Loading [MathJax]/extensions/TeX/boldsymbol.js
Skip to main content
Library homepage
 
Global

14.4: שיקולים קליניים

מטרות למידה

  • הסבר את ההבדלים בין דרכי הפעולה של תרופות המכוונות לפטריות, פרוטוזואה, הלמינתים ווירוסים

מכיוון שפטריות, פרוטוזואה והלמינתים הם אוקריוטיים, התאים שלהם דומים מאוד לתאים אנושיים, מה שמקשה על פיתוח תרופות בעלות רעילות סלקטיבית. בנוסף, וירוסים משתכפלים בתוך תאי מארח אנושיים, מה שמקשה על פיתוח תרופות רעילות באופן סלקטיבי לנגיפים או לתאים נגועים בנגיף. למרות האתגרים הללו, ישנן תרופות אנטי-מיקרוביאליות המכוונות לפטריות, פרוטוזואה, הלמינתים ווירוסים, וחלקן אף מכוונות ליותר מסוג אחד של חיידק. טבלה\PageIndex{1}, טבלה \PageIndex{2}\PageIndex{3}, טבלה וטבלה \PageIndex{4} מספקים דוגמאות לתרופות אנטי-מיקרוביאליות בשיעורים שונים אלה.

תרופות נגד פטריות

הדרך הנפוצה ביותר של פעולה עבור תרופות נגד פטריות היא הפרעה של קרום התא. נוגדי פטריות מנצלים הבדלים קטנים בין פטריות לבני אדם במסלולים הביוכימיים המסנתזים סטרולים. הסטרולים חשובים בשמירה על נזילות תקינה של הממברנה, ומכאן לתפקוד תקין של קרום התא. עבור רוב הפטריות, סטרול הממברנה השולט הוא ארגוסטרול. מכיוון שממברנות התא האנושיות משתמשות בכולסטרול, במקום ארגוסטרול, תרופות נגד פטריות המכוונות לסינתזת ארגוסטרול הן רעילות באופן סלקטיבי (איור). \PageIndex{1}

לכולסטרול ולארגוסטרול יש 4 סיבובי פחמן התמזגו עם שרשרת פחמנים מחוץ לטבעת העליונה. ההבדלים הם מיקומים של כמה קשרים כפולים.
איור\PageIndex{1}: הסטרול השולט שנמצא בתאים אנושיים הוא כולסטרול, ואילו הסטרול השולט המצוי בפטריות הוא ארגוסטרול, מה שהופך את הארגוסטרול למטרה טובה לפיתוח תרופות נגד פטריות.

האימידאזולים הם קוטלי פטריות סינתטיים המשבשים את הביוסינתזה של ארגוסטרול; הם משמשים בדרך כלל ביישומים רפואיים וגם בחקלאות כדי למנוע מהזרעים והיבולים שנקטפו להיווצר. דוגמאות לכך כוללות מיקרונזול, קטוקונזול וקלוטרימזול, המשמשים לטיפול בזיהומי עור פטרייתיים כגון גזזת, במיוחד טינאה פדיס (כף רגל אתלט), טינאה קרוריס (גירוד ג'וק) וטינאה קורפיס. זיהומים אלה נגרמים בדרך כלל על ידי דרמטופיטים מהסוגים טריכופיטון, אפידרמופיטון ומיקרוספורום. Miconazole משמש בעיקר לטיפול בדלקות שמרים בנרתיק הנגרמות על ידי הפטרייה קנדידה, וקטוקונזול משמש לטיפול בטינאה וריקולור וקשקשים, אשר שניהם יכולים להיגרם על ידי הפטרייה Malassezia.

תרופות הטריאזול, כולל פלוקונאזול, מעכבות גם את הביוסינתזה של ארגוסטרול. עם זאת, הם יכולים להינתן דרך הפה או תוך ורידי לטיפול במספר סוגים של דלקות שמרים מערכתיות, כולל קיכלי פה ודלקת קרום המוח קריפטוקוקלית, שניהם נפוצים בחולים עם איידס. הטריאזולים מפגינים גם רעילות סלקטיבית יותר, בהשוואה לאימידאזולים, וקשורים בפחות תופעות לוואי.

האלילמינים, סוג שונה מבחינה מבנית של תרופות אנטי פטרייתיות סינתטיות, מעכבים שלב מוקדם יותר בביוסינתזה של ארגוסטרול. האלילמין הנפוץ ביותר הוא טרבינאפין (המשווק תחת שם המותג Lamisil), המשמש באופן מקומי לטיפול בדלקות עור דרמטופיטיות כמו כף רגל של אתלט, גזזת וגרד ג'וק. טיפול דרך הפה בטרבינאפין משמש גם לטיפול בפטרת ציפורניים וציפורניים, אך הוא יכול להיות קשור לתופעת הלוואי הנדירה של רעילות בכבד.

