19.4: 免疫缺陷
- Page ID
- 200126
学习目标
- 比较原发性和继发性免疫缺陷的原因
- 描述原发性和继发性免疫缺陷的治疗方法
免疫缺陷是遗传（原发性）或获得性（继发性）疾病，其中宿主免疫防御要素不存在或功能缺陷。 在发达国家，大多数免疫缺陷是遗传性的，通常在临床上首先被看作是婴儿的反复或压倒性感染。 但是，在全球范围内，营养不良是免疫缺陷的最常见原因，将被归类为获得性免疫缺陷。 获得性免疫缺陷更有可能在晚年出现，许多免疫缺陷的致病机制仍然模糊不清。
主要免疫缺陷
原发性免疫缺陷的数量超过250个，是由非特异性先天性或特异性适应性免疫防御的遗传缺陷引起的。 一般而言，出生时患有原发性免疫缺陷 (PI) 的患者感染的易感性通常增加。 对于某些人来说，这种易感性可能在出生后不久或幼儿期变得明显，而其他患者则在晚年出现症状。 一些原发性免疫缺陷是由免疫系统的单个细胞或体液成分缺陷引起的；其他一些则可能是由多种成分的缺陷引起的。 原发性免疫缺陷的例子包括慢性肉芽肿病、X 连锁的 agammaglobulin血症、选择性IgA缺乏和严重的联合免疫缺陷病。
慢性肉芽肿病
慢性肉芽肿病（CGD）的病因是吞噬细胞（包括中性粒细胞和巨噬细胞）的NADPH氧化酶系统的缺陷，这些缺陷会阻止吞噬体中产生超氧化物自由基。 无法产生超氧化物自由基会损害吞噬细胞的抗菌活性。 因此，CGD 患者的感染持续时间更长，导致称为肉芽肿的慢性局部炎症。 CGD 患者感染的最常见原因的微生物包括曲霉属、金黄色葡萄球菌、紫罗门氏杆菌、沙拉氏菌和鼠伤寒沙门氏菌。
X 连锁无丙球蛋白血症
由于分化缺陷导致的B细胞缺陷导致特异性抗体产生，即X连锁无丙球蛋白血症。 1952 年，奥格登·布鲁顿（1908—2003 年）描述了一个免疫系统无法产生抗体的男孩的第一个免疫缺陷。 这种缺陷是在 X 染色体上遗传的，其特征是血清中没有免疫球蛋白；它被称为 Bruton X 连锁无丙球蛋白血症（XLA）。 现在已知XLA中的缺陷基因 BT K可以编码一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的酪氨酸激酶。 在 B 细胞无法产生足够量 Btk 的患者中，B 细胞的成熟和分化在 B 细胞生长前阶段停止。 产生免疫球蛋白需要超过 B 细胞生长前阶段的 B 细胞成熟和分化。 缺乏抗体产生的患者反复感染几乎完全是由于引起化脓性感染的细胞外病原体引起的：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、化脓性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。 由于细胞介导的免疫没有受到损害，因此这些患者不太容易受到病毒或细胞内病原体引起的感染。
选择性 IgA 缺乏
最常见的遗传性免疫球蛋白缺乏症是选择性 IgA 缺乏，大约每 800 人中就有一人受到影响。 选择性缺乏 IgA 的人产生正常水平的 IgG 和 IgM，但无法产生分泌性 IgA。 IgA 缺乏使这些人容易感染肺部和胃肠道感染，而分泌 IgA 通常是重要的防御机制。 肺部和胃肠道感染可能涉及多种病原体，包括流感杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、蓝氏贾第鞭毛虫或大肠杆菌的致病菌株。
严重联合免疫缺陷
患有严重联合免疫缺陷（SCID）的患者有B细胞和T细胞缺陷，这些缺陷会损害T细胞依赖性抗体反应以及细胞介导的免疫反应。 SCID 患者也无法产生免疫记忆，因此疫苗无法为他们提供保护，而减毒活疫苗（例如，水痘带状疱疹、麻疹病毒、轮状病毒、脊髓灰质炎病毒）实际上可能导致他们本应预防的感染。 最常见的形式是 X 连锁型 SCID，占所有病例的近 50%，主要发生在男性身上。 SCID 患者通常在出现严重的、通常危及生命的机会性感染后被诊断为由念珠菌属、Pneumocystis jirovecii 或大肠杆菌致病菌株。
如果不进行治疗，患有 SCID 的婴儿通常无法在婴儿期存活。 在某些情况下，骨髓移植可以通过更换有缺陷的成分来成功纠正导致SCID表型的淋巴细胞发育缺陷。 但是，这种治疗方法并非没有风险，正如著名的大卫·维特（David Vetter）（1971-1984）（俗称 “泡泡男孩”\(\PageIndex{1}\)）的案例所证明的那样。 维特是一名 SCID 患者，为了防止接触机会主义微生物，他生活在保护性塑料泡中，他接受了姐姐的骨髓移植手术。 然而，由于爱泼斯坦-巴尔骨髓中存在潜在的爱泼斯坦-巴尔病毒感染，他患上了单核细胞增多症，死于伯基特淋巴瘤，享年12岁。
练习\(\PageIndex{1}\)
