17.3：细胞防御

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学习目标

识别和描述血液成分
解释血液中形成元素的过程（造血）
描述外周血中发现的形成元素的特征，以及它们在先天免疫系统中的各自功能

在上一节中，我们讨论了血浆（血液中的液体部分）中发现的一些化学介质。血液的非流体部分由各种类型的已形成元素组成，之所以这样称呼，是因为它们都是由骨髓中发现的相同干细胞形成的。形成元素的三大类别是：红细胞（RBC），也称为红细胞；血小板，也称为血小板细胞；以及白细胞（WBC），也称为白细胞。

红细胞主要负责将氧气输送到组织。血小板是参与血栓形成和组织修复的细胞碎片。几种不同类型的白细胞参与先天免疫和适应性免疫的各种非特异性机制。在本节中，我们将主要关注各种类型的 WBC 的固有机制。

造血

血液中所有形成的元素都来自骨髓中的多能造血干细胞（HSC）。当造血干细胞在骨髓中复制自身时，单个细胞从人体获得不同的线索来控制它们的发育和成熟方式。结果，造血干细胞分化为不同类型的血细胞，这些血细胞一旦成熟，就会在外周血中循环。图中更详细地显示了这种称为造血的分化过程\(\PageIndex{1}\)。

从纯粹的数字来看，绝大多数造血干细胞会变成红细胞。变成白细胞和血小板的数量要少得多。白细胞可以进一步细分为粒细胞和缺少颗粒的粒细胞，粒细胞的特征是在细胞质中可见的许多颗粒。图概\(\PageIndex{2}\)述了各种类型的成型元件，包括它们的相对数量、主要功能和寿命。

显示血液形成元素发育进展的流程图。顶部是多能造血干细胞（血细胞细胞）。这个细胞分裂，分裂后一些新细胞仍然是干细胞。其他人则根据接收到的化学信号沿着两条路径中的一条走下去。一条路径始于淋巴样干细胞，它们要么成为自然杀伤细胞（大颗粒淋巴细胞），要么是小淋巴细胞。自然杀伤细胞是中型紫色细胞。小淋巴细胞可以变成 T 淋巴细胞或 B 淋巴细胞。 T 和 B 淋巴细胞是具有大细胞核的中等大小的细胞。 B 淋巴细胞变成浆细胞，是具有大细胞核的中等大小的细胞。干细胞的另一种选择是成为髓系干细胞。骨髓干细胞遵循四条路径之一。一条路径通向巨核细胞，这会导致血小板。血小板是小斑点。第二条路径通向红细胞。红细胞是甜甜圈形的小红细胞。第三条路径通向肥大细胞。第四条路径通向嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或单核细胞。嗜碱性粒细胞是中质细胞，有许多深紫色斑点。中性粒细胞是中等粉红色的细胞，具有多叶核。嗜酸性粒细胞是中等大小的细胞，有许多粉色斑点。单核细胞导致巨噬细胞或树突状细胞。巨噬细胞是形状不规则的大细胞。树突状细胞的分支肌腱更长。 — 图\(\PageIndex{1}\)：血液中所有形成的元素都是通过骨髓中造血干细胞的分化产生的。

