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14.6: DNA 修复

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    培养技能

    • 讨论 DNA 中不同类型的突变
    • 解释 DNA 修复机制

    DNA 复制是一个高度精确的过程，但偶尔会出现错误，例如 DNA 聚合酶插入了错误的碱基。 未经纠正的错误有时会导致严重的后果，例如癌症。 修复机制可以纠正错误。 在极少数情况下，错误得不到纠正，从而导致突变；在其他情况下，修复酶本身会发生突变或缺陷。

    通过校对刚刚添加的碱基，DNA聚合酶可以立即纠正DNA复制过程中的大多数错误（图\(\PageIndex{1}\)）。 在校对中，DNA pol 先读取新添加的碱基，然后再添加下一个碱基，因此可以进行更正。 聚合酶检查新添加的碱基是否与模板链中的碱基正确配对。 如果是正确的碱基，则添加下一个核苷酸。 如果添加了错误的碱，则该酶会切断磷酸二酯键并释放错误的核苷酸。 这是通过 DNA pol III 的外切核酸酶作用实现的。 一旦去除了错误的核苷酸，就会再次添加一个新的核苷酸。

    插图显示了 DNA 聚合酶在复制 DNA 链。 该酶不小心将 G 置于 A 对面，导致膨胀。 酶会备份以修复错误。
    图\(\PageIndex{1}\)：DNA 聚合酶校对可纠正复制过程中的错误。

    有些错误在复制期间未得到纠正，而是在复制完成后更正；这种类型的修复称为不匹配修复（图\(\PageIndex{2}\)）。 这些酶识别错误添加的核苷酸并将其切除；然后将其替换为正确的碱基。 如果这个问题仍未得到纠正，则可能导致更永久的伤害。 失配修复酶如何识别两个碱基中哪一个是不正确的？ 在大肠杆菌中，复制后，含氮碱腺嘌呤获得甲基；亲本DNA链将具有甲基，而新合成的链则没有甲基。 因此，DNA聚合酶能够从新合成的非甲基化链中去除错误掺入的碱基。 在真核生物中，这种机制尚不十分清楚，但据信它涉及识别新链中未密封的缺口，以及复制完成后某些复制蛋白与新子链的短期持续关联。

    上图显示了一条 G-T 碱基不匹配的复制 DNA 链。 底部插图显示了修复后的 DNA，它具有正确的 G-C 碱基配对。
    图\(\PageIndex{2}\)：在不匹配修复中，复制后会检测到添加错误的基数。 失配修复蛋白检测该碱基，并通过核酸酶作用将其从新合成的链中移除。 现在，空白由正确配对的底座填补。

    在另一种修复机制中，即核苷酸切除修复，酶通过在错误碱基的3'和5'两端进行切口来取代不正确的碱基（图\(\PageIndex{3}\)）。 通过DNA pol的作用，DNA片段被移除并被正确配对的核苷酸所取代。 一旦碱基被填满，剩余的间隙就会用由DNA连接酶催化的磷酸二酯连接密封。 当紫外线照射导致嘧啶二聚体的形成时，通常采用这种修复机制。

    插图显示了一条 DNA 链，其中形成了胸腺嘧啶二聚体。 切除修复酶会切除含有二聚体的 DNA 部分，因此可以用正常的碱基对代替。
    图\(\PageIndex{3}\)：核苷酸切除可修复胸腺嘧啶二聚体。 当暴露于紫外线时，彼此相邻的胸腺嘧啶会形成胸腺嘧啶二聚体。 在正常细胞中，它们被切除并替换。

    在患有色素性干皮病的人身上可以看到一个经过充分研究的错误未得到纠正的例子（图\(\PageIndex{4}\)）。 受影响的人的皮肤对来自太阳的紫外线高度敏感。 当个人暴露于紫外线时，会形成嘧啶二聚体，尤其是胸腺嘧啶二聚体；色素性干皮病患者无法修复损伤。 由于核苷酸切除修复酶存在缺陷，它们无法修复，而在正常个体中，胸腺嘧啶二聚体被切除并纠正缺陷。 胸腺嘧啶二聚体扭曲了 DNA 双螺旋结构，这可能会在 DNA 复制过程中造成问题。 与没有色素性干皮病的人相比，患有色素性干皮病的人患皮肤癌的风险可能更高。

    照片显示一名患有色素性干皮病变引起的斑驳皮肤病变的人。
    图\(\PageIndex{4}\)：Xeroderma pigmentosa 是一种无法修复暴露于紫外线导致的胸腺嘧啶二聚化的情况。 暴露在阳光下会导致皮肤损伤。 （来源：James Halpern 等人）

