22.4: 人类的细菌性疾病

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培养技能

识别导致历史上重要的瘟疫和流行病的细菌性疾病
描述生物膜与食源性疾病之间的联系
解释过度使用抗生素会如何产生 “超级虫子”
解释 MRSA 在抗生素耐药性问题方面的重要性

自人类历史开始以来，毁灭性的病原体传播的疾病和瘟疫，无论是病毒还是细菌，都影响着人类。当时还不清楚这些疾病的真正原因，有些人认为疾病是一种精神惩罚。随着时间的推移，人们逐渐意识到，与患者分开，处置疾病受害者的尸体和个人物品，会减少他们自己生病的机会。

流行病学家研究疾病如何影响人群。流行病是一种在人群中同时发生在异常多的人群中的疾病。大流行是一种广泛的、通常是全球性的流行病。地方性疾病是一种在人群中持续存在（通常发病率很低）的疾病。

细菌病的悠久历史

早在公元前3000年就有传染病的记录。数百年来，已经记录了许多由细菌引起的重大流行病。一些最令人难忘的流行病导致了城市和国家的衰落。

在 ²¹ 世纪，尽管近几十年来医学研究和治疗取得了进展，但传染病仍然是全球主要的死亡原因之一。当导致疾病的病原体从一个人传给另一个人时，疾病就会传播。要使病原体引起疾病，它必须能够在宿主体内繁殖并以某种方式损害宿主。

雅典的瘟疫

公元前430年，雅典瘟疫杀死了在伯罗奔尼撒战争中作战的四分之一的雅典军队，削弱了雅典的统治地位和权力。这场瘟疫影响了生活在人满为患的雅典的人们以及必须返回雅典的船上的部队。当雅典大学的研究人员能够使用从万人坑中回收的牙齿中的DNA时，可能已经确定了鼠疫的来源。科学家们从一种导致伤寒的致病细菌肠道沙门氏菌 serovar Typhi（图\(\PageIndex{1}\)）中鉴定出核苷酸序列。 ^¹ 这种疾病常见于人满为患的地区，在整个有记录的历史中都引起了流行病。

显微照片显示粉色棒状细菌。 — 图\(\PageIndex{1}\)：伤寒的病原体*肠沙门氏菌* serovar Typhi 是一种革兰氏阴性的棒状伽玛原细菌。伤寒通过粪便传播，会导致肠道出血、高烧、谵妄和脱水。如今，每年有1,600万至3,300万例这种重新出现的疾病病例发生，导致超过20万人死亡。该疾病的携带者可能没有症状。在20世纪初的一个著名案例中，一位名叫玛丽·马隆的厨师在不知不觉中将这种疾病传播给了五十多人，其中三人死亡。其他*沙门氏菌*血清型会导致食物中毒。（来源：NCI、CDC 对作品的修改）

Bubonic Plagues

从541年到750年，一场可能是腺鼠疫（查士丁尼瘟疫）的爆发使地中海东部地区四分之一至一半的人口消灭了。在这次疫情期间，欧洲的人口下降了50％。腺鼠疫将不止一次袭击欧洲。

最具破坏性的流行病之一是黑死病（1346年至1361年），据信这是由鼠疫耶尔森氏菌引起的腺鼠疫的又一次疫情。据认为，它最初起源于中国，沿着丝绸之路（陆地和海上贸易路线网络）传播到地中海地区和欧洲，由生活在船上的黑鼠身上的鼠蚤携带。黑死病使世界人口从估计的4.5亿减少到大约3.5亿至3.75亿。在1700年代中期，腺鼠疫再次严重袭击伦敦（图\(\PageIndex{2}\)）。在现代，全球每年大约出现1,000至3,000例鼠疫病例。尽管在抗生素之前感染腺鼠疫意味着几乎可以肯定的死亡，但这种细菌对几种类型的现代抗生素有反应，鼠疫的死亡率现在非常低。

