14.2: 抗菌药物

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学习目标

对比抑菌和杀菌抗菌活性
对比广谱药物与窄谱药物
解释超级感染的意义
讨论药物剂量的重要性和给药途径
确定可能影响药物副作用的因素和变量
描述药物之间正负相互作用的重要性

在选择最合适的抗菌药物疗法时，有几个因素很重要，包括抑菌与杀菌机制、活性范围、剂量和给药途径、潜在的副作用以及药物之间的潜在相互作用。以下讨论将主要集中在抗菌药物上，但这些概念会转化为其他抗微生物药物类别。

抑菌与杀菌

抗菌药物在与目标细菌的相互作用中可以抑菌或杀菌。抑菌药物会对生长产生可逆的抑制作用，消灭药物后细菌会重新开始生长。相比之下，杀菌药物会杀死其目标细菌。使用抑菌药物还是杀菌药物的决定取决于感染类型和患者的免疫状态。在免疫防御能力强的患者中，抑菌和杀菌药物可以有效实现临床治疗。但是，当患者免疫功能低下时，杀菌药物对于成功治疗感染至关重要。无论患者的免疫状态如何，危及生命的感染，例如急性心内膜炎，都需要使用杀菌药物。

活动范围

抗菌药物的活性谱与靶向细菌的多样性有关。窄谱抗微生物仅靶向细菌病原体的特定亚群。例如，一些窄谱药物仅靶向革兰氏阳性细菌，而另一些则仅靶向革兰氏阴性细菌。如果已经确定了引起感染的病原体，则最好使用窄谱抗菌剂，最大限度地减少对正常微生物群的附带损害。广谱抗微生物药物靶向多种细菌病原体，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性物种，在等待实验室鉴定感染病原体的同时，经常用作经验疗法，涵盖各种潜在病原体。广谱抗微生物药物还用于多微生物感染（与多种细菌物种混合感染），或通过手术/侵入性手术预防感染。最后，当由于目标病原体出现耐药性而导致窄谱药物失效时，可以选择广谱抗微生物药物来治疗感染。

与使用广谱抗微生物药物相关的风险在于，它们还将靶向广泛的正常微生物群，从而增加二重感染的风险，二重感染是已有感染的患者的继发感染。当用于先前存在的感染的抗菌剂杀死保护性微生物群，从而使另一种对抗菌具有抗药性的病原体增殖并引起继发感染时，就会产生二重感染（图\(\PageIndex{1}\)）。因使用抗微生物药物而产生的二重感染的常见例子包括酵母菌感染（念珠菌病）和由艰难梭菌引起的假膜性结肠炎，后者可能致命。

二重感染过程示意图。1：正常微生物群可以控制机会性病原体。图中显示了许多不同的细菌，其中只有一种被标记为病原体。2：广谱抗生素杀死非耐药细胞。该图显示除病原体之外的所有细胞都被杀死。3：耐药性病原体增殖并可能导致二重感染。该图显示了许多病原体。 — 图\(\PageIndex{1}\)：广谱抗微生物药物的使用可能导致二重感染。（来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

练习\(\PageIndex{1}\)

什么是二重感染？二重感染是如何产生的？

剂量和给药途径

在一定时间间隔内给予的药物量就是剂量，必须仔细确定剂量，以确保在不对患者造成显著毒性（副作用）的情况下在感染部位达到最佳的治疗药物水平。每种药物类别都与各种潜在的副作用有关，其中一些副作用将在本章后面针对特定药物进行描述。尽管尽了最大努力优化剂量，但确实会出现过敏反应和其他潜在的严重副作用。因此，目标是选择最佳剂量，在实现临床治疗的同时最大限度地降低副作用的风险，并且在选择最佳剂量和剂量间隔时需要考虑一些重要因素。例如，在儿童中，剂量基于患者的体重。但是，对于成人和12岁及以上的儿童，情况并非如此，无论患者的体重如何，他们通常都使用单一标准剂量。由于成人体重差异很大，一些专家认为，在确定适当的剂量时，应考虑所有患者的体重。 ¹ 另一个考虑因素是药物如何代谢并从体内排出。一般而言，有肝脏或肾功能不全史的患者可能会出现药物代谢下降或从体内清除的情况，从而导致药物水平升高，从而可能导致毒性并使他们更容易出现副作用。

