19.2: 自身免疫性疾病
- Page ID
- 200137
学习目标
- 解释自身免疫性疾病发展的原因
- 举几个器官特异性和全身性自身免疫性疾病的例子
1970 年，艺术家沃尔特·凯利制作了一张宣传世界地球日的海报，上面有他的日报漫画《Pogo》中的角色。 在海报中，Pogo 望向一片满是垃圾的森林，苦恼地说：“我们遇见了敌人，他就是我们。” Pogo 不是在谈论人体免疫系统，但他很可能在说人体免疫系统。 尽管免疫系统通过攻击入侵的 “敌人”（病原体）来保护人体，但在某些情况下，免疫系统可能会错误地将人体自身的细胞识别为敌人，从而导致自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病是指人体受到自身特异性适应性免疫反应攻击的疾病。 在正常、健康的状态下，免疫系统会诱导耐受性，即缺乏抗自身免疫反应。 但是，自身免疫会丧失免疫耐受性，导致自身免疫性疾病的机制包括II、III和IV型超敏反应。 自身免疫性疾病可能有各种混合症状，这些症状会突发和消失，从而使诊断变得困难。
自身免疫性疾病的原因是个体的基因组成和环境影响（例如阳光、感染、药物和环境化学物质）的共同作用。 但是，这份清单的模糊性反映了我们对这些疾病病因的理解不足。 除极少数特定疾病外，大多数自身免疫状态的起始事件尚未得到充分表征。
自身免疫性疾病的起源有多种可能的原因，自身免疫可能是由于多种因素造成的。 现在有证据表明，调节性T和B细胞在维持耐受性和预防自身免疫反应方面起着至关重要的作用。 调节性 T 细胞对于抑制在胸腺选择过程中未被消除、逃离胸腺的自反应性 T 细胞尤其重要（参见 T 淋巴细胞和细胞免疫）。 此外，病原体抗原和我们自身抗原之间的抗原模仿可能导致交叉反应和自身免疫。 隐藏的自身抗原可能由于创伤、药物相互作用或疾病状态而暴露在外，并引发自身免疫反应。 所有这些因素都可能导致自身免疫。 归根结底，自身免疫性疾病状态下的组织和器官受损是由不恰当的炎症反应造成的；因此，治疗通常包括免疫抑制药物和皮质类固醇。
器官特异性自身免疫疾病
一些自身免疫性疾病被认为是器官特异性的，这意味着免疫系统靶向特定的器官或组织。 器官特异性自身免疫性疾病的例子包括乳糜泻、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I 型糖尿病和艾迪生病。
乳糜泻
腹腔疾病在很大程度上是一种小肠疾病，尽管其他器官可能会受到影响。 30多岁和40多岁的人和儿童最常受到影响，但腹腔疾病可以从任何年龄开始。 它是由对蛋白质（通常称为麸质）的反应引起的，蛋白质主要存在于小麦、大麦、黑麦和其他一些谷物中。 该病有多种遗传原因（易感性），对环境影响知之甚少。 暴露于麸质后，人体会产生各种自身抗体和炎症反应。 小肠中的炎症反应导致粘膜微绒毛的深度降低，从而阻碍吸收，并可能导致体重减轻和贫血。 该病还以腹泻和腹痛为特征，这些症状经常被误诊为肠易激综合症。
腹腔疾病的诊断是通过血清学检测来完成的，主要是针对麸质成分、转谷氨酶的IgA抗体和内膜粘膜（一种围绕肌肉纤维的结缔组织）的自身抗体。 血清学检查后，通常对十二指肠粘膜进行内窥镜检查和活组织检查。 血清学筛查调查发现，尽管并非所有人都出现症状，但英国仍有约1％的人呈阳性。 1 这种早期识别可以更仔细地监测和预防严重疾病。
乳糜泻的治疗方法是从饮食中完全去除含麸质的食物，这样可以改善症状并降低出现并发症的风险。 其他理论方法包括培育不含免疫活性成分的谷物，或开发含有分解引起免疫反应的蛋白质成分的酶的膳食补充剂。 2
甲状腺疾病