    DNA 复制过程中的错误不是 DNA 中出现突变的唯一原因。 突变，即基因组核苷酸序列的变异，也可能由于 DNA 受损而发生。 这种突变可能有两种类型：诱发的或自发的。 诱导突变是指因接触化学物质、紫外线、X 射线或其他环境因素而产生的突变。 自发突变是在不接触任何环境因素的情况下发生的；它们是体内自然反应的结果。

    突变可能产生广泛的影响。 有些突变没有表达；这些突变被称为无声突变。 点突变是那些影响单个碱基对的突变。 最常见的核苷酸突变是取代，其中一个碱基被另一个碱基取代。 它们可以有两种类型，要么是过渡，要么是横向。 过渡替代是指嘌呤或嘧啶被同类碱基所取代；例如，嘌呤之类的嘌呤可以被嘌呤鸟嘌呤所取代。 横向替代是指嘌呤被嘧啶取代，反之亦然；例如，胞嘧啶被腺嘌呤（一种嘌呤）所取代。 突变也可以是添加碱基（称为插入）或移除碱基（也称为缺失）的结果。 有时，一条染色体上的 DNA 片段可能会转移到另一条染色体或同一染色体的另一个区域；这也被称为易位。 这些突变类型如图所示\(\PageIndex{5}\)。

    插图显示了由单一氨基酸取代产生的不同类型的点突变。 在无声突变中，氨基酸序列不会发生变化。 在错义突变中，一种氨基酸被另一种氨基酸取代。 在胡说八道的突变中，用停止密码子代替了氨基酸。 在 frameshift 突变中，添加或删除一个或多个基数，从而导致读取帧发生变化。
    图\(\PageIndex{5}\)：突变可能导致 DNA 编码的蛋白质序列发生变化。

    练习\(\PageIndex{1}\)

    导致插入三个核苷酸的 frameshift 突变的危害性通常不如导致一个核苷酸插入的突变那么有害。 为什么？

    回答

    如果添加三个核苷酸，则另外一种氨基酸将被掺入蛋白质链中，但读取框架不会发生变化。

    已知修复基因的突变会导致癌症。 许多突变的修复基因与某些形式的胰腺癌、结肠癌和结直肠癌有关。 突变可以影响体细胞或生殖细胞。 如果在体细胞中积聚了许多突变，它们可能会导致问题，例如在癌症中观察到的不受控制的细胞分裂。 如果生殖细胞发生突变，则该突变将传给下一代，例如血友病和色素性干皮病。

    摘要

    DNA聚合酶在添加核苷酸时可能会犯错误。 它通过校对每个新添加的碱基来编辑DNA。 不正确的底座会被移除并替换为正确的基地，然后添加一个新的基地。 大多数错误都会在复制过程中得到纠正，但如果没有发生这种情况，则会使用不匹配修复机制。 不匹配修复酶识别错误掺入的碱基并将其从 DNA 中切除，用正确的碱基取而代之。 在另一种修复方式，即核苷酸切除修复中，去除错误的碱基以及5'和3'末端的几个碱基，然后通过在DNA聚合酶的帮助下复制模板来取代这些碱基。 新合成的片段的末端使用DNA连接酶附着在DNA的其余部分上，DNA连接酶会产生磷酸二酯键。

    大多数错误都得到纠正，如果没有得到纠正，则可能导致被定义为DNA序列永久变化的突变。 突变可以有多种类型，例如替换、缺失、插入和易位。 修复基因的突变可能导致严重的后果，例如癌症。 突变可以诱发，也可能自发发生。

    词汇表

    诱导突变
    因接触化学品或环境因素而导致的突变
    突变
    基因组核苷酸序列的变异
    不匹配修复
    复制后移除不匹配的碱基的修复机制类型
    核苷酸切除修复
    一种去除错误碱基以及上游或下游少量核苷酸的 DNA 修复机制
    校对
    DNA pol 的函数，它在添加下一个碱基之前读取新添加的碱基
    点突变
    影响单个碱基的突变
    静默突变
    未表达的突变
    自发突变
    在没有暴露于任何外部因素的情况下自然发生的化学反应而在细胞中发生的突变
    过渡替代
    当嘌呤被嘌呤代替或嘧啶被另一种嘧啶取代时
    横向替换
    当嘌呤被嘧啶取代或嘧啶被嘌呤取代时