הפוליאנים הם סוג של חומרים אנטי פטרייתיים המיוצרים באופן טבעי על ידי חיידקי אדמה אקטינומיציטים מסוימים וקשורים מבחינה מבנית למקרולידים. מולקולות גדולות וליפופיליות אלה נקשרות לארגוסטרול בממברנות ציטופלסמיות פטרייתיות, ובכך יוצרות נקבוביות. דוגמאות נפוצות כוללות ניסטטין ואמפוטריצין B. ניסטטין משמש בדרך כלל כטיפול מקומי לזיהומי שמרים בעור, בפה ובנרתיק, אך עשוי לשמש גם לזיהומים פטרייתיים במעי. התרופה אמפוטריצין B משמשת לזיהומים פטרייתיים מערכתיים כמו אספרגילוזיס, דלקת קרום המוח קריפטוקוקלית, היסטופלזמוזיס, בלסטומיקוזיס וקנדידיאזיס. Amphotericin B הייתה התרופה האנטי-פטרייתית היחידה הקיימת במשך כמה עשורים, אך השימוש בה קשור לכמה תופעות לוואי חמורות, כולל רעילות נפרוטוקסיות (רעילות בכליות).

Amphotericin B משמש לעתים קרובות בשילוב עם פלוציטוסין, אנלוגי פירימידין פלואורי המומר על ידי אנזים ספציפי לפטרייה למוצר רעיל המפריע הן לשכפול ה- DNA והן לסינתזת החלבון בפטריות. פלוציטוסין קשור גם לרעילות כבד (רעילות בכבד) ודיכאון במח העצם.

מעבר למיקוד ארגוסטרול בממברנות תאים פטרייתיים, ישנן מספר תרופות נגד פטריות המכוונות למבנים פטרייתיים אחרים (איור). \PageIndex{2} האכינוקנדינים, כולל קספופונגין, הם קבוצה של תרכובות אנטי פטרייתיות המיוצרות באופן טבעי החוסמות את הסינתזה של גלוקן β (1 → 3) המצוי בדפנות תאים פטרייתיים אך אינו נמצא בתאים אנושיים. לשיעור תרופות זה יש את הכינוי "פניצילין לפטריות". קספופונגין משמש לטיפול באספרגילוזיס וכן בדלקות שמרים מערכתיות.

מטרות של תרופות נגד פטריות: מעכב את תפקוד המיטוכונדריה: נפטוקינון. שיבוש קרום: פוליאנים. מעכב סינתזת ארגוסטרול: אימידאזול ואלילמין. לעכב סינתזה של בטא (1-3) גלוקנים: אכינוקנדינים. מעכב סינתזת כיטין: פוליוקסינים וניקומיצינים.
איור\PageIndex{2}: תרופות נגד פטריות מכוונות למספר מבני תאים שונים. (זכות אשראי: שינוי העבודה על ידי "מאיה ורייק" /ויקימדיה Commons)

למרות שכיטין הוא רק מרכיב מינורי של דפנות תאים פטרייתיים, הוא נעדר גם בתאים אנושיים, מה שהופך אותו למטרה סלקטיבית. הפוליוקסינים והניקומיצינים מיוצרים באופן טבעי נגד פטריות המכוונים לסינתזת כיטין. פוליאוקסינים משמשים לשליטה בפטריות למטרות חקלאיות, וניקומיצין Z נמצא כעת בפיתוח לשימוש בבני אדם לטיפול בזיהומי שמרים ובקדחת העמק (coccidioidomycosis), מחלה פטרייתית הנפוצה בדרום מערב ארה"ב. 1

הגריזופולווין האנטי-פטרייתי המיוצר באופן טבעי נחשב לשבש באופן ספציפי את חלוקת תאי הפטרייה על ידי הפרעה למיקרוטובולים המעורבים ביצירת ציר במהלך מיטוזה. זה היה אחד האנטי-פטרייתיים הראשונים, אך השימוש בו קשור לרעילות הכבד. זה מנוהל בדרך כלל דרך הפה לטיפול בסוגים שונים של דלקות עור דרמטופיטיות כאשר טיפולים אנטי-פטרייתיים מקומיים אחרים אינם יעילים.

