Skip to main content
Global

18.4: לימפוציטים B ונוגדנים

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    208868

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    מטרות למידה

    • תאר את הייצור וההבשלה של תאי B
    • השווה את המבנה של קולטני תאי B וקולטני תאי T
    • השווה הפעלה תלויה ב- T ובלתי תלויה ב- T של תאי B
    • השווה את תגובות הנוגדנים הראשוניות והמשניות

    חסינות הומורלית מתייחסת למנגנונים של ההגנה החיסונית ההסתגלותית המתווכים על ידי נוגדנים המופרשים על ידי לימפוציטים B, או תאי B. חלק זה יתמקד בתאי B וידון בייצורם ובהבשלתם, בקולטנים ובמנגנוני ההפעלה שלהם.

    ייצור והתבגרות של תאי B

    בדומה לתאי T, תאי B נוצרים מתאי גזע המטופואטיים רב-פוטנטיים (HSCs) במח העצם ועוקבים אחר מסלול דרך תאי גזע לימפואידים ולימפובלסט (ראה איור 17.3.1). בניגוד לתאי T, לעומת זאת, לימפובלסטים המיועדים להפוך לתאי B אינם עוזבים את מח העצם ונוסעים לתימוס להתבגרות. במקום זאת, בסופו של דבר תאי B ממשיכים להתבגר במח העצם.

    השלב הראשון של התבגרות תאי B הוא הערכה של הפונקציונליות של הקולטנים המחייבים אנטיגן שלהם. זה קורה באמצעות בחירה חיובית לתאי B עם קולטנים תפקודיים תקינים. לאחר מכן נעשה שימוש במנגנון של ברירה שלילית כדי לחסל תאי B המגיבים בעצמם ולמזער את הסיכון לאוטואימוניות. בחירה שלילית של תאי B המגיבים בעצמם יכולה להיות כרוכה בחיסול על ידי אפופטוזיס, עריכה או שינוי של הקולטנים כך שהם כבר לא מגיבים לעצמם, או אינדוקציה של אנרגיה בתא B. תאי B לא בשלים שעוברים את הבחירה במח העצם ואז נוסעים לטחול לשלבי ההתבגרות האחרונים שלהם. שם הם הופכים לתאי B בוגרים נאיביים, כלומר לתאי B בוגרים שטרם הופעלו.

    תרגיל \(\PageIndex{1}\)

    השווה את ההתבגרות של תאי B עם התבגרות של תאי T.

    קולטני תאי B

    בדומה לתאי T, לתאי B יש קולטנים ספציפיים לאנטיגן בעלי סגוליות מגוונות. למרות שהם מסתמכים על תאי T לתפקוד מיטבי, ניתן להפעיל תאי B ללא עזרה מתאי T. קולטני תאי B (BCR) לתאי B בוגרים נאיביים הם צורות מונומריות הקשורות לממברנה של IgD ו- IgM. יש להם שתי שרשראות כבדות זהות ושתי שרשראות קלות זהות המחוברות בקשרי דיסולפיד לצורת "Y" בסיסית (איור\(\PageIndex{1}\)). תא המטען של המולקולה בצורת Y, האזור הקבוע של שתי השרשראות הכבדות, משתרע על קרום התא B. שני האתרים המחייבים אנטיגן החשופים לחלק החיצוני של תא B מעורבים בקשירה של אפיטופים פתוגניים ספציפיים ליזום תהליך ההפעלה. ההערכה היא שלכל תא B בוגר נאיבי יש למעלה מ-100,000 BCR על הממברנה שלו, ולכל אחד מה-BCR הללו יש סגוליות קושרת אפיטופ זהה.

    על מנת להיות מוכנים להגיב למגוון רחב של אפיטופים מיקרוביאליים, תאי B, כמו תאי T, משתמשים בסידור גנטי של מאות מקטעי גנים כדי לספק את המגוון הדרוש של סגוליות הקולטן. האזור המשתנה של השרשרת הכבדה BCR מורכב מקטעי V, D ו- J, בדומה לשרשרת β של ה- TCR. האזור המשתנה של שרשרת האור BCR מורכב מקטעי V ו- J, בדומה לשרשרת α של ה- TCR. סידור גנטי של כל השילובים האפשריים של V-J-D (שרשרת כבדה) ו-V-J (שרשרת קלה) מספק מיליוני אתרים ייחודיים לקשירת אנטיגן עבור ה-BCR ולנוגדנים המופרשים לאחר ההפעלה.

