14.1: 发现抗微生物药物

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学习目标

比较和对比天然、半合成和合成抗微生物药物
描述古代社会的化疗方法
描述导致抗微生物药物开发的具有重要历史意义的个人和事件

临床重点：第 1 部分

玛丽莎是一名52岁的女性，她患有严重的腹痛、淋巴结肿大、疲劳和发烧。她刚从自己的祖国柬埔寨探望大家庭回家。在国外期间，她在邻国越南接受了脊髓压缩的医疗护理。她离开柬埔寨时仍然感到不适，但是随着她继续回家以及丈夫开车将她从机场直接送到急诊室，疼痛加剧了。

她的医生正在考虑玛丽莎是否可能患有阑尾炎、尿路感染（UTI）或盆腔炎（PID）。但是，每种情况通常在其他症状之前或伴有其他症状。他考虑了她在越南接受的脊髓压缩治疗，但腹痛通常与脊髓受压无关。他进一步检查了她的健康史。

练习\(\PageIndex{1}\)

什么类型的感染或其他情况可能是造成的？
医生可能会下令进行哪种类型的实验室检查？

大多数人将 “化疗” 一词与癌症治疗联系起来。但是，化疗实际上是一个更广泛的术语，指任何使用化学物质或药物来治疗疾病。化疗可能涉及靶向癌细胞或组织的药物，也可能涉及靶向传染性微生物的抗微生物药物。抗菌药物的作用通常是破坏或干扰微生物结构和酶，要么杀死微生物细胞，要么抑制其生长。但是，在我们研究这些药物如何起作用之前，我们将简要探讨人类使用抗微生物药物进行化疗的历史。

抗微生物药物在古代社会中的使用

尽管抗微生物药物的发现及其随后的广泛使用通常与现代医学有关，但有证据表明，人类接触抗微生物化合物已有数千年了。对公元350年至550年之间的努比亚^一号（现已在今苏丹发现）人的骨骼遗骸的化学分析表明，抗微生物剂四环素的残留量足够高，表明有目的地发酵产生四环素 啤酒酿造过程中的链霉菌。由此产生的啤酒浓稠且像残酷一样，用于治疗成人和儿童的各种疾病，包括牙龈疾病和伤口。某些植物的抗菌特性也可能得到世界各地不同文化的认可，包括印度和中国的中医师（图\(\PageIndex{1}\)），他们长期以来将植物用于各种医疗目的。许多文化的治疗者都了解真菌的抗微生物特性，几个世纪以来，他们使用发霉的面包或其他含有霉菌的产品来治疗伤口已有充分的记录。 ² 今天，尽管世界上约有80％的人口仍然依赖植物衍生药物，但有 ³ 位科学家正在发现具有许多传统使用的植物所含药用功效的活性化合物。

街头小贩出售各种植物的照片。 — 图\(\PageIndex{1}\)：几千年来，中国中医师使用许多不同种类的植物来治疗各种各样的人类疾病。

练习\(\PageIndex{2}\)

举例说明古代社会如何使用抗微生物药物

第一批抗微生物药物

社会依赖传统医学已有数千年；但是，20 世纪上半叶带来了战略药物发现的时代。 20世纪初，德国医生和科学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）（1854—1915）着手发现或合成能够在不伤害患者的情况下杀死传染性微生物的化合物。 1909年，埃利希的助手萨哈奇罗（Sahachiro Hata）（1873—1938）在筛选了600多种含砷化合物之后，发现了一颗这样的 “神奇子弹”。化合物 606 靶向梅毒的病原体 M reponema pallidum 细菌。化合物606被发现可以成功治愈兔子体内的梅毒，不久之后以Salvarsan的名义上市，作为一种治疗人类梅毒的药物（图\(\PageIndex{2}\)）。即使在今天，埃利希系统筛选各种化合物的创新方法仍然是发现新抗微生物药物的常用策略。

保罗·埃利希在实验室的画作。 — 图\(\PageIndex{2}\)：Paul Ehrlich 在发现化合物 606 方面发挥了影响力，该抗微生物药物已被证明是治疗梅毒的有效方法。

几十年后，德国科学家约瑟夫·克拉勒、弗里茨·米茨奇和格哈德·多马克发现了一种合成染料 prontosil 的抗菌活性，该染料可以治疗小鼠体内的链球菌和葡萄球菌感染。多马克自己的女儿是人类最早接受这种药物的人之一，这种药物完全治愈了她因用刺绣针刺戳而导致的严重链球菌感染。格哈德·多马克（1895—1964 年）因其在体内普隆托西和磺胺方面的研究而于 1939 年被授予诺贝尔医学奖。磺胺是第一种合成抗微生物药物，为磺胺类药物家族的化学开发奠定了基础。合成抗微生物药物是一种由自然界中找不到的化学物质开发而成的药物。磺胺类药物的成功促成了其他重要类别的合成抗微生物药物的发现和生产，包括喹啉和恶唑烷酮。

