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14.7：当前的抗微生物药物发现策略

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    200568

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    学习目标

    • 描述用于发现新的抗微生物药物的方法和策略。

    随着抗微生物药物耐药性的持续演变和传播，以及现在泛耐药细菌病原体的鉴定，寻找新的抗微生物药物对于预防后抗生素时代至关重要。 尽管开发更有效的半合成衍生物是一种策略，但对它们的耐药性会迅速发展，因为细菌病原体已经对家族中的前一代药物具有耐药性，并且很容易发生变异，对新的半合成药物产生耐药性。 今天，科学家们继续寻找新的抗微生物化合物，并探索发现和合成抗微生物药物的新途径。 他们使用高通量筛选方法检查大量土壤和微生物产品的抗微生物活性，这些方法使用自动化来同时测试大量样本。 iCh ip 1 的最新开发使研究人员能够研究实验室中难以通过标准培养技术生长的土壤微生物的抗微生物产生抗微生物的能力。 它们不是在实验室里种植微生物，而是就地生长，就在土壤中。 iChip的使用导致发现了来自土耳其阿拉拉特山的新型抗菌剂teixobactin。 Teixobactin的目标是革兰氏阳性细胞壁合成的两个不同步骤，而抗微生物药物耐药性似乎尚未演变。

    尽管对土壤进行了广泛的检测，但其他环境利基尚未得到充分的测试。 由于地球70％被水覆盖，可以更充分地开采海洋环境，因为存在产生抗微生物的微生物。 此外，研究人员正在使用组合化学，这是一种用简单的前体制造大量相关化合物并测试其抗微生物活性的方法。 另一个需要进一步探索的策略是开发抑制耐药机制和恢复旧药物活性的化合物，例如前面描述的克拉维酸等 β-内酰胺酶抑制剂的策略。 最后，开发毒力因子产生和功能的抑制剂可能是一个非常重要的途径。 尽管这种策略不会直接用于抗菌，但减缓感染进展的药物可以为免疫系统提供优势，并且可以成功地与抗微生物药物联合使用。

    练习\(\PageIndex{1}\)

    开发抗击传染病药物的新来源和策略有哪些？

    （免费？） 新抗微生物药物市场

    过去，市场上有很多用于治疗传染病的抗微生物药物。 但是，抗微生物药物耐药性的蔓延使得人们需要新的抗生素来取代那些不再像以前那样有效的抗生素。 不幸的是，制药公司并没有特别积极地满足这一需求。 截至2009年，除五家制药公司外，其他所有制药公司都已放弃抗微生物药物开发。 2 因此，近几十年来，美国食品药品管理局批准的新抗微生物药物的数量急剧下降（图\(\PageIndex{1}\)）。

    鉴于需求通常会鼓励供应，人们可能会预计制药公司会急于恢复开发新抗生素的业务。 但是开发新药是一个漫长的过程，需要在研发方面进行大量投资。 制药公司通常可以通过开发治疗糖尿病等慢性非微生物疾病的产品来获得更高的投资回报；此类药物必须终身服用，因此比在一两周内起作用的抗生素产生更多的长期收入。 但是，当像万古霉素（一种仅供最后手段使用的超级抗微生物药物）之类的药物开始失去对抗越来越多的耐药超级细菌的效力时，会发生什么呢？ 制药公司会等到所有抗生素都无用后才开始寻找新的抗生素吗？

    最近，有人建议应给予大型制药公司进行此类研究的经济激励。 2014年9月，白宫发布了题为 “对抗抗生素耐药细菌” 的行政命令，呼吁各政府机构和私营部门共同努力，“加快新抗微生物药物、其他疗法和疫苗的基础和应用研发”。 3 因此，截至2015年3月，奥巴马总统的2016财年拟议预算将联邦拨款翻了一番，达到12亿美元，用于 “抗生素耐药性”，其中包括用于抗微生物药物研发的资金。 4 在全球范围内也提出了类似的建议。 2014年12月，由前高盛经济学家吉姆·奥尼尔主持的一份报告发表在《抗微生物药物耐药性评论》上。 5

    这些事态发展反映出人们越来越认为必须补贴营利性制药公司以鼓励开发新的抗微生物药物。 但有人问，药物开发是否应该以利润为动力。 鉴于数百万人的生命可能悬而未决，有人可能会争辩说，制药公司有道德义务将研发精力投入到高用途药物上，而不是高利润的药物。 然而，这种义务与营利性公司的基本目标相冲突。 政府补贴是否足以确保制药公司将公共利益作为优先事项，还是政府机构应该承担开发投资回报率低或根本没有投资回报的关键药物的责任？

    美国食品药品管理局在 1983 年至 2012 年期间批准的新抗微生物药物的图表。 从83-87年，有12种新的抗微生物药物获得批准。 从 88-92 年开始，有 14 个。 从 93-97 年开始，有 10 个。 从 98-2002 年开始，有 7 个。 从 03 到 07 有 5 个。 从 08-12 开始，有 2 个。
    图\(\PageIndex{1}\)：近几十年来，美国食品药品管理局对新抗微生物药物的批准稳步下降。 在1983年至1987年的五年期间，共批准了16种新的抗微生物药物，而2008-2012年只有两种获得批准。
    链接到学习

    要进一步研究问题的范围，请观看此视频。

    要了解有关抗微生物药物发现历史的更多信息，请访问密歇根州立大学的抗微生物药物耐药性学习网站。

    关键概念和摘要

    • 目前对抗微生物药物开发的研究涉及高通量筛选和组合化学技术的使用。
    • 正在开发新技术，从土壤微生物中发现无法通过标准实验室方法培养的新型抗生素。
    • 其他策略包括从土壤以外的来源寻找抗生素，确定新的抗菌靶点，使用组合化学开发新药物，开发抑制耐药机制的药物，以及开发针对毒力因子并控制感染的药物。

    脚注

    1. 1 L. Losee 等人 “一种新的抗生素可以杀死没有可检测到的耐药性的病原体。” Nat@@ ur e 517 编号 7535 (2015): 455—459。
    2. 2 H.W. Boucher 等人 “坏虫，没有毒品：不是 ESKAPE！ 美国传染病学会的最新消息。” 临床传染病 48 第 1 期 (2009): 1—12。
    3. 3 白宫。 国家抗击抗生素耐药细菌行动计划。 华盛顿特区：《白宫》，2015。
    4. 4 白宫新闻秘书办公室。 “情况说明书：奥巴马政府发布了对抗抗生素耐药细菌的国家行动计划。” 2015 年 3 月 27 日。 https://www.whitehouse.gov/the-press...lan-combat-ant
    5. 5 抗微生物药物耐药性综述。 http://amr-review.org。 已于 2016 年 6 月 1 日访问。