格雷夫斯病是美国甲状腺功能亢进的最常见病因。 格雷夫斯病的症状源于刺激甲状腺的免疫球蛋白（TSI）（也称为促甲状腺激素受体抗体）的产生。 TSI 靶向甲状腺刺激素（TSH）的受体并与其结合，甲状腺刺激素是由垂体自然产生的。 TSI 可能会引起相互矛盾的症状，因为它可能会刺激甲状腺产生过多的甲状腺激素或完全阻断甲状腺激素的产生，从而使诊断变得更加困难。 格雷夫斯病的体征和症状包括热不耐受、心跳快速且不规则、体重减轻、甲状腺肿大（甲状腺肿胀，突出在喉咙皮肤下 [图\(\PageIndex{1}\)]）和通常被称为格雷夫斯眼病的 exophthalmia（眼睛凸起）（图\(\PageIndex{2}\)）。
在美国，甲状腺功能减退的最常见原因是桥本甲状腺炎，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。 桥本甲状腺炎患者通常会患上一系列不同的疾病，因为他们更有可能患上其他自身免疫性疾病，例如艾迪生病（在本节后面讨论）、1 型糖尿病、类风湿关节炎和腹腔疾病。 桥本甲状腺炎是一种 T H 1 细胞介导的疾病，发生在甲状腺受到细胞毒性淋巴细胞、巨噬细胞和自身抗体的攻击时。 这种自身免疫反应会导致多种症状，包括甲状腺肿（图\(\PageIndex{1}\)）、感冒不耐受、肌肉无力、关节疼痛和僵硬、抑郁和记忆力减退。
1 型糖尿病
青少年糖尿病或 1 型糖尿病通常在儿童和年轻人中被诊断出来。 它是一种依赖于T细胞的自身免疫性疾病，其特征是CD4 T H 1介导的CD8 T细胞、抗β细胞抗体和巨噬细胞活性选择性破坏胰腺中朗格汉斯胰岛的β细胞。 还有证据表明，病毒感染在1型糖尿病（T1D）的发展中可能起到增强或抑制作用。 β 细胞的破坏会导致胰腺无法产生胰岛素。 在 T1D 中，β细胞的破坏可能持续数年，但高血糖、口渴和排尿急剧增加、体重减轻和极度疲劳的症状通常会突然出现，通常要等到大多数 β 细胞被摧毁后才会出现诊断。
自身免疫艾迪生病
肾上腺（位于肾上方产生糖皮质激素、盐皮质激素和性类固醇的腺体）的破坏是艾迪生病（也称为原发性肾上腺功能不全（PAI）的原因。 如今，多达80％的艾迪生病病例被诊断为自身免疫性艾迪生病（AAD），这是由对破坏肾上腺功能的肾上腺组织的自身免疫反应引起的。 肾上腺功能的中断会导致代谢过程受损，需要正常的类固醇激素水平，从而在全身引起体征和症状。 有证据表明，体液和 CD4 T H 1 驱动的 CD8 T 细胞介导的免疫机制都针对 AAD 中的肾上腺皮层。 还有证据表明，自身免疫反应也与其他内分泌腺体的自身免疫破坏有关，例如胰腺和甲状腺，这些疾病统称为自身免疫性多内分泌综合征（APS）。 在多达 80% 的 AAD 患者中，对参与类固醇合成的三种酶产生抗体：21-羟化酶 (21-OH)、17α-羟化酶和胆固醇侧链裂解酶。 3 在 AAD 中发现的最常见的自身抗体是 21-OH，而针对任何产生类固醇的关键酶的抗体均可诊断 AAD。 免疫介导的炎症靶向、破坏肾上腺皮质细胞，并被纤维组织所取代。 在某些患者中，至少有90％的肾上腺皮质在症状变为诊断之前被破坏。
AAD 的症状包括虚弱、恶心、食欲下降、体重减轻、色素沉着过度（图\(\PageIndex{3}\)）、高钾血症（血钾水平升高）、低钠血症（血糖水平降低）、低血压（血压降低）、贫血、淋巴细胞增多（白细胞水平降低）和疲劳。 在极端压力下，例如手术、意外创伤或感染，AAD 患者可能会经历肾上腺危象，导致患者呕吐、腹痛、背部或腿部抽筋，甚至严重的低血压导致休克。
练习\(\PageIndex{1}\)
- 干扰激素腺功能的自身免疫性疾病的名称是什么？
- 描述格雷夫斯病和桥本甲状腺炎的机制有何不同。
- 命名在 1 型糖尿病中被破坏的细胞并描述结果。
系统性自身免疫疾病
器官特异性自身免疫性疾病以特定的器官或组织为目标，而系统性自身免疫性疾病则更为普遍，靶向全身的多个器官或组织。 系统性自身免疫性疾病的例子包括多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