插图A显示两名男子将一具尸体装上手推车。另一具尸体躺在街上。插图下方的标签上写着 “1665 年的瘟疫”。显微照片 B 显示棒状细菌。照片C显示一名男子的手指、手臂、鼻子和嘴唇上有黑色坏疽。 — 图\(\PageIndex{2}\)：（a）伦敦大瘟疫估计造成20万人死亡，约占该市人口的20％。致病因*子（b）鼠疫耶尔森*氏菌是一种革兰氏阴性的棒状细菌，属于伽玛变形杆菌。这种疾病通过被感染的跳蚤叮咬传播，跳蚤被啮齿动物感染。症状包括淋巴结肿大、发烧、癫痫发作、呕血和 (c) 坏疽。（来源 b：落基山实验室、NIAID、NIH；比例尺数据来自马特·罗素；来源 c：军事医学教科书，华盛顿特区，美国陆军部，博登研究所外科医生办公室）

链接到学习

^{观看视频，了解现代人对 14 世纪欧洲黑死病——腺鼠疫的理解。}

疾病向新人群的迁移

几个世纪以来，欧洲人倾向于发展对地方性传染病的遗传免疫力，但是当欧洲征服者到达西半球时，他们带来了致病细菌和病毒，从而引发了流行病，彻底摧毁了美洲原住民人口对许多欧洲疾病没有天然的抵抗力。据估计，在欧洲人到来之后，多达90％的美洲原住民死于传染病，这使得征服新世界已成定局。

新出现和重新出现的疾病

特定疾病的分布是动态的。因此，环境、病原体或宿主种群的变化会极大地影响疾病的传播。根据世界卫生组织（WHO）的数据，新发疾病（图\(\PageIndex{3}\)）是指首次出现在人群中，或者以前可能存在但发病率或地理范围迅速增加的疾病。该定义还包括先前已得到控制的重新出现的疾病。在最近出现的影响人类的传染病中，约有75％是人畜共患病、人畜共患病，这些疾病主要感染动物并传播给人类；有些来自病毒，有些来自细菌。布鲁氏菌病是原核人畜共患病的一个例子，这种病症在某些地区重新出现，坏死性筋膜炎（通常称为食肉细菌）在过去的80年中由于未知的原因一直在增加。

世界地图上显示了新出现或重新出现的细菌性疾病。耐多药结核病正在北美、欧洲和亚洲出现。耐万古霉素的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌 O157: H7 正在北美和东亚出现。莱姆病正在北美蔓延。霍乱正在非洲和南美出现。白喉和伤寒在亚洲重新出现。 — 图\(\PageIndex{3}\)：该地图显示了细菌性疾病正在出现或重新出现的区域。（来源：美国国立卫生研究院对作品的修改）

目前出现的一些疾病实际上并不是新疾病，而是过去具有灾难性的疾病（图\(\PageIndex{4}\)）。它们摧毁了人口，进入休眠状态一段时间，只是为了回来，有时比以前更具毒性，就像腺鼠疫一样。其他疾病，例如肺结核，从未被根除，但在世界某些地区直到复发才得到控制，主要是在免疫功能低下人群高度集中的城市中心。世卫组织已经确定了某些应监测其在全球范围内重新出现的疾病。其中有两种病毒性疾病（登革热和黄热病）和三种细菌性疾病（白喉、霍乱和腺鼠疫）。抗击传染病的战争没有可预见的结局。

A部分显示了感染疏螺旋体的人的红色的靶心状皮疹。 B部分显示了Borrelia的显微照片，它看起来像小开瓶器。 C部分显示了细菌的生命周期，该生命周期始于疏螺旋体感染蜱卵。卵孵化成幼虫，以老鼠为食，然后孵化成若虫，它也以老鼠为食。若虫再次喂食，这次是吃鹿，有时是人类。 — 图\(\PageIndex{4}\)：莱姆病经常（但并非总是如此）导致（a）典型的靶心皮疹。本病由*疏螺旋体属的 (b) 革兰阴性螺旋体细菌引*起。细菌（c）感染蜱虫，而蜱又会感染老鼠。鹿是首选的次要宿主，但蜱也可能以人类为食。如果不加以治疗，这种疾病会导致神经系统、眼睛、关节和心脏出现慢性疾病。该病以康涅狄格州莱姆的名字命名，该州于1995年爆发疫情，随后蔓延。但是，这种疾病并不新鲜。遗传证据表明，在阿尔卑斯山发现的有5300年历史的木乃伊冰人Ötzi感染了*疏螺旋体*。（来源 a：CDC James Gathany；来源 b：CDC；来自 Matt Russell 的比例尺数据）