已形成元素的表。最上面一行是：形成元素、主要亚型、每微升存在的数字和平均值、标准血液涂片中的出现情况、功能摘要和评论。第一行用于红细胞（红细胞）。每微升血液中有520万个（从440万到600万不等）。这些细胞是扁平的双凹盘，没有核，呈淡红色。它们的功能是在组织和肺之间输送氧气和一些二氧化碳。它们的寿命约为 120 天。这组行被归类为白细胞（白细胞）。作为一个群体，每微升血液中有7000个白细胞（介于5000-10,000之间）。白细胞具有明显的深色细胞核，在人体防御中起作用。它们排出毛细血管进入组织。它们的寿命通常为几个小时或几天。白细胞分为两组。第一种是粒细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。第二个是粒细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。每微升血液中有4300个粒细胞（范围为1800-9950）。粒细胞在细胞质中有大量的颗粒，细胞核通常是分裂的。粒细胞具有对疾病的非特异性（天生）抵抗力，根据细胞质中的膜结合颗粒进行分类。中性粒细胞占白细胞总数的50-70％，每微升血液中有4150个（范围为1800-7300）。中性粒细胞的细胞核的叶片会随着年龄的增长而增加，还有淡紫色的颗粒。它们具有吞噬作用，对细菌特别有效；它们会从颗粒中释放有毒化学物质。中性粒细胞是最常见的白细胞，寿命为数分钟至数天。嗜酸性粒细胞占白细胞总数的1-3％。它们每微升血液中有 165 个（范围为 0 — 700）。嗜酸性粒细胞的细胞核通常是双裂和亮橙红色的颗粒。它们是吞噬细胞，对抗原抗体复合物特别有效。嗜酸性粒细胞释放抗组胺药并增加过敏，它们还有助于对抗寄生虫感染。嗜酸性粒细胞的寿命为几分钟到几天。嗜碱性粒细胞占白细胞总数的不到1％。它们每微升血液中有 44 个（范围为 0 — 150）。嗜碱性粒细胞的细胞核通常为两个裂片，但由于存在沉重、致密的深紫色颗粒，很难看见。嗜碱性粒细胞促进炎症，是最不常见的白细胞。它们的寿命未知。粒细胞（包括淋巴细胞和单核细胞）每微升血液中有2640个（范围为1700-4900）。粒细胞在细胞质中缺少大量的颗粒，其细胞核形状简单，可能会缩进。它们在人体防御中起作用，分为来自不同谱系的两种主要细胞类型。淋巴细胞占白细胞总数的20-40％，每微升血液中有2185个（范围为1500-4000）。淋巴细胞是球形细胞，其单个核通常很大，占据了细胞的大部分体积。它们染成紫色，出现在大（自然杀伤细胞）和小（B 和 T 细胞）变异体中。淋巴细胞主要参与特异性（适应性）免疫。 T 细胞直接攻击其他细胞（细胞免疫）；自然杀伤细胞与 T 细胞相似，但非特异性。淋巴细胞起源于骨髓，但二次产生发生在淋巴组织中。几种不同的亚型。记忆细胞在接触病原体后形成，并迅速增加对后续暴露的反应。寿命多年。单核细胞占白细胞总数的1-6％。它们每微升血液中有 455 个（范围在 200-950 之间）。单核细胞是具有缩进或马蹄形细胞核的大型白细胞。它们是吞没病原体或磨损细胞的非常有效的吞噬细胞，还可以用作抗原呈递细胞（APC）或免疫系统的其他组成部分。单核细胞在红骨髓中产生，在离开血液循环后被称为巨噬细胞和树突状细胞。表格的最后一行是血小板的。这些数字每微升血液中有35万个（范围在15万至500,000之间）。血小板是被质膜包围并含有颗粒的细胞碎片。它们染成紫色。血小板的功能是止血加上释放生长因子，用于修复和愈合组织。它们由巨核细胞形成，这些巨核细胞留在红骨髓中并使血小板进入血液循环。 — 图\(\PageIndex{2}\)：血液中形成的元素包括红细胞（红细胞）、白细胞（白细胞）和血小板。

粒细胞

在血液涂片中，可以通过细胞核的外观和颗粒的含量来区分各种类型的粒细胞，这具有不同的特征、功能和染色特性。中性粒细胞，也称为多形核中性粒细胞（PMN），其细胞核有三到五个叶片和许多淡紫色的小颗粒。原子核的每个叶片都通过一条细链物质与其他叶片相连。嗜酸性粒细胞在细胞核中的叶片较少（通常为2-3），而染成红橙色的颗粒较大。嗜碱性粒细胞有双裂核和大颗粒，染成深蓝色或紫色（图\(\PageIndex{3}\)）。

中性粒细胞 (PMN)

