19.3: 器官移植和排斥反应
- Page ID
- 200114
学习目标
- 解释为什么人类白细胞抗原 (HLA) 在组织移植中很重要
- 解释可能的移植物类型及其与免疫系统相互作用的可能性
- 描述移植物抗宿主病 (GVHD) 期间发生的情况
移植是将器官或组织移植到其他部位，目的是替换缺失或受损的器官或组织。 移植物通常在没有附着于循环系统的情况下移动，除了与新的周围组织建立其他联系和相互作用外，还必须重新建立这些连接。 根据新组织或器官的来源，移植物有不同的类型。 在同一物种中从一个遗传上不同的个体移植到另一个遗传上不同的个体的组织被称为同种异体移植物。 同种异体移植的一个有趣变体是同种移植物，其中一对双胞胎的组织被移植到另一对双胞胎。 只要双胞胎是单卵的（因此在基因上基本相同），移植的组织几乎永远不会被排斥。 如果组织从一个人的一个区域移植到同一个人的另一个区域（例如，烧伤患者的皮肤移植物），则称为自体移植。 如果将动物的组织移植到人体内，则称为异种移植。
移植排斥反应
上述不同类型的移植物具有不同的排斥风险（表\(\PageIndex{1}\)）。 当接受者的免疫系统将供体组织识别为异物（非自身），从而触发免疫反应时，就会发生排斥反应。 主要的组织相容性复合物标志物MHC I和MHC II，更具体地说是鉴定为人类白细胞抗原（HLA），在移植排斥反应中起作用。 从遗传上不同的个体或物种移植的组织中表达的 HLA 可能被宿主的树突状细胞识别为非自身分子。 如果发生这种情况，树突状细胞将处理外来的 HLA 并将其呈现给宿主的辅助 T 细胞和细胞毒性 T 细胞，从而激活它们。 然后，细胞毒性 T 细胞通过与杀死病毒感染细胞相同的机制靶向和杀死移植细胞；辅助性 T 细胞还可能释放激活巨噬细胞以杀死移植物细胞的细胞因子。
| 移植 | 程序 | 并发症 |
|---|---|---|
| Autograft | 从自我到自我 | 不用担心被拒绝 |
| Isograft | 从同卵双胞胎到双胞胎 | 不用担心被拒绝 |
| 同种异体移植 | 从亲戚或非亲属到个人 | 可能被拒绝 |
| Xenograft | 从动物到人类 | 可能被拒绝 |
由于人类中三个高度多态性的 MHC I 基因（H LA-A、HLA-B 和 HLA-C）决定了相容性，每个基因在人群中分离了许多等位基因，因此随机选择的捐赠者与接受者的六等位基因基因型（两者）相匹配的几率极低每个轨迹的等位基因以共生方式表达）。 这就是为什么在许多情况下，父母或兄弟姐妹可能是最好的捐赠者——MHC基因之间的遗传匹配更有可能，而器官被排斥的可能性要小得多。
尽管匹配所有MHC基因可以降低排斥反应的风险，但还有许多其他基因产物在刺激对移植物组织的反应方面也起着作用。 因此，任何非自移植组织都不可能完全避免排斥反应。 但是，MHC基因匹配越相似，移植物耐受时间越长。 大多数移植受者，即使是那些组织与其 MHC 基因完全匹配的人，也需要在余生中使用免疫抑制剂药物进行治疗。 这可能使他们比普通人群更容易受到传染病并发症的影响。 它还可能导致与移植相关的恶性肿瘤，因为人体对癌细胞的正常防御能力受到抑制。
练习\(\PageIndex{1}\)
- 免疫反应的哪一部分是导致移植物排斥反应的原因？
- 解释为什么首选血亲作为器官捐献者。
- 描述免疫抑制在移植中的作用。
移植物抗宿主病