    הבדל חשוב אחד בין BCRs ו- TCR הוא האופן שבו הם יכולים לקיים אינטראקציה עם אפיטופים אנטיגניים. בעוד ש-TCR יכולים לקיים אינטראקציה רק עם אפיטופים אנטיגניים המוצגים בתוך השסע המחייב אנטיגן של MHC I או MHC II, BCR אינם דורשים הצגת אנטיגן עם MHC; הם יכולים לקיים אינטראקציה עם אפיטופים על אנטיגנים חופשיים או עם אפיטופים המוצגים על פני השטח של פתוגנים שלמים. הבדל חשוב נוסף הוא ש-TCR מזהים רק אפיטופים של חלבון, בעוד ש-BCR יכולים לזהות אפיטופים הקשורים למחלקות מולקולריות שונות (למשל, חלבונים, פוליסכרידים, ליפופוליסכרידים).

    הפעלת תאי B מתרחשת באמצעות מנגנונים שונים בהתאם למחלקה המולקולרית של האנטיגן. הפעלה של תא B על ידי אנטיגן חלבון מחייבת את תא B לתפקד כ- APC, ומציג לאפיטופים של החלבון MHC II לתאי T עוזרים. בגלל התלות שלהם בתאי T להפעלת תאי B, אנטיגנים חלבוניים מסווגים כאנטיגנים תלויי T. לעומת זאת, פוליסכרידים, ליפופוליסכרידים ואנטיגנים אחרים שאינם חלבונים נחשבים לאנטיגנים בלתי תלויים ב-T מכיוון שהם יכולים להפעיל תאי B ללא עיבוד אנטיגן והצגה לתאי T.

    לקרום פלזמה של תא B יש שני מלבנים ארוכים המשתרעים עליו; אלה יוצרים צורת Y. שני מלבנים קצרים יותר יושבים בחלק החיצוני של החלק העליון של ה- Y. האזור המשתרע על הממברנה ובאמצע הדרך דרך הסורגים של ה- Y הוא האזור הקבוע. האזור העליון הוא האזור המשתנה שבו יש את אתרי הקישור לאנטיגן. המלבנים הארוכים הם השרשרת הכבדה. המלבנים הקצרים יותר הם השרשראות הקלות. גשרי דיסולפיד מרובים מחזיקים את האזור הקבוע יחד.
    איור\(\PageIndex{1}\): קולטני תאי B מוטבעים בממברנות של תאי B. האזורים המשתנים של כל הקולטנים בתא בודד קושרים את אותו אנטיגן ספציפי.

    תרגיל \(\PageIndex{2}\)

    1. אילו סוגי מולקולות משמשות כ- BCR?
    2. מה ההבדלים בין TCR ל- BCR ביחס לזיהוי אנטיגן?
    3. אילו מחלקות מולקולות הן אנטיגנים תלויי T ואילו אנטיגנים בלתי תלויים ב-T?

    הפעלה בלתי תלויה בתאי T של תאי B

    הפעלה של תאי B ללא שיתוף פעולה של תאי T עוזרים מכונה הפעלה בלתי תלויה בתאי T ומתרחשת כאשר BCRs מקיימים אינטראקציה עם אנטיגנים בלתי תלויים ב-T. לאנטיגנים בלתי תלויים ב-T (למשל, כמוסות פוליסכריד, ליפופוליסכריד) יש יחידות אפיטופ שחוזרות על עצמן בתוך המבנה שלהן, וחזרה זו מאפשרת קישור צולב של מספר BCRs, המספק את האות הראשון להפעלה (איור). \(\PageIndex{2}\) מכיוון שתאי T אינם מעורבים, האות השני צריך להגיע ממקורות אחרים, כגון אינטראקציות של קולטנים דמויי אגרה עם PAMPs או אינטראקציות עם גורמים ממערכת המשלים.