- 原发性免疫缺陷的根本原因是什么？
- 解释为什么慢性肉芽肿病患者特别容易受到细菌感染。
- 解释选择性IgA缺乏症患者为何易患呼吸道和胃肠道感染。
继发性免疫
继发性免疫缺陷是由 B 细胞、T 细胞或两者兼而有之的获得性功能受损而发生的。 继发性免疫缺陷可能由以下原因引起：
- 全身性疾病，如糖尿病、营养不良、肝炎或 HIV 感染
- 免疫抑制治疗，例如细胞毒性化疗、移植前骨髓消融术或放射治疗
- 年幼患者、老年患者或住院患者因感染、手术或创伤而长期患重病
与具有遗传基础的原发性免疫缺陷不同，如果根本原因得到解决，继发性免疫缺陷通常是可逆的。 继发性免疫缺陷患者对假丝酵母属、P. jirovecii 和隐孢子虫等机会性病原体感染的易感性增加。
HIV 感染和相关的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是最著名的继发性免疫缺陷。 艾滋病的特征是严重的 CD4 T 细胞淋巴细胞减少（淋巴细胞减少）。 CD4 T 细胞的减少是多种机制的结果，包括 HIV 诱导的 pyroptosis（一种刺激炎症反应的细胞凋亡）、病毒细胞病变效应和对 HIV 感染细胞的细胞毒性。
全世界继发性免疫缺陷的最常见原因是严重营养不良，它会影响先天免疫和适应性免疫。 对于继发性免疫缺陷的更常见原因，需要更多的研究和信息；但是，艾滋病研究中的新发现数量远远超过继发性免疫缺陷的任何其他单一原因。 艾滋病研究在发现和治疗方面取得了丰厚的回报；加强对免疫缺陷最常见原因——营养不良的研究，可能同样有益。
练习\(\PageIndex{2}\)
- 继发性免疫缺陷的最常见原因是什么？
- 解释为什么继发性免疫缺陷有时可以逆转。
免疫功能低下的宿主
本杰明是一名50岁的男性患者，他正在接受化疗以治疗慢性髓系白血病（CML），这种疾病的特点是大量无功能的恶性髓细胞白细胞产生过多，会挤出其他健康的白细胞。 他抱怨湿咳嗽、呼吸困难和疲劳。 经检查，他的脉搏为每分钟 120 次（bpm）（正常范围为 60—100 bpm）且微弱，血压为 90/60 mm Hg（正常值为 120/80 mm Hg）。 在听诊期间，呼吸时肺部可以听到明显的噼啪声，脉搏血氧仪水平（测量血氧饱和度）为 80%（正常值为 95% — 100%）。 他发烧了；他的体温是 38.9 °C（102 华氏度）。 获得痰培养物和血液样本并将其送往实验室，但本杰明陷入呼吸窘迫并在得出结果之前死亡。
本杰明之死是由于他的免疫系统受到白血病的损害，以及他的化疗进一步削弱了他产生免疫反应的能力。 CML（以及一般的白血病）和相应的化疗会导致能够正常功能的白细胞数量减少，从而导致继发性免疫缺陷。 这增加了机会性细菌、病毒、原生动物和真菌感染的风险，这些感染可能包括葡萄球菌、肠道病毒、肺孢子虫、贾第鞭毛虫或念珠菌。 本杰明的症状暗示细菌性肺炎，但他的白血病和化疗可能很复杂，加剧了肺炎的严重性，导致了他的死亡。 因为他的白血病过量生产了某些白细胞，而那些过度产生的白细胞在很大程度上没有功能或功能异常，所以他没有适当的免疫系统血细胞来帮助他抵抗感染。
| 疾病 | 对免疫功能的影响 | 成果 | |
|---|---|---|---|
| 原发性免疫缺陷 | 慢性肉芽肿病 | 中性粒细胞和巨噬细胞吞噬体内细菌的杀灭功能受损 | 慢性感染和肉芽肿 |
| 选择性 IgA 缺乏 | 无法产生分泌性 IgA | 易患肺部和胃肠道感染 | |
| 严重联合免疫缺陷病 (SCID) | 体液和细胞介导的免疫反应不足 | 严重和危及生命的机会性感染的早期发展 | |
| X 连锁无丙球蛋白血症 | B 细胞分化有缺陷且缺乏特异性抗体 | 反复感染几乎完全是由引起化脓性感染的病原体引起的 | |
| 继发性免疫缺陷 | 免疫抑制疗法（例如化疗、放射治疗） | 体液和/或细胞介导的免疫反应受损 | 机会性感染、罕见癌症 |
| 营养不良 | 体液和/或细胞介导的免疫反应受损 | 机会性感染、罕见癌症 | |
| 病毒感染（例如 HIV） | 由于 CD4 T 细胞淋巴细胞减少导致的细胞介导免疫反应受损 | 机会性感染、罕见癌症 | |
关键概念和摘要
- 原发性免疫缺陷是由遗传异常引起的；继发性免疫缺陷是通过疾病、饮食或环境暴露获得的。
- 原发性免疫缺陷可能是由于吞噬细胞杀伤缺陷、先天免疫或 T 细胞和 B 细胞受损造成的。
- 原发性免疫缺陷包括慢性肉芽肿病、X 连锁无丙种球蛋白血症、选择性 IgA 缺乏症和严重的联合免疫缺陷病。
- 继发性免疫缺陷是由环境诱发的 B 细胞和/或 T 细胞缺陷造成的。
- 继发性免疫缺陷的原因包括营养不良、病毒感染、糖尿病、长期感染以及化学或辐射暴露。