生物膜与疾病

回想一下，生物膜是很难摧毁的微生物群落。它们是囊性纤维化、退伍军人病和中耳炎患者感染等疾病的原因。它们会产生牙菌斑并定植导管、假体、经皮和整形外科设备、隐形眼镜和心脏起搏器等内部设备。它们还会在开放性伤口和烧伤的组织中形成。在医疗环境中，生物膜在血液透析机、机械呼吸机、分流器和其他医疗设备上生长。实际上，在医院获得的所有感染（医院感染）中，有65％归因于生物膜。生物膜还与食物感染的疾病有关，因为它们会定植在蔬菜叶和肉类的表面，以及未充分清洁的食品加工设备。

生物膜感染逐渐发展；有时，它们不会立即引起症状。宿主防御机制很少能解决这些问题。一旦确定了生物膜的感染，就很难消除，因为生物膜往往对大多数用于控制微生物生长的方法（包括抗生素）具有耐药性。生物膜对抗生素的反应很差或只是暂时性的；据说它们可以抵抗自由生活或浮游生物时用于杀死相同细菌的抗生素浓度的1000倍。如此大的抗生素剂量会对患者造成伤害；因此，科学家们正在研究去除生物膜的新方法。

抗生素：我们面临危机吗？

抗生素一词来自希腊语 anti 的意思是 “反对”，bio s 的意思是 “生命”。抗生素是一种化学物质，由微生物或合成产生，对其他生物的生长不利。今天的新闻和媒体经常涉及对抗生素危机的担忧。过去容易治疗细菌感染的抗生素是否已经过时了？有没有新的 “超级细菌” ——已经进化为对我们的抗生素库更具耐药性的细菌？这是抗生素终结的开始吗？所有这些问题都给医疗保健界带来了挑战。

耐药细菌的主要原因之一是滥用抗生素。不谨慎和过度使用抗生素导致了耐药性细菌的自然选择。抗生素可以杀死大多数感染细菌，因此只剩下耐药性细菌。这些抗性形式繁殖，导致抗性形式的比例高于非耐药形式。抗生素的另一个主要滥用是感冒或流感患者，抗生素对他们毫无用处。另一个问题是牲畜过度使用抗生素。在动物饲料中常规使用抗生素也会促进细菌耐药性。在美国，生产的抗生素中有70％被喂给动物。这些抗生素是以低剂量给予牲畜的，这样可以最大限度地提高产生耐药性的可能性，而且这些耐药细菌很容易转移给人类。

链接到学习

观看最近关于牲畜常规使用抗生素和抗生素耐药细菌问题的新闻报道。

超级细菌之一：MRSA

不慎使用抗生素为细菌扩大耐药性种群铺平了道路。例如，金黄色葡萄球菌，通常被称为 “葡萄球菌”，是一种常见的细菌，可以在人体内生存，通常很容易用抗生素治疗。然而，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种非常危险的菌株，在过去几年中已成为新闻（图\(\PageIndex{5}\)）。该菌株对许多常用的抗生素具有耐药性，包括甲氧西林、阿莫西林、青霉素和奥沙西林。金黄色葡萄球菌可引起皮肤感染，但也会感染血液、肺部、尿路或损伤部位。虽然金黄色葡萄球菌感染在医疗机构中的人群中很常见，但也出现在未住院但在人群紧张环境中生活或工作的健康人群中（例如军事人员和囚犯）。研究人员对后一种金黄色葡萄球菌来源针对比居住在护理机构的人年轻得多的人群的方式表示担忧。 《美国医学会杂志》报道说，在医疗机构中受金黄色葡萄球菌感染的人中，平均年龄为68岁，而 “社区相关金黄色葡萄球菌”（CA-MRSA）患者的平均年龄为23岁。 ²