    ברגע שתא B מופעל, הוא עובר התפשטות משובטים ותאי בת מתמיינים לתאי פלזמה. תאי פלזמה הם מפעלי נוגדנים המפרישים כמויות גדולות של נוגדנים. לאחר ההתמיינות, BCR פני השטח נעלמים ותא הפלזמה מפריש מולקולות IgM פנטאמריות בעלות אותה סגוליות אנטיגן כמו ה- BCR (איור). \(\PageIndex{2}\)

    התגובה הבלתי תלויה בתאי T היא קצרת מועד ואינה גורמת לייצור תאי B זיכרון. לפיכך זה לא יביא לתגובה משנית לחשיפות עוקבות לאנטיגנים בלתי תלויים ב- T.

    מעגל עם שרשראות משושים קטנות המקרינות מפני השטח הוא תא חיידקי פתוגני. השרשראות הן אנטיגנים פוליסכרידים עם אפיטופים חוזרים. נוגדנים על תא B נקשרים לאפיטופים אלה. זה גורם להפעלה של תא B והפרשת IgM פנטאמרי.
    איור\(\PageIndex{2}\): לאנטיגנים בלתי תלויים ב-T יש אפיטופים חוזרים שיכולים לגרום לזיהוי והפעלה של תאי B ללא מעורבות מתאי T. אות שני, כגון אינטראקציה של TLRs עם PAMPs (לא מוצג), נדרש גם להפעלת תא B. לאחר הפעלתו, תא B מתרבה ומתמיין לתאי פלזמה המפרישים נוגדנים.

    תרגיל \(\PageIndex{3}\)

    1. מהם שני האותות הנדרשים להפעלה בלתי תלויה בתאי T של תאי B?
    2. מה תפקידו של תא פלזמה?

    הפעלה תלויה בתאי T של תאי B

    הפעלה תלויה בתאי T של תאי B מורכבת יותר מהפעלה בלתי תלויה בתאי T, אך התגובה החיסונית המתקבלת חזקה יותר ומפתחת זיכרון. הפעלה תלויה בתאי T יכולה להתרחש בתגובה לאנטיגנים של חלבון חופשי או לאנטיגנים חלבוניים הקשורים לפתוגן שלם. אינטראקציה בין ה-BCRs על תא B בוגר נאיבי ואנטיגן חלבון חופשי מעוררת הפנמה של האנטיגן, בעוד שאינטראקציה עם אנטיגנים הקשורים לפתוגן שלם יוזמת את מיצוי האנטיגן מהפתוגן לפני ההפנמה. לאחר הפנמה בתוך תא B, אנטיגן החלבון מעובד ומוצג עם MHC II. האנטיגן המוצג מזוהה לאחר מכן על ידי תאי T עוזרים ספציפיים לאותו אנטיגן. ה-TCR של תא ה-T העוזר מזהה את האנטיגן הזר, ומולקולת ה-CD4 של תא ה-T מקיימת אינטראקציה עם MHC II בתא B. התיאום בין תאי B ותאי T עוזרים הספציפיים לאותו אנטיגן מכונה זיהוי מקושר.

    לאחר הפעלתם על ידי זיהוי מקושר, תאי T H 2 מייצרים ומפרישים ציטוקינים המפעילים את תא B וגורמים להתרבות לתאי בת משובטים. לאחר מספר סבבי התפשטות, ציטוקינים נוספים המסופקים על ידי תאי T H 2 מעוררים את ההתמיינות של שיבוטים של תאי B מופעלים לתאי זיכרון B, אשר יגיבו במהירות לחשיפות הבאות לאותו אפיטופ חלבון, ותאי פלזמה שמאבדים את BCR הממברנה שלהם ומפרישים בתחילה IgM פנטמרי (איור). \(\PageIndex{3}\)