ישנן מספר תרופות הפועלות כאנטי-מטבוליטים כנגד תהליכים פטרייתיים. לדוגמה, atovaquone, נציג מחלקת התרופות naphthoquinone, הוא אנטימטבוליט חצי סינתטי עבור גרסאות פטרייתיות ופרוטוזואליות של ציטוכרום מיטוכונדריאלי החשוב בהובלת אלקטרונים. מבחינה מבנית, זהו אנלוגי של קואנזים Q, איתו הוא מתחרה על קשירת אלקטרונים. זה שימושי במיוחד לטיפול בדלקת ריאות פנאומוציסטיס הנגרמת על ידי Pneumocystis jirovecii. השילוב האנטיבקטריאלי sulfamethoxazole-trimethoprim פועל גם כאנטימטבוליט נגד פ. jirovecii.

הטבלה \PageIndex{1} מציגה את המעמדות הטיפוליים השונים של תרופות נגד פטריות, המסווגות לפי אופן פעולה, עם דוגמאות לכל אחת מהן.

טבלה\PageIndex{1}: תרופות נגד פטריות נפוצות
מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות שימושים קליניים
לעכב סינתזת ארגוסטרול אימידאזולים מיקרונזול, קטוקונזול, קלוטרימזול דלקות עור פטרייתיות ודלקות שמרים בנרתיק
טריאזולים פלוקונאזול דלקות שמרים מערכתיות, קיכלי פה ודלקת קרום המוח קריפטוקוקלית
אלימינים טרבינאפין דלקות עור דרמטופיטיות (כף רגל של אתלט, תולעת טבעת, גירוד ספורטאי) וזיהומים בציפורניים ובציפורניים
קושרים ארגוסטרול בקרום התא ויוצרים נקבוביות המשבשות את הממברנה פוליאנים ניסטטין משמש באופן מקומי לזיהומי שמרים בעור, בפה ובנרתיק; משמש גם לזיהומים פטרייתיים במעי
אמפוטריצין B מגוון זיהומים פטרייתיים מערכתיים
לעכב סינתזה של דופן התא אכינוקנדינים קספופונגין אספרגילוזיס ודלקות שמרים מערכתיות
לא ישים ניקומיצין Z קוקסידיואידומיקוזיס (קדחת העמק) ודלקות שמרים
מעכבים מיקרוטובולים וחלוקת תאים לא ישים גריזופולווין דלקות עור דרמטופיטיות

תרגיל \PageIndex{1}

כיצד הפרעה בביוסינתזה של ארגוסטרול היא דרך פעולה יעילה נגד פטריות?

טיפול בזיהום פטרייתי של הריאות

ג'ק, מהנדס בן 48, הוא חיובי ל- HIV אך בריא בדרך כלל הודות לטיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART). עם זאת, לאחר שבוע אינטנסיבי במיוחד בעבודה, הוא פיתח חום ושיעול יבש. הוא הניח שפשוט היה לו שפעת קרה או קלה בגלל מאמץ יתר ולא חשב על זה הרבה. עם זאת, לאחר כשבוע הוא החל לחוות עייפות, ירידה במשקל וקוצר נשימה. הוא החליט לבקר את הרופא שלו, שגילה שלג'ק יש רמה נמוכה של חמצון בדם. הרופא הורה על בדיקת דם, צילום רנטגן בחזה ואיסוף דגימת כיח המושרה לניתוח. צילום הרנטגן שלו הראה עננות עדינה וכמה פנאומטוצלים (כיסי אוויר דקים), שהצביעו על דלקת ריאות Pneumocystis (PCP), סוג של דלקת ריאות הנגרמת על ידי הפטרייה Pneumocystis jirovecii. הרופא של ג'ק אישפז אותו בבית החולים ורשם לבקטרים, שילוב של סולפמתוקסאזול וטרימתופרים, להינתן תוך ורידי.

P. jirovecii היא פטרייה דמוית שמרים עם מחזור חיים דומה לזה של פרוטוזואנים. ככזה, הוא סווג כפרוטוזואן עד שנות השמונים. הוא חי רק ברקמת הריאה של אנשים נגועים ומועבר מאדם לאדם, כאשר אנשים רבים נחשפים כילדים. בדרך כלל, P. jirovecii גורם לדלקת ריאות רק אצל אנשים מדוכאי חיסון. אנשים בריאים עשויים לשאת את הפטרייה בריאותיהם ללא תסמינים של מחלה. PCP בעייתי במיוחד בקרב חולי HIV עם מערכת חיסון נפגעת.

PCP מטופל בדרך כלל באמצעות Bactrim דרך הפה או תוך ורידי, אך אטובקון או פנטמידין (תרופה אנטי-פרזיטית אחרת) הן חלופות. אם לא מטפלים בו, PCP יכול להתקדם, מה שמוביל לריאה שהתמוטטה וכמעט 100% תמותה. אפילו עם טיפול תרופתי אנטי-מיקרוביאלי, PCP עדיין אחראי ל -10% ממקרי המוות הקשורים ל- HIV.