一种称为移植物抗宿主病（GVHD）的排斥反应主要发生在骨髓移植和外周血干细胞的接受者身上。 GHVD 呈现出一种独特的情况，因为移植的组织能够产生免疫细胞；捐赠骨髓中的 APC 可能会将宿主细胞识别为非自身细胞，从而激活供体细胞毒性 T 细胞。 一旦激活，捐赠者的T细胞就会攻击受体细胞，导致急性移植物抗宿主病。
急性移植物抗宿主病通常在骨髓移植后的几周内发生，造成组织损伤，影响皮肤、胃肠道、肝脏和眼睛。 此外，急性 GVHD 还可能导致细胞因子风暴，这是一种不受管制的细胞因子分泌，可能致命。 除急性移植物抗宿主病外，还有在骨髓移植数月后出现慢性移植物抗宿主病的风险。 导致慢性移植物抗宿主病的机制尚不清楚。
为了最大限度地降低 GVHD 的风险，在骨髓移植中尽可能匹配宿主和捐赠者的 HLA 至关重要。 此外，捐赠的骨髓在移植之前经过处理，以去除尽可能多的供体APC和T细胞，主要留下造血干细胞。
练习\(\PageIndex{}\)2
- 为什么 GVHD 会特别发生在骨髓移植中？
- 哪些细胞导致 GVHD？
移植的未来
从历史上看，移植组织的做法以及此类手术可能伴随的并发症是相对较新的发展。 直到1954年，两个人之间的首次成功器官移植才得以实现。 然而，自那时以来，器官移植领域发展迅速。
尽管如此，移植非自身组织的做法可能很快就会过时。 科学家们现在正在尝试开发一些方法，通过这些方法可以在体外从个人自己收获的细胞中培养出新的器官，以取代受损或异常的细胞。 由于以这种方式产生的器官将包含个体自身的细胞，因此可以将它们移植到个体体内而不会有排斥反应的风险。
另一种重新引起研究兴趣的方法是对供体动物（例如猪）进行基因改造，以提供不会在接受者身上引起免疫反应的可移植器官。 该方法涉及切除猪体内（胚胎中）中对移植后排斥反应负最大责任的基因。 但是，找到这些基因并有效去除它们是一项挑战。 识别和中和可能嵌入猪基因组的病毒序列的风险也是如此，这些病毒序列对人类受体构成感染的风险。
临床重点：分辨率
克里的检测结果呈阳性，证实了狼疮的诊断，这种疾病在女性中的发病频率是男性的10倍。 系统性红斑狼疮无法治愈，但有多种疗法可以减轻和控制其症状。 根据患者出现的特定症状开具特定疗法。 克里的风湿病学家开始治疗时使用低剂量的皮质类固醇来减少皮疹。 她还开了低剂量的羟氯喹处方，这是一种抗炎药，用于治疗 RA、儿童关节炎、系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病患者的炎症。 尽管羟氯喹的作用机制尚不明确，但这种药物似乎干扰了抗原处理和自身免疫激活的过程。 由于其机制，羟氯喹的作用并不像其他抗炎药那样立竿见影，但它仍然被认为是治疗系统性红斑狼疮的好伴侣疗法。 克里的医生还建议她限制暴露在阳光下，因为对阳光的光敏性可能会引发皮疹。
在接下来的6个月中，Kerry遵循了她的治疗计划，症状没有恢复。 但是，未来可能会爆发疫情。 她将需要在余生中继续接受治疗，并在出现新症状时寻求医疗救助。
关键概念和摘要
- 根据捐赠者和接受者组织之间的遗传差异，移植物和移植可以分为自体移植、同种移植、同种异体移植或异种移植物。
- 遗传差异，尤其是MHC（HLA）基因之间的遗传差异，将决定移植组织发生排斥反应的可能性。
- 移植受者通常需要免疫抑制治疗以避免排斥反应，即使遗传匹配良好。 当需要免疫反应来对抗传染病原体和预防癌症时，这可能会造成更多问题。
- 移植物抗宿主病可能发生在骨髓移植中，因为移植本身中的成熟T细胞将接受者的组织识别为外来组织。
- 近几十年来，移植方法和技术有了很大的改进，并且可能会通过使用干细胞技术进入新的领域，以避免对MHC分子进行基因匹配。