显微照片显示圆形细菌团粘附在表面。每种细菌的宽度约为 0.4 微米。 — 图\(\PageIndex{5}\)：这张扫描电子显微照片显示耐甲氧西林金黄色*葡萄球菌细菌*，俗称 MRSA。 *金黄色葡萄球菌*并不总是致病的，但会导致食物中毒以及皮肤和呼吸道感染等疾病。（来源：Janice Haney Carr 对作品的修改；来自 Matt Russell 的比例尺数据）

总而言之，医学界正面临抗生素危机。一些科学家认为，经过多年的抗生素保护，免受细菌感染，我们可能会回到一个简单的细菌感染可能再次摧毁人类的时代。研究人员正在开发新的抗生素，但要开发出一种有效且获得批准的药物需要多年的研究和临床试验，再加上数百万美元的金融投资。

食源性疾病

原核生物无处不在：它们很容易在任何类型的物质表面定植，食物也不例外。大多数时候，原核生物以生物膜的形式在食品和食品加工设备中定植。与食物消费有关的细菌感染疫情很常见。食源性疾病（俗称 “食物中毒”）是食用污染食物的致病细菌、病毒或其他寄生虫引起的疾病。尽管美国拥有世界上最安全的食品供应之一，但美国疾病控制与预防中心（CDC）报告说，“每年有7600万人生病，超过30万人住院，5,000名美国人死于食源性疾病。”

食源性疾病的特征随着时间的推移而发生了变化。过去，听到零星的肉毒中毒病例相对普遍，肉毒中毒是一种由厌氧细菌肉毒梭菌的毒素产生的潜在致命疾病。这种细菌的一些最常见的来源是非酸性罐装食品、自制泡菜以及加工过的肉类和香肠。罐、罐子或包装创造了一个合适的厌氧环境，梭状芽孢杆菌可以在那里生长。适当的消毒和罐装程序降低了这种疾病的发病率。

尽管人们可能倾向于认为食源性疾病与动物性食物有关，但现在大多数病例都与农产品有关。在美国曾发生过与生菠菜和德国蔬菜芽有关的严重的、与农产品相关的疫情，而且这类疫情已变得越来越普遍。 2006 年的生菠菜疫情是由大肠杆菌血清型 O157: H7 引起的。血清型是一种在细胞表面携带一组相似抗原的细菌菌株，细菌物种通常有许多不同的血清型。大多数大肠杆菌对人类并不特别危险，但血清型 O157: H7 可导致血性腹泻并可能致命。

所有类型的食物都可能被细菌污染。疾病预防控制中心最近报告的沙门氏菌疫情发生在花生酱、紫花苜蓿芽和鸡蛋等多种食物中。 2010 年德国爆发的致命疫情是由大肠杆菌污染引起的（图\(\PageIndex{6}\)）。引发疫情的菌株被发现是一种以前未参与其他疫情的新血清型，这表明大肠杆菌正在持续进化。

照片A显示了圆形的绿色种子，其茎从中发芽。草图 B 在左侧显示正常的圆盘状红细胞。在右边，许多红细胞是镰刀状的。 — 图\(\PageIndex{6}\)：（a）有机农场种植的蔬菜芽是2011年德国爆发*的大肠杆菌*疫情的原因，疫情造成32人死亡，3,800人生病。负责的菌株*大肠杆菌* O104: H4 会产生志贺毒素，这是一种抑制宿主细胞中蛋白质合成的物质。毒素（c）破坏红细胞，导致血性腹泻。变形的红细胞会阻塞肾脏的毛细血管，这可能导致肾衰竭，就像2011年疫情中845名患者发生的那样。肾衰竭通常是可逆的，但有些患者在几年后会出现肾脏问题。（来源 c：NIDDK、NIH）