中性粒细胞（PMN）经常参与细胞外细菌的消灭和破坏。它们能够通过血管壁迁移到细菌感染和组织损伤区域，在那里它们寻找并杀死传染性细菌。 PMN 颗粒含有各种防御素和水解酶，可帮助它们通过吞噬作用消灭细菌（详见病原体识别和吞噬作用）此外，当许多中性粒细胞被带入感染区域时，它们会被刺激释放出有毒的毒性分子进入周围组织以更好地清除传染病原体。这称为脱颗粒。

中性粒细胞使用的另一种机制是中性粒细胞外陷阱（NET），它是染色质的挤压网，与抗微生物颗粒蛋白和成分密切相关。染色质是具有相关蛋白质的 DNA（通常是组蛋白蛋白，DNA 围绕它包裹起来，以便在细胞内组织和包装）。通过创建和释放与抗微生物蛋白偶联的染色质网状或格子状结构，中性粒细胞可以对附近的病原体进行高度集中和有效的攻击。经常与 NET 相关的蛋白质包括乳铁蛋白、明胶酶、组织蛋白酶 G 和髓过氧化物酶。每种都有不同的促进抗微生物活性的方法，帮助中性粒细胞消灭病原体。 NET 中的有毒蛋白质可能会杀死人体自身的一些细胞以及入侵的病原体。但是，这种附带损害可以在消除感染危险后得到修复。

当中性粒细胞抵抗感染时，可以观察到感染部位有明显的白细胞、细胞碎片和细菌积聚。这种积聚物就是我们所说的脓液（也称为化脓性或化脓性分泌物或引流）。脓液的存在表明免疫防御已激活抵御感染；从历史上看，一些医生认为诱导脓液的形成实际上可以促进伤口的愈合。宣传 “值得称赞的脓液”（例如，用浸泡在酒中的油腻羊毛包裹伤口）的做法可以追溯到公元2世纪的古代医生盖伦，直到17世纪（尽管尚未被普遍接受），但一直以各种形式实行。今天，这种方法已不再实践，因为我们现在知道它无效。尽管少量脓液的形成表明免疫反应很强，但人工诱导脓液的形成并不能促进恢复。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞是预防原生动物和蠕虫的粒细胞；它们在过敏反应中也起作用。嗜酸性粒细胞很容易吸收酸性红染料伊红，含有组胺、降解酶和一种称为主要碱性蛋白（MBP）的化合物（图\(\PageIndex{3}\)）。 MBP 与寄生虫的表面碳水化合物结合，这种结合与细胞膜的破坏和膜渗透性有关。

嗜碱性粒细胞

嗜碱性粒细胞具有不同大小的细胞质颗粒，因其颗粒吸收碱性染料亚甲蓝的能力而得名（图\(\PageIndex{3}\)）。它们的刺激和脱颗粒可能是由多个触发事件引起的。在补体蛋白激活级联中产生的活化补体片段 C3a 和 C5a 通过诱导嗜碱性粒细胞的脱颗粒和炎症反应起到过敏毒素的作用。这种细胞类型在过敏反应和其他涉及炎症的反应中很重要。嗜碱性粒细胞颗粒中最丰富的成分之一是组胺，当嗜碱性粒细胞受到刺激时，组胺会与其他化学因子一起释放。这些化学物质可能具有趋化作用，可以帮助打开血管中细胞之间的缝隙。如 B淋巴细胞和体液免疫中所述，嗜碱性粒细胞触发的其他机制需要抗体的帮助。

肥大细胞

造血还会产生肥大细胞，肥大细胞似乎来自与中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞相同的常见髓系祖细胞。从功能上讲，肥大细胞与嗜碱性粒细胞非常相似，其颗粒中含有许多相同的成分（例如组胺），在过敏反应和其他炎症反应中起着相似的作用。但是，与嗜碱性粒细胞不同，肥大细胞会离开循环血液，最常存在于组织中。它们通常与血管和神经有关，或者存在于与外部环境接口的表面附近，例如身体各个部位的皮肤和粘膜（图\(\PageIndex{4}\)）。

练习\(\PageIndex{1}\)