    לאחר הפרשה ראשונית של IgM, ציטוקינים המופרשים על ידי תאי T H 2 מעוררים את תאי הפלזמה לעבור מייצור IgM לייצור IgG, IgA או IgE. תהליך זה, הנקרא החלפת מחלקות או החלפת איזוטיפ, מאפשר לתאי פלזמה המשוכפלים מאותו תא B מופעל לייצר מגוון מחלקות נוגדנים עם אותה סגוליות אפיטופ. החלפת מחלקות מתבצעת על ידי סידור מחדש גנטי של מקטעי גנים המקודדים לאזור הקבוע, הקובע את מעמד הנוגדן. האזור המשתנה אינו משתנה, ולכן המחלקה החדשה של נוגדנים שומרת על סגוליות האפיטופ המקורית.

    1: אינטראקציה BCR עם אנטיגן על פתוגן שלם. אנטיגן על פני השטח של חיידק נקשר לקולטן תאי B בתא B. s: עיבוד והצגה של אנטיגן עם MHC II. האנטיגן נמצא על MHC II. 3: הצגת אנטיגן והפעלה של תא T עוזר. קולטן תאי T של תא T עוזר נקשר לאנטיגן ב- MHCII. זה מיוצב על ידי CD4. עוזר T משחרר ציטוקינים. 4: ציטוקינים מעוררים התפשטות שיבוטים והתמיינות לתאי B זיכרון ותאי פלזמה המפרישים נוגדנים.
    איור\(\PageIndex{3}\): בהפעלה תלויה בתאי T של תאי B, תא B מזהה ומפנים אנטיגן ומציג אותו לתא T עוזר הספציפי לאותו אנטיגן. תא T העוזר מקיים אינטראקציה עם האנטיגן המוצג על ידי תא B, המפעיל את תא ה- T וממריץ את שחרור הציטוקינים המפעילים את תא B. הפעלת תא B מעוררת התפשטות והתמיינות לתאי B ותאי פלזמה.

    תרגיל \(\PageIndex{4}\)

    1. אילו שלבים נדרשים להפעלה תלויה בתאי T של תאי B?
    2. מהו החלפת סוג נוגדנים ומדוע הוא חשוב?

    תגובות ראשוניות ומשניות

    הפעלה תלויה בתאי T של תאי B ממלאת תפקיד חשוב הן בתגובות הראשוניות והן בתגובות המשניות הקשורות לחסינות אדפטיבית. עם החשיפה הראשונה לאנטיגן חלבון, מתרחשת תגובת נוגדנים ראשונית תלויה בתאי T. השלב הראשוני של התגובה הראשונית הוא תקופת פיגור, או תקופה סמויה, של כ -10 ימים, שבמהלכם לא ניתן לזהות נוגדן בסרום. תקופת פיגור זו היא הזמן הנדרש לכל שלבי התגובה הראשונית, כולל קישור נאיבי של תאי B בוגרים של אנטיגן עם BCR, עיבוד והצגת אנטיגן, הפעלת תאי T עוזרים, הפעלת תאי B והתפשטות משובטים. סוף תקופת הפיגור מאופיין בעלייה ברמות ה- IgM בסרום, שכן תאי T H 2 מעוררים התמיינות תאי B לתאי פלזמה. רמות IgM מגיעות לשיאן בסביבות 14 יום לאחר החשיפה הראשונית לאנטיגן; בערך באותו זמן, T H 2 מגרה החלפת מחלקות נוגדנים, ורמות IgM בסרום מתחילות לרדת. בינתיים, רמות ה- IgG עולות עד שהן מגיעות לשיא כשלושה שבועות לתגובה הראשונית (איור\(\PageIndex{4}\)).

    במהלך התגובה הראשונית, חלק מתאי B המשובטים מובחנים לתאי זיכרון B המתוכנתים להגיב לחשיפות עוקבות. תגובה משנית זו מתרחשת במהירות ובעוצמה רבה יותר מהתגובה הראשונית. תקופת הפיגור יורדת למספר ימים בלבד וייצור IgG גבוה משמעותית ממה שנצפה בתגובה הראשונית (איור\(\PageIndex{4}\)). בנוסף, הנוגדנים המיוצרים במהלך התגובה המשנית יעילים יותר ונקשרים עם זיקה גבוהה יותר לאפיטופים הממוקדים. תאי פלזמה המיוצרים במהלך תגובות משניות חיים זמן רב יותר מאלו המיוצרים במהלך התגובה הראשונית, כך שרמות הנוגדן הספציפי נשארות גבוהות לפרק זמן ארוך יותר.