在发现 prontosil 之前的几年，科学家亚历山大·弗莱明（1881-1955 年）偶然发现了自己的发现，结果证明这是具有里程碑意义的。 1928 年，弗莱明度假回来，在伦敦圣玛丽医院的研究实验室检查了一些旧的葡萄球菌板块。他观察到，污染霉菌的生长（后来被确定为青霉菌菌株）会抑制一块板上的葡萄球菌生长。因此，弗莱明因发现第一种天然抗生素青霉素而受到赞誉（图\(\PageIndex{3}\)）。进一步的实验表明，霉菌中的青霉素对链球菌、脑膜炎球菌和白喉的病原体白喉棒状杆菌具有抗菌作用。

a) 亚历山大·弗莱明的照片。 B) 霍华德·弗洛里和恩斯特·查恩的照片。 — 图\(\PageIndex{3}\)：（a）1928 年，亚历山大·弗莱明率先发现了天然产生的抗微生物药物青霉素。 (b) 霍华德·弗洛里和恩斯特·查恩发现了如何扩大青霉素产量。然后他们想出了如何净化它，并在20世纪40年代初的动物和人体试验中展示了其作为抗微生物药物的功效。

弗莱明和他的同事因发现和鉴定青霉素而受到赞誉，但其分离和批量生产是由牛津大学的一组研究人员在霍华德·弗洛里（1898—1968）和恩斯特链（1906—1979）的指导下完成的（图\(\PageIndex{3}\)）。 1940年，研究小组纯化了青霉素，并报告了其作为抗小鼠链球菌感染的抗微生物药物的成功经验。他们随后对人体受试者的研究也表明，青霉素非常有效。由于他们的重要工作，弗莱明、弗洛里和钱恩在1945年被授予诺贝尔生理学和医学奖。

20 世纪 40 年代初，在牛津大学学习晶体学的科学家多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）（1910-1994 年）使用 X 射线分析了各种天然产物的结构。 1946年，她确定了青霉素的结构，并因此于1964年获得了诺贝尔化学奖。一旦了解了这种结构，科学家就可以对其进行修改以生产各种半合成青霉素。半合成抗菌剂是天然抗生素的化学改性衍生物。化学改性通常旨在扩大靶向细菌的范围，提高稳定性，降低毒性或赋予其他有益于治疗感染的特性。

青霉素只是天然抗生素的一个例子。同样在 20 世纪 40 年代，罗格斯大学著名的土壤微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼（1888—1973\(\PageIndex{4}\)）（图）领导了一个研究小组，该小组发现了几种抗微生物药物，包括放线霉素、链霉素和新霉素。这些抗微生物药物的发现源于Waksman对真菌和放线杆菌的研究，包括链霉菌属中的土壤细菌，这些细菌以天然产生各种抗微生物药物而闻名。他的工作为他赢得了1952年诺贝尔生理学和医学奖。放线菌是所有天然抗生素中一半以上的来源 ⁴ 并将继续作为发现新型抗微生物药物的极好储存库。一些研究人员认为，我们尚未接近充分挖掘该群体的抗微生物潜力。 ⁵

塞尔曼·沃克斯曼在实验室的照片。 — 图\(\PageIndex{4}\)：塞尔曼·瓦克斯曼率先展示了一组土壤细菌放线菌的巨大抗菌生产能力。

练习\(\PageIndex{3}\)

为什么土壤是抗微生物药物耐药基因的储存库？

关键概念和摘要

几千年来，通过有目的地发酵生产和/或植物中所含的@@ 抗微生物药物在许多培养物中一直被用作传统药物。
保罗·埃利希（Paul Ehrlich）在20世纪初开始有目的地系统地寻找专门针对传染性微生物的化学 “灵丹妙药”。
亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）于1928年发现了天然抗生素青霉素，开启了抗微生物药物发现和研究的现代时代。
磺胺是第一种合成抗微生物药物，由Gerhard Domagk及其同事发现，是合成染料prontosil的分解产物。

脚注

1 M.L. Nelson 等人 “简要通讯：公元350—550年苏丹努比亚古代种群骨骼遗迹中四环素的质谱表征。” 《美国身体人类学杂志》 143 第 1 期 (2010): 151—154。
2 M. Wainwright。 “古代和近代医学中的霉菌。” 真菌学家 3 号 1 (1989): 21—23。
3 S. Verma，S.P. Singh。 “草药的现状和未来状况。” 《兽医世界》第 1 期第 11 期 (2008): 347—350。
4 J. Berdy。 “生物活性微生物代谢物。” 《抗生素杂志》 58 第 1 期 (2005): 1—26。
5 M. Baltz。 “来自放线菌的抗微生物药物：回到未来。” Micro be 2 no.3 (2007): 125—131。