液积聚会导致长时间的严重咳嗽发作（百日咳），从而促进传播。 尽管有疫苗，但疫情仍然很常见。
    • 退伍军人病是由嗜肺军团菌的环境储存库感染引起的。 这种细菌在巨噬细胞内具有内吞作用，感染可导致肺炎，尤其是在免疫功能低下的人群中。
    • Q 热是由伯内氏柯克氏菌引起的，其主要宿主是驯养的哺乳动物（人畜共患病）。 它主要在农场工人中引起肺炎，并可能导致严重的并发症，例如心内膜炎。

    脚注

    1. 1 WL Lean 等人。 “A组链球菌咽炎的快速诊断检测：荟萃分析。” 儿科 134，第 4 期（2014）：771—781。
    2. 2 G. Worrall。 “急性中耳炎。” 加拿大家庭医生 53 第 12 号 (2007): 2147—2148。
    3. 3 KD Kochanek 等人 “死亡：2014年的最终数据。” 《国家生命统计报告》第 65 号第 4 期（2016 年）。
    4. 4 SM Koenig 等人。 “呼吸机相关性肺炎：诊断、治疗和预防。” 《临床微生物学评论》第 19 期第 4 期 (2006): 637—657。
    5. 5 R. Sordé 等人。 “囊性纤维化中难治性铜绿假单胞菌感染的管理。” 感染和耐药性 4 (2011): 31—41。
    6. 6 疾病控制与预防中心。 “肺结核（TB）。 数据和统计。” http://www.cdc.gov/tb/statistics/default.htm
    7. 7 D. Saini 等人。 “超低剂量的结核分枝杆菌气溶胶会在小鼠身上造成部分感染。” 肺结核 92 第 2 号 (2012): 160—165。
    8. 8 G. Kaplan 等人。 “结核分枝杆菌在腔体表面的生长：免疫力低下的微环境。” 感染与免疫 71 no.12 (2003): 7099—7108。
    9. 9 美国疾病控制与预防中心。“2012 年百日咳最终监测报告”。2015 年。 http://www.cdc.gov/pertussis/downloa...eport-2012.pdf。 已于 2016 年 7 月 6 日访问。
    10. 10 美国疾病控制与预防中心。“2015 年临时百日咳监测报告”。2016。 http://www.cdc.gov/pertussis/downloa...rovisional.pdf。 已于 2016 年 7 月 6 日访问。
    11. 11 疾病控制与预防中心。 “军团菌（退伍军人病和庞蒂亚克热：诊断、治疗和并发症）。” http://www.cdc.gov/legionella/about/diagnosis.html。 已于 2016 年 9 月 14 日访问。
    12. 12 WD Tigertt 等人。 “空降 Q Fever。” 细菌学评论 25 第 3 期 (1961): 285—293。
    13. 13 疾病控制与预防中心。 “Q 发烧。 症状、诊断和治疗。” 2013。 http://www.cdc.gov/qfever/symptoms/index.html。 已于 2016 年 7 月 6 日访问。