还有一些药物本身特有的因素会影响适当的剂量和剂量之间的时间间隔。例如，药物的半衰期，即药物从血浆中排出50％的速率，可能存在显著差异。有些药物的半衰期很短，只有1小时，必须每天服用多次，而其他药物的半衰期超过12小时，可以每24小时单剂给药。尽管就方便的给药间隔而言，较长的半衰期可以被认为是抗菌剂的优势，但对于具有严重副作用的药物来说，较长的半衰期也可能是一个问题，因为药物水平可能会在更长的时间内保持毒性。最后，有些药物是剂量依赖性的，这意味着它们在感染部位短时间内以大剂量提供高水平时更有效。其他则视时间而定，这意味着在较长的时间内保持较低的最佳水平时，它们会更有效。

给药途径，即用于将药物引入体内的方法，也是药物治疗的重要考虑因素。通常首选可口服的药物，因为患者可以在家中更方便地服用这些药物。但是，有些药物不容易从胃肠道（GI）吸收到血液中。这些药物通常用于治疗肠道疾病，例如用氯硝柳胺治疗的绦虫，或者像粘菌素一样用于消毒肠道。一些不易吸收的药物，例如杆菌肽、多粘菌素和几种抗真菌药物，可用作治疗表面皮肤感染的局部制剂。有时，患者最初可能因为患病（例如呕吐、呼吸器插管）而无法服用口服药物。当这种情况发生时，当所选药物未被胃肠道吸收时，最好通过肠胃外途径（静脉注射或肌肉注射）给药，通常在医疗机构进行。对于大多数药物而言，静脉注射所达到的血浆水平明显高于口服或肌肉注射所达到的水平，这也可能是选择治疗感染的给药途径时的重要考虑因素（图\(\PageIndex{2}\)）。

X轴上显示时间，Y轴上显示药物血浆浓度。静脉注射途径会很快增加血浆浓度，然后胶带关闭。肌肉注射溃疡和口服途径增加浓度的速度更慢，肌肉注射途径比口服快一点，但下降速度也更快。 — 图\(\PageIndex{2}\)：在这张图中，t ₀ 表示药物剂量的施用时间。曲线说明了药物的血浆浓度在特定时间间隔（t ₁ 到 t ₄）内是如何变化的。如图所示，当静脉注射药物时，浓度很快达到峰值，然后逐渐降低。当药物口服或肌肉注射时，浓度需要更长的时间才能达到峰值。

练习\(\PageIndex{2}\)

列出确定药物剂量时要考虑的五个因素。
列举一些与药物相关的典型副作用，并确定一些可能导致这些副作用的因素。

药物相互作用

为了最佳地治疗某些感染，可以同时使用两种抗菌药物，以提供比单独使用任何一种药物的疗效更好的协同作用。协同组合的一个典型例子是甲氧苄啶和磺胺甲恶唑（Bactrim）。单独而言，这两种药物仅对细菌生长提供抑菌抑制作用，但结合使用，这两种药物具有杀菌作用。

协同药物相互作用对患者有益，而拮抗相互作用会产生有害影响。拮抗作用可能发生在两种抗微生物药物之间，或者用于治疗其他疾病的抗微生物药物和非抗微生物药物之间。作用因所涉及的药物而异，但拮抗相互作用可能导致药物活性丧失，由于新陈代谢增加和消除而导致治疗水平降低，或者由于新陈代谢下降和消除而增加中毒的可能性。例如，一些抗菌药物从胃的酸性环境中吸收最有效。但是，如果患者服用抗酸剂，则会增加胃的pH值，并对这些抗微生物药物的吸收产生负面影响，从而降低其治疗感染的有效性。研究还表明，某些抗微生物药物的使用与口服避孕药失败之间存在关联。 ²

练习\(\PageIndex{3}\)

解释协同和拮抗药物相互作用之间的区别。

抵抗警察

在美国和许多其他国家，大多数抗微生物药物都是由患者在家中自行使用的。不幸的是，许多患者一旦症状消失并感觉好转，就停止服用抗微生物药物。如果开了10天的疗程，许多患者只服用该药物5或6天，而没有意识到未完成整个疗程的负面后果。较短的疗程不仅无法将目标生物杀死到预期水平，而且还会在目标人群和患者微生物群中选择耐药变异体。