多发性硬化
多发性硬化症（MS）是一种影响大脑和脊髓的自身免疫性中枢神经系统疾病。 中枢神经系统内多个部位的病变是多发性硬化的标志，是由免疫细胞渗透血脑屏障引起的。 免疫细胞包括促进炎症、脱髓鞘和神经元变性的 T 细胞，所有这些都会破坏神经元信号传导。 多发性硬化症的症状包括视力障碍；肌肉无力；协调和平衡困难；麻木、刺痛或 “针刺” 等感觉；以及认知和记忆问题。
重症肌无力
针对神经肌肉连接突触裂缝中的乙酰胆碱受体 (ACHR) 的自身抗体会导致重症肌无力（图\(\PageIndex{4}\)）。 抗 ACHR 抗体是高亲和力 IgG，其合成需要活化的 CD4 T 细胞与 B 细胞相互作用并刺激 B 细胞。 一旦产生，抗 ACHR 抗体就会通过至少三种机制影响神经肌肉传播：
- 神经肌肉交界处的补体结合和激活
- 抗体交联分子的 acHR 内吞作用加速
- 功能性 acHR 阻断作用，可防止正常的乙酰胆碱附着和激活 acHR
无论机制如何，抗ACHR的作用是肌肉极度无力，严重病例可能因呼吸骤停而死亡。
牛皮癣
牛皮癣是一种皮肤病，会导致皮肤发痒或疼痛，肘部、膝盖、头皮、背部、脸部、手掌、脚部，有时还有其他部位出现银色鳞片。 一些患有牛皮癣的人还会患上一种称为银屑病关节炎的关节炎，在这种关节中，关节可能会发炎。 牛皮癣是由角质形成细胞、树突状细胞和T细胞以及这些不同细胞产生的细胞因子之间的复杂相互作用引起的。 在称为细胞更新的过程中，在皮肤深处生长的皮肤细胞上升到表面。 通常，这个过程需要一个月。 在牛皮癣中，由于细胞因子的激活，细胞更新会在短短几天内发生。 牛皮癣的特征是皮肤的厚厚发炎斑块是由于皮肤细胞升高得太快而形成的。
类风湿性关节炎
最常见的慢性炎症性关节病是类风湿关节炎（RA\(\PageIndex{5}\)）（图），由于与该疾病的环境和遗传原因有关的问题尚未解决，它仍然是一项重大的医学挑战。 RA涉及III型超敏反应和CD4 T细胞的激活，导致炎性细胞因子IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的慢性释放。 活化的 CD4 T 细胞还刺激形成免疫复合物的类风湿因子 (RF) 抗体和抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-CCP）的产生。 急性期蛋白（例如C反应蛋白（CRP）的水平升高也是炎症过程的一部分产生的，它们与免疫复合物上的抗体一起参与补体固定。 免疫复合物的形成和对免疫因子的反应会导致关节发炎，尤其是手、脚和腿的炎症。 RA 的诊断基于射频、抗 CCP、定量 CRP 和红细胞沉降率 (ESR)（改良的 Westergren）水平升高。 此外，X 光片、超声波或磁共振成像扫描可以识别关节损伤，例如侵蚀、关节内骨质流失和关节空间变窄。
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）的损害和病理由III型超敏反应引起。 系统性红斑狼疮产生的自身抗体是针对核蛋白和细胞质蛋白的。 95% 以上的系统性红斑狼疮患者中存在抗核抗体 (ANaS)，4 还存在其他自身抗体，包括抗双链 DNA (ds-DNA) 和抗 SM 抗体（针对小核核糖核蛋白的抗体）。 抗DS-DNA和抗SM抗体是系统性红斑狼疮患者所独有的；因此，它们的存在包含在系统性红斑狼疮的分类标准中。 细胞与自身抗体的相互作用导致核和细胞破坏，细胞死亡后释放的成分会导致免疫复合物的形成。