职业联系：流行病学家

流行病学是对人群中健康和疾病的发生、分布和决定因素的研究。因此，它是公共卫生的一部分。流行病学家研究人类和环境中疾病的发生频率和分布。

流行病学家收集有关特定疾病的数据并跟踪其传播，以确定原始传播方式。他们有时会与历史学家密切合作，试图了解疾病的地理和随着时间的推移而演变的方式，追踪病原体的自然历史。他们从临床记录、患者访谈、监测和任何其他可用手段收集信息。这些信息用于制定策略，例如疫苗接种（图\(\PageIndex{7}\)），以及设计公共卫生政策以降低疾病的发病率或防止其传播。流行病学家还会在疫情爆发时进行快速调查，以建议立即采取措施控制疫情。

这张照片显示了注射器、粘性绷带和酒精拭子。 — 图\(\PageIndex{7}\)：疫苗接种可以减缓传染病的传播。（来源：丹尼尔·帕奎特对作品的修改）

流行病学家拥有学士学位和公共卫生（MPH）硕士学位。许多流行病学家也是医生（拥有医学博士），或者他们拥有相关领域的博士学位，例如生物学或微生物学。

摘要

自早期以来，毁灭性的疾病和瘟疫就存在于我们当中。早在公元前3000年就有关于微生物疾病的记录。传染病仍然是全球主要的死亡原因之一。新出现的疾病是发病率或地理范围迅速增加的疾病。它们可以是新的或重新出现的疾病（以前处于控制之下）。许多影响人类的新兴疾病，例如布鲁氏菌病，都是人畜共患病。世卫组织已经确定了一组应监测其重新出现的疾病：由细菌引起的疾病包括腺鼠疫、白喉和霍乱。

生物膜被认为是囊性纤维化、退伍军人病和中耳炎患者的细菌感染等疾病的原因。它们产生牙菌斑；定植导管、假体、经皮和整形外科器械；感染隐形眼镜、开放性伤口和烧伤组织。生物膜还会产生食源性疾病，因为它们会在食品和食品加工设备的表面定植。生物膜对大多数用于控制微生物生长的方法具有抗性。抗生素的过度使用导致了一个重大的全球性问题，因为随着时间的推移，人们选择了耐药形式的细菌。一种非常危险的菌株，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），最近造成了严重破坏。食源性疾病是由食用受污染的食物、致病细菌、病毒或污染食物的寄生虫引起的。

脚注

1 Papagrigorakis MJ、Synodinos PN 和 Yapijakis C. 古代伤寒疫情揭示了肠道沙门氏菌 serovar Typhi 可能的祖先菌株。 Infect Genet Evol 7 (2007)：126—7，Epub 2006 年 6 月
2 Naimi、TS、LeDell、KH、Como-Sabetti、K 等。社区和医疗保健相关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的比较。 JAMA 290 (2003)：2976—84，doi：10.1001/jama.290.22.2976。

词汇表

抗生素的: 低浓度对原核生物生长有拮抗作用的生物物质

黑死病: 毁灭性的疫情，据信是由鼠疫耶尔森氏菌引起的腺鼠疫疫情

腊肠杆菌中毒: 厌氧细菌肉毒梭菌的毒素所产生的疾病

CA-MRSA: MRSA 是在社区而不是在医院环境中获得的

新出现的疾病: 在人群中首次出现的疾病，或者发病率或地理范围正在增加的疾病

地方性疾病: 在人群中持续存在的疾病，通常发病率很低

流行病: 这种疾病同时发生在人群中异常多的人身上

食源性疾病: 因食用受污染的食物或污染食物的致病细菌、病毒或其他寄生虫而导致的任何疾病

MRSA: （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）非常危险的金黄色葡萄球菌菌株对多种抗生素具有耐药性

大范围流行的: 广泛流行的，通常是世界范围的流行病

血清型: 在细胞表面携带一组相似抗原的细菌菌株，通常在细菌物种中有很多

人畜共患病: 主要感染传播给人类的动物的疾病