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19.5: 癌症免疫生物学和免疫疗法

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    200113

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    学习目标

    • 解释适应性特异性免疫反应对肿瘤的反应
    • 讨论肿瘤疫苗的风险和益处

    癌症涉及细胞失去控制其细胞周期的能力，即每个真核细胞在生长和分裂过程中所经历的阶段。 当这种控制失去时，受影响的细胞会迅速分裂，并且往往失去分化为适合其在体内位置的细胞类型的能力。 此外，它们失去了接触抑制作用，可以开始在彼此之上生长。 这可能导致肿瘤的形成。 在此区分很重要：“癌症” 一词用于描述因细胞周期调节丧失和随后的细胞增殖而导致的疾病。 但是 “肿瘤” 一词更为笼统。 “肿瘤” 是异常的细胞块，肿瘤可以是良性的（不是癌性的）或恶性的（癌性的）。

    传统的癌症治疗使用放射和/或化疗来摧毁癌细胞；但是，这些疗法可能会产生不良副作用，因为它们会伤害正常细胞和癌细胞。 新的、有前途的疗法试图利用患者的免疫系统来专门靶向癌细胞。 众所周知，免疫系统可以识别和摧毁癌细胞，一些研究人员和免疫学家还认为，根据他们的实验结果，许多癌症在成为健康问题之前已经被人体自身的防御消灭了。 但是，这个想法并未被研究人员普遍接受，需要进一步调查以进行验证。

    细胞介导的肿瘤反应

    细胞介导的免疫反应可以针对癌细胞，其中许多癌细胞没有正常的自身蛋白补体，因此它们成为消除的靶标。 异常的癌细胞也可能呈现肿瘤抗原。 这些肿瘤抗原不是用于在发育过程中消除淋巴细胞的筛选过程的一部分；因此，尽管它们是自身抗原，但它们可以刺激和推动针对异常细胞的适应性免疫反应。

    肿瘤抗原的呈现可以刺激幼稚的辅助 T 细胞被 IL-12 等细胞因子激活并分化为 T H 1 细胞。 T H 1 细胞释放细胞因子，这些因子可以激活自然杀伤 (NK) 细胞并增强对活化细胞毒性 T 细胞的杀伤。 NK 细胞和细胞毒性 T 细胞均可识别和靶向癌细胞，并通过穿孔素和颗粒酶的作用诱导细胞凋亡。 此外，活化的细胞毒性T细胞可以与异常细胞上的细胞表面蛋白结合，并通过称为CD95（Fas）细胞毒性途径的第二种杀伤机制诱导细胞凋亡。

    尽管有这些从体内清除癌细胞的机制，但癌症仍然是常见的死亡原因。 不幸的是，恶性肿瘤往往会以各种方式主动抑制免疫反应。 在某些癌症中，免疫细胞本身是癌性的。 在白血病中，通常有助于免疫反应的淋巴细胞变得异常。 在其他癌症中，癌细胞可能对诱导细胞凋亡产生抵抗力。 这可能是通过膜蛋白的表达而发生的，这些膜蛋白会关闭细胞毒性 T 细胞，或者诱导可以关闭免疫反应的调节性 T 细胞。

    癌细胞改变免疫反应的机制尚不完全清楚，这是一个非常活跃的研究领域。 随着科学家对适应性免疫的理解不断提高，利用人体免疫防御能力的癌症疗法有朝一日可能会在治疗和消灭癌症方面更成功。

    练习\(\PageIndex{1}\)

    1. 癌细胞如何抑制免疫系统？
    2. 描述免疫系统如何识别和破坏癌细胞。

    癌症疫苗

    癌症疫苗有两种类型：预防疫苗和治疗疫苗。 预防性疫苗用于预防癌症的发生，而治疗性疫苗用于治疗癌症患者。 大多数预防性癌症疫苗都针对已知会导致癌症的病毒感染。 其中包括针对人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎的疫苗，它们分别有助于预防宫颈癌和肝癌。

    大多数治疗性癌症疫苗处于实验阶段。 它们利用肿瘤特异性抗原来刺激免疫系统选择性地攻击癌细胞。 具体而言，它们旨在增强 T H 1 的功能以及与细胞毒性 T 细胞的相互作用，这反过来又可以更有效地攻击异常肿瘤细胞。 在某些情况下，研究人员使用基因工程开发抗肿瘤疫苗，其方法与用于DNA疫苗的方法类似（参见 Micro Connections：DNA疫苗）。 疫苗含有含有肿瘤抗原基因的重组质粒；从理论上讲，肿瘤基因不会诱发新的癌症，因为它不起作用，但它可以诱使免疫系统将肿瘤基因产物作为外来入侵者靶向肿瘤基因产物。

    美国食品药品管理局批准的第一种治疗性癌症疫苗是Sipuleucel-T（Provenge），该疫苗于2010年获准用于治疗某些前列腺癌病例。 1 这种非常规疫苗是使用患者自身细胞定制设计的。 从患者身上取出 APC 并用肿瘤特异性分子培养；然后将细胞送回患者体内。 这种方法似乎增强了患者对癌细胞的免疫反应。 2015 年，美国食品药品管理局批准了另一种治疗性癌症疫苗（talimogene laherparepvec，也称为 T-VEC 或 Imlygic），用于治疗黑色素瘤，一种皮肤癌。 这种疫苗含有一种注射到肿瘤中的病毒，它会在肿瘤中感染和裂解肿瘤细胞。 除了注射疫苗的病变或肿瘤外，该病毒还会诱发病变或肿瘤的反应，这表明它正在刺激患者更普遍（而不是局部）的抗肿瘤免疫反应。

    练习\(\PageIndex{2}\)

    1. 解释预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗之间的区别。
    2. 描述开发治疗性抗癌疫苗的至少两种不同方法。

    用病毒治愈癌症

    病毒通常会破坏它们所感染的细胞，这是造成许多人类疾病的事实。 但事实证明，病毒的杀细胞能力可能还能治愈某些类型的癌症，而某些类型的癌症通常是通过尝试清除体内的癌细胞来治疗的。 多项临床试验正在研究靶向癌细胞的病毒的影响。 Reolysin是一种目前处于测试阶段的药物，它使用呼吸道肠道孤儿病毒（呼吸道肠道孤儿病毒），它可以感染和杀死具有激活RAS信号通路的细胞，这是癌细胞中常见的突变。 诸如麻疹病毒（麻疹病毒）之类的病毒也可以通过基因改造来攻击肿瘤细胞。 这些经过改造的病毒不仅更特异地与癌细胞上过度表达的受体结合，而且还携带由启动子驱动的基因，这些基因只能在癌细胞内开启。 疱疹病毒和其他病毒也以这种方式进行了修改。

    关键概念和摘要

    • 癌症源于细胞周期失控，导致细胞增殖失控和分化能力丧失。
    • 适应性和先天免疫反应受肿瘤抗原的影响，肿瘤抗原是仅存在于异常细胞中的自分子。 这些适应性反应刺激辅助性T细胞激活细胞毒性T细胞和具有先天免疫力的NK细胞，这些细胞将寻找并摧毁癌细胞。
    • 正在开发新的抗癌疗法，这些疗法将利用自然的适应性免疫抗癌反应。 其中包括对细胞毒性 T 细胞的外部刺激和帮助或增强免疫反应的治疗性疫苗。

    脚注

    1. 1 国立卫生研究院、国家癌症研究所。 “癌症疫苗。” www.cancer.gov/about-cancer/c... -情况说明书 #q8. 已于 2016 年 5 月 20 日访问。