描述中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的颗粒和核。
列举中性粒细胞的三种抗菌机制

临床重点：第 3 部分

安吉拉对所有常见过敏原的检测结果均呈阴性，她的痰液样本中没有异常的致病微生物或正常呼吸道微生物群成员水平升高。但是，她血液中的炎性细胞因子水平确实升高。

她的气道肿胀对抗组胺药或皮质类固醇的治疗仍然没有反应。其他血液检查显示，安吉拉的白细胞数量略有升高，但抗体水平正常。此外，她的补体蛋白 C4 水平低于正常水平。

练习\(\PageIndex{2}\)

这些新信息揭示了安吉拉气道收缩的原因是什么？
可能导致补体蛋白水平低的条件有哪些？

粒细胞

顾名思义，粒细胞在细胞质中缺少可见的颗粒。粒细胞可分为淋巴细胞或单核细胞（图\(\PageIndex{2}\)）。淋巴细胞中有自然杀伤细胞，它们在非特异性先天免疫防御中起着重要作用。淋巴细胞还包括B细胞和T细胞，下一章将对其进行讨论，因为它们是特定的适应性免疫防御的核心参与者。单核细胞分化为巨噬细胞和树突状细胞，统称为单核吞噬细胞系统。

自然杀伤细胞

大多数淋巴细胞主要参与特定的适应性免疫反应，因此将在下一章中讨论。自然杀伤细胞（NK 细胞）是一个例外；这些单核淋巴细胞使用非特异性机制来识别和破坏以某种方式出现异常的细胞。癌细胞和感染病毒的细胞是NK细胞靶向的细胞异常的两个例子。识别此类细胞涉及在靶细胞表面鉴定抑制和激活分子标志物的复杂过程。构成主要组织相容性复合物（MHC）的分子标记物由健康细胞表达，作为 “自我” 的标志。下一章将对此进行更详细的介绍。 NK 细胞能够识别健康细胞表面的正常 MHC 标志物，这些 MHC 标志物可作为阻止 NK 细胞活化的抑制信号。但是，癌细胞和病毒感染细胞会积极减少或消除其表面 MHC 标志物的表达。当这些 MHC 标志物减少或不存在时，NK 细胞将其解释为异常和处于困境的细胞。这是 NK 细胞激活过程的一部分（图\(\PageIndex{5}\)）。 NK 细胞还可以通过与靶细胞上的活化分子分子结合来激活。这些激活分子分子包括 “改变自我” 或 “非自我” 分子。当 NK 细胞识别出抑制性正常 MHC 分子的减少和细胞表面活化分子的增加时，NK 细胞将被激活以消灭处于困境的细胞。

NK 细胞既有抑制受体又有激活受体。正常细胞的 MHC 分子上有与抑制受体结合的信号；因此 NK 细胞不会杀死它们。感染病毒的细胞具有与激活受体结合的配体；这会导致 NK 细胞杀死它们。 — 图\(\PageIndex{5}\)：健康细胞上存在主要组织相容性细胞（MHC）受体会抑制自然杀伤（NK）细胞。癌细胞和病毒感染的细胞减少了MHC的表达，增加了激活分子的表达。当 NK 细胞识别出减少的 MHC 和增加的活化分子时，它将杀死异常细胞。

一旦细胞被识别为靶标，NK 细胞就可以使用几种不同的机制来杀死其靶标。例如，它可能表达刺激靶细胞凋亡或控制细胞自杀的细胞毒性膜蛋白和细胞因子。 NK 细胞还可以利用穿孔素介导的细胞毒性来诱导靶细胞凋亡。这种机制依赖于 NK 细胞质颗粒中释放的两种毒素：穿孔素，一种在靶细胞中产生毛孔的蛋白质；granzymes，通过毛孔进入靶细胞细胞质的蛋白酶，它们在那里触发一系列蛋白质激活，从而导致细胞凋亡。 NK 细胞与异常的靶细胞结合，释放其破坏性有效载荷，然后脱离目标细胞。当靶细胞发生凋亡时，NK 细胞会合成更多的穿孔素和蛋白酶，用于下一个靶点。