当推荐疗程较长时，患者的不依从性尤其会加剧耐药性。结核病（TB）的治疗就是一个很好的例子，推荐的治疗持续时间为6个月至一年。美国疾病预防控制中心估计，世界上约有三分之一的人口感染了结核病，大多数人生活在非处方抗微生物药物的欠发达或服务不足的地区。在这些国家，遵守率可能比发达地区还要低。不依从性会导致抗生素耐药性，并增加控制病原体的难度。其直接结果是，耐多药和广泛耐药结核菌株的出现正成为一个巨大的问题。

过量使用抗微生物药物也会导致抗生素耐药性。患者通常需要抗生素来治疗不需要抗生素的疾病，例如病毒性感冒和耳部感染。制药公司积极向医生和诊所推销药物，使他们可以轻松地向患者提供免费样品，有些药房甚至向持有处方的低收入患者免费提供某些抗生素。

近年来，各种举措旨在教育父母和临床医生如何明智地使用抗生素。但是，最近的一项研究表明，在2000年至2013年之间，父母对儿童抗微生物药物处方的期望实际上有所提高（图\(\PageIndex{3}\)）。

一种可能的解决方案是称为直接观察疗法（DOT）的方案，它涉及对患者的监督下给药。患者要么被要求前往医疗机构领取药物，要么医疗保健提供者必须在患者家中或其他指定地点服药。 DOT已在许多情况下用于治疗结核病，并已被证明是有效的；事实上，DOT是世卫组织消灭结核病全球战略不可分割的一部分。 ³、⁴ 但这是所有抗生素的实用策略吗？例如，如果服用青霉素的患者每剂都必须前往医疗机构，他们是否会或多或少地坚持整个疗程？谁来为与交通部相关的增加的成本付出代价？在处方过量方面，是否应该有人监管医生或制药公司以执行最佳做法？哪个群体应该承担这个责任，哪些处罚措施可以有效阻止处方过量？

三张图表显示了从2000年到2013年的感知变化。如果我的医生在我认为需要抗生素时没有开抗生素处方，我会带我的孩子去看另一位医生。医疗补助被保险人（2000年，10％）和（2013年，25％）；商业保险（2000年，8％）和（2013年，10％）。如果我预计会有抗生素，如果我没有收到抗生素，我就不那么满意了：医疗补助投保人（2000年，10％）和（2013年，24％）；商业保险（2000年，14％）和（2013年，15％）。如果我宁愿给我的孩子服用一种可能不需要的抗生素，也不愿等着看她没有抗生素能否好起来... 医疗补助投保人（2000年，9％）和（2013年，19％）。商业保险（2000年，8％）和（2013年，6％） — 图\(\PageIndex{3}\)：根据最近的一项研究，该图显示了父母对抗生素处方的期望趋势。 ⁵ 在医疗补助保险孩子的父母中，父母对处方抗生素的期望呈明显上升趋势。子女有商业保险的父母的期望相对稳定（且较低），这表明这些父母比有医疗补助保险子女的父母更了解情况。

关键概念和摘要

抗菌药物可以抑菌或杀菌，在选择最合适的药物时，这些特征是重要的考虑因素。
在许多情况下，首选使用窄谱抗微生物药物，以避免二重感染和抗微生物药物耐药性的发展。
对于严重的全身性感染，如果没有时间确定病原体，当窄谱抗微生物药物失效时，或者用于治疗或预防多种微生物的感染，则应使用广谱抗微生物药物。
在选择用于治疗和感染的抗微生物药物时，剂量和给药途径是重要的考虑因素。其他考虑因素包括患者的年龄、体重、服用口服药物的能力、肝脏和肾脏功能，以及与患者可能正在服用的其他药物的可能相互作用。

脚注

1 M.E. Falagas，D.E. Karageorgopoulos。 “调整成人体重的抗微生物药物剂量。” 《柳叶刀》 375 编号 9710 (2010): 248—251。
2 B.D. Dickinson 等人。 “口服避孕药和抗生素之间的药物相互作用。” 妇产科 98，第 5 期（2001）：853—860。
3 疾病控制与预防中心。 “结核病（TB）。” www.cdc.gov/tb/education/ssmo... s9reading2.htm。已于 2016 年 6 月 2 日访问。
4 世界卫生组织。 “肺结核（TB）：DOTS 的五个要素。” http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/。已于 2016 年 6 月 2 日访问。
5 Vaz、L.E. 等。 “父母对抗生素使用的误解普遍存在。” 儿科 136 第 2 期（2015 年 8 月）。 DOI：10.1542/peds.2015-0883。