由于系统性红斑狼疮中的自身抗体可以靶向多种细胞，因此系统性红斑狼疮的症状可能出现在许多身体部位。 但是，最常见的症状包括疲劳、没有其他原因的发烧、脱发以及大约50％的系统性红斑狼疮患者出现阳光敏感的 “蝴蝶” 或狼罩（狼疮）皮疹（图\(\PageIndex{6}\)）。 皮疹最常出现在脸颊和鼻梁上，但可能很普遍。 根据受影响区域的不同，可能会出现其他症状。 关节可能会受到影响，导致手指、手、手腕和膝盖的关节炎。 对大脑和神经系统的影响会导致头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题和性格改变。 还可能有腹痛、恶心、呕吐、心律失常、呼吸急促和痰中有血。 对皮肤的影响会导致更多的皮肤损伤区域，血管收缩会导致手指在寒冷时发生颜色变化（雷诺现象）。 对肾脏的影响会导致腿部水肿和体重增加。 系统性红斑狼疮的诊断取决于对11种最常见症状中的4种的鉴定，并确认产生一系列SLE特有的自身抗体。 仅对 ANA 进行阳性检测并不能进行诊断。
练习\(\PageIndex{2}\)
- 列出抗体导致重症肌无力发病机制的方式。
- 解释为什么类风湿关节炎被认为是III型超敏反应。
- 描述系统性红斑狼疮的症状，并解释为什么它们会影响身体的许多不同部位。
- 什么被认为是重症肌无力的抗原？
| 疾病 | 原因 | 体征和症状 |
|---|---|---|
| 艾迪生病 | 细胞毒性 T 细胞破坏肾上腺细胞 | 虚弱、恶心、低血压、疲劳；肾上腺危象伴腹部、腰部和腿部剧烈疼痛；循环系统衰竭、肾功能衰竭 |
| 乳糜泻 | 麸质抗体变成靶向小肠细胞的自身抗体 | 严重腹泻、腹痛、贫血、营养不良 |
| 糖尿病（I 型） | 胰腺产生胰岛素的 β 细胞的细胞毒性 T 细胞破坏 | 高血糖、口渴和排尿急剧增加、体重减轻、极度疲劳 |
| 格雷夫斯病 | 自身抗体靶向促甲状腺激素受体，导致甲状腺过度刺激 | 甲状腺功能亢进伴有心跳快速且不规则、热不耐受、体重减轻、甲状腺肿、exophthalmia |
| 桥本甲状腺炎 | 甲状腺受到细胞毒性 T 细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和自身抗体的攻击 | 甲状腺炎伴甲状腺肿、感冒不耐受、肌肉无力、关节疼痛和僵硬、抑郁、记忆力减退 |
| 多发性硬化症 (MS) | 细胞毒性 T 细胞破坏中枢神经系统神经轴突周围的髓鞘层 | 视力障碍、肌肉无力、协调能力和平衡受损、麻木、刺痛或 “针刺” 感、认知功能和记忆力受损 |
| 重症肌无力 | 针对神经肌肉交界处乙酰胆碱受体的自身抗体 | 极度肌肉无力最终导致致命的呼吸骤停 |
| 牛皮癣 | 角质形成细胞的细胞因子激活会导致表皮细胞快速过度更新 | 带有银色鳞片的厚红色皮肤发痒或疼痛；通常影响肘部、膝盖、头皮、背部、脸部、手掌、脚部 |
| 类风湿性关节炎 | 自身抗体、免疫复合物、补体激活、吞噬细胞和 T 细胞会损伤关节中的膜和骨骼 | 关节发炎、疼痛和毁容、慢性全身性炎症 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 针对核和细胞质分子的自身抗体形成沉积在组织中的免疫复合物。 吞噬细胞和补体激活会导致组织损伤和炎症 | 疲劳、发烧、关节疼痛和肿胀、脱发、贫血、凝血、阳光敏感的 “蝴蝶” 皮疹、皮肤损伤、光敏感、肾功能减退、记忆力减退、精神错乱、抑郁 |
关键概念和摘要
- 自身免疫性疾病是由免疫耐受性下降引起的。 自身免疫状态的实际诱导事件在很大程度上尚不清楚。
- 一些自身免疫性疾病攻击特定器官，而另一些则更具系统性。
- 器官特异性自身免疫性疾病包括腹腔疾病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I 型糖尿病和艾迪生病。
- 系统性自身免疫性疾病包括多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。
- 自身免疫性疾病的治疗通常涉及抗炎和免疫抑制药物。