NK 细胞的细胞质颗粒中含有这些有毒化合物。染色后，颗粒呈亲蓝色，可以在光学显微镜下进行可视化（图\(\PageIndex{6}\)）。尽管NK细胞有颗粒，但不被视为粒细胞，因为它们的颗粒数量远少于在真正的粒细胞中发现的颗粒。此外，NK 细胞与粒细胞的谱系不同，源自淋巴样干细胞，而不是髓系干细胞（图\(\PageIndex{1}\)）。

许多红细胞只有一个较大的细胞。较大的细胞是粉红色的，紫色区域几乎填满了整个细胞。紫色区域被标记为含穿孔素的颗粒。 — 图\(\PageIndex{6}\)：含有穿孔素颗粒的自然杀伤细胞。（来源：Rolstad B 对作品的修改）

单核细胞

单核细胞是白细胞中最大的细胞，其细胞核没有叶片，细胞质中也缺少颗粒（图\(\PageIndex{7}\)）。尽管如此，它们还是有效的吞噬细胞，吞没病原体和凋亡细胞，有助于抵抗感染。

当单核细胞离开血液进入特定人体组织时，它们会分化为组织特异性吞噬细胞，称为巨噬细胞和树突状细胞。他们是淋巴组织以及非淋巴组织部位和器官的特别重要的居民。巨噬细胞和树突状细胞可以在人体组织中停留很长时间。特定人体组织中的巨噬细胞具有适合特定组织的特征。它们不仅为其所居住的组织提供免疫保护，而且还通过产生细胞因子来支持邻近组织细胞的正常功能。巨噬细胞被赋予组织特异性名称，表中列出了一些组织特异性巨噬细胞的示例\(\PageIndex{1}\)。树突状细胞是存在于皮肤和粘膜中的重要哨兵，而皮肤和粘膜是许多病原体的入口。单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞都是高度吞噬作用，是通过产生和释放细胞因子促进免疫反应的重要促进剂。正如下一节和下一章所讨论的那样，这些细胞为先天免疫反应和适应性免疫反应之间提供了重要的桥梁。

单核细胞是具有大紫色核的大细胞。在较小的红细胞区域中有一群红细胞。 PMN 的深色多裂核也是可见的。巨噬细胞是具有明确细胞核的大细胞。 — 图\(\PageIndex{7}\)：单核细胞是大的、无颗粒状的白细胞，其细胞核缺少叶片。当单核细胞离开血液时，它们会分化并成为具有组织特异性质的巨噬细胞。（左图：武装部队病理学研究所对作品的修改；右图：疾病控制与预防中心对工作的修改）

表\(\PageIndex{1}\)：在各种人体组织中发现的巨噬细胞
纸巾	巨噬细胞
大脑和中枢神经系统	小胶质细胞
肝脏	Kupffer 细胞
肺部	肺泡巨噬细胞（尘埃细胞）
腹膜腔	腹膜巨噬细胞

练习\(\PageIndex{3}\)

描述激活自然杀伤细胞的信号。
单核细胞和巨噬细胞有什么区别？

关键概念和摘要

血液中形成的元素包括红细胞（红细胞）、白细胞（白细胞）和血小板（血小板细胞）。其中，白细胞主要参与免疫反应。
所有形成的元素都起源于骨髓，是通过造血分化的干细胞（HSC）。
粒细胞是以细胞质中的叶状核和颗粒为特征的白细胞。这些包括中性粒细胞 (PMN)、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。
中性粒细胞是血液中发现数量最多的白细胞，它们主要对抗细菌感染。
嗜酸性粒细胞的目标是寄生虫感染。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞参与过敏反应。两者在刺激时都会从颗粒中释放出组胺和其他促炎化合物。
肥大细胞的功能与嗜碱性粒细胞类似，但可以在血液以外的组织中找到。
自然杀伤（NK）细胞是通过释放触发细胞凋亡的蛋白质来识别和杀死异常或受感染细胞的淋巴细胞。
单核细胞是在血液中循环的大型单核白细胞。它们可能离开血液并在人体组织中居住，在那里它们分化并变成组织特异性巨噬细胞和树突状细胞。