    גרף עם זמן על ציר ה- X וריכוז הנוגדנים בסרום. בהתחלה יש מעט מאוד נוגדנים (ליד 0). תקופת הפיגור אינה רואה עלייה משמעותית. בתגובה הראשונית, IgM מגיע לשיא במשך כ -5 ימים ויורד. במקביל IgG עולה ואז יורד. זה יוצר עלייה בספירת הנוגדנים עם רמה של כ-5 ימים מכיוון ששני סוגי הנוגדנים קיימים. התגובה המשנית רואה שיא של IgM במשך כ 1 עד 2 ימים ולאחר מכן שיא ממושך של IgG. הנוגדן הכולל הוא גם גבוה יותר אך אינו נמצא ברמה שלו כל עוד הוא נמצא בתגובה העיקרית.
    איור\(\PageIndex{4}\): בהשוואה לתגובה הראשונית, תגובת הנוגדנים המשנית מתרחשת מהר יותר ומייצרת רמות נוגדנים גבוהות ומתמשכות יותר. התגובה המשנית כוללת בעיקר IgG.

    תרגיל \(\PageIndex{5}\)

    1. אילו אירועים מתרחשים במהלך תקופת הפיגור של תגובת הנוגדנים הראשונית?
    2. מדוע רמות הנוגדנים נשארות גבוהות יותר במהלך תגובת הנוגדנים המשנית?

    מושגי מפתח וסיכום

    • לימפוציטים מסוג B או תאי B מייצרים נוגדנים המעורבים בחסינות הומורלית. תאי B מיוצרים במח העצם, שם מתרחשים שלבי ההתבגרות הראשוניים, ונוסעים לטחול לשלבים אחרונים של התבגרות לתאי B בוגרים נאיביים.
    • קולטני תאי B (BCR) הם צורות מונומריות הקשורות לממברנה של IgD ו- IgM הקושרות אפיטופים ספציפיים של אנטיגן עם אזורי הקישור שלהם לאנטיגן Fab. מגוון הספציפיות של קשירת האנטיגן נוצר על ידי סידור מחדש גנטי של מקטעי V, D ו-J הדומים למנגנון המשמש לגיוון TCR.
    • אנטיגנים חלבוניים נקראים אנטיגנים תלויי T מכיוון שהם יכולים להפעיל תאי B רק בשיתוף פעולה של תאי T עוזרים. מחלקות מולקולות אחרות אינן דורשות שיתוף פעולה של תאי T ונקראות אנטיגנים בלתי תלויים ב-T.
    • הפעלה בלתי תלויה בתאי T של תאי B כרוכה בהצמדה צולבת של BCRs על ידי אפיטופים של אנטיגן שאינם חלבונים חוזרים ונשנים. הוא מאופיין בייצור IgM על ידי תאי פלזמה ואינו מייצר תאי B זיכרון.
    • הפעלה תלויה בתאי T של תאי B כרוכה בעיבוד והצגה של אנטיגנים חלבוניים לתאי T עוזרים, הפעלה של תאי B על ידי ציטוקינים המופרשים מתאי T H 2 מופעלים ותאי פלזמה המייצרים סוגים שונים של נוגדנים כתוצאה מהחלפת מחלקה. תאי זיכרון B מיוצרים גם הם.
    • חשיפות משניות לאנטיגנים תלויי T גורמות לתגובת נוגדנים משנית שיוזמת תאי B זיכרון. התגובה המשנית מתפתחת מהר יותר ומייצרת רמות גבוהות ומתמשכות יותר של נוגדנים בעלי זיקה גבוהה יותר לאנטיגן הספציפי.