הבדיקה הציטולוגית, באמצעות בדיקת אימונופלואורסצנטיות ישירה (DFA), של מריחה מדגימת כיח של ג'ק אישרה את נוכחותו של P. jirovecii (איור). \PageIndex{3} בנוסף, תוצאות בדיקות הדם של ג'ק גילו כי ספירת תאי הדם הלבנים שלו ירדה, מה שהפך אותו לרגיש יותר לפטרייה. הרופא שלו בדק את משטר ה- ART שלו וביצע התאמות. לאחר כמה ימים של אשפוז, ג'ק שוחרר כדי להמשיך את הטיפול האנטי מיקרוביאלי שלו בבית. עם ההתאמות לטיפול ב- ART שלו, ספירת ה- CD4 של ג'ק החלה לעלות והוא הצליח לחזור לעבודה.

מיקרוגרף המציג רקמת זיזים מוכתמת ירוקה ותא חום שכותרתו P. jiroveci.
איור\PageIndex{3}: בדיקה מיקרוסקופית של דגימת כיח המושרה או דגימת שטיפה ברונצ'ובולרית חושפת בדרך כלל את האורגניזם, כפי שמוצג כאן. (אשראי: שינוי העבודה על ידי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן)

תרופות אנטי-פרוטוזואניות

ישנם כמה מנגנונים שבאמצעותם תרופות אנטי פרוטוזואניות מכוונות לפרוטוזואנים זיהומיים (טבלה). \PageIndex{3} חלקם אנטי-מטבוליטים, כגון אטובקון, פרוגואניל וארטמיסינינים. Atovaquone, בנוסף להיותו אנטי פטרייתי, חוסם את הובלת האלקטרונים בפרוטוזואנים ומשמש לטיפול בזיהומים פרוטוזואנים כולל מלריה, babesiosis וטוקסופלזמוזיס. פרוגואניל הוא אנטימטבוליט סינתטי נוסף המעובד בתאים טפיליים לצורתו הפעילה, המעכב את סינתזת החומצה הפולית הפרוטוזואנית. הוא משמש לעתים קרובות בשילוב עם atovaquone, והשילוב משווק כמלרון הן לטיפול במלריה והן למניעה.

ארטמיסינין, אנטי פטרייתי שמקורו בצמח שהתגלה לראשונה על ידי מדענים סינים בשנות השבעים, יעיל למדי נגד מלריה. נגזרות חצי סינתטיות של ארטמיסינין מסיסות יותר במים מהגרסה הטבעית, מה שהופך אותן לזמינות יותר ביולוגית. למרות שמנגנון הפעולה המדויק אינו ברור, נראה כי ארטמיסינינים פועלים כתרופות פרו שעוברות חילוף חומרים על ידי תאי מטרה לייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) הפוגעים בתאי המטרה. בשל העלייה בעמידות לתרופות נגד מלריה, ארטמיסינינים משמשים בדרך כלל גם בשילוב עם תרכובות אנטי-מלריה אחרות בטיפול משולב מבוסס ארטמיסינין (ACT).

מספר אנטי-מטבוליטים משמשים לטיפול בטוקסופלזמוזיס הנגרמת על ידי הטפיל Toxoplasma gondii. תרופת הסולפה הסינתטית sulfadiazine מעכבת באופן תחרותי אנזים בייצור חומצה פולית בטפילים וניתן להשתמש בה לטיפול במלריה וטוקסופלזמוזיס. Pyrimethamine היא תרופה סינתטית המעכבת אנזים שונה במסלול ייצור חומצה פולית, והוא משמש לעתים קרובות בשילוב עם sulfadoxine (עוד תרופה sulfa) לטיפול מלריהאו בשילוב עם sulfadiazine לטיפול טוקסופלזמוזיס. תופעות הלוואי של פירימתמין כוללות ירידה בפעילות מח העצם העלולה לגרום לחבלות מוגברות ולספירת תאי דם אדומים נמוכים. כאשר רעילות היא דאגה, ספירמיצין, מעכב סינתזת חלבון מקרוליד, מנוהל בדרך כלל לטיפול בטוקסופלזמוזיס.

שתי קבוצות של תרופות אנטי פרוטוזואניות מפריעות לסינתזת חומצות גרעין: ניטרואימידאזולים וקינולינים. Nitroimidazoles, כולל מטרונידזול למחצה סינתטי, שנדון בעבר כתרופה אנטיבקטריאלית, וטינידזול סינתטי, שימושיים במאבק במגוון רחב של פתוגנים פרוטוזואנים, כגון ג'יארדיה למבליה, Entamoeba histolytica ו- Trichomonas vaginalis. עם כניסתם לתאים אלה בסביבות דלות חמצן, ניטרואימידאזולים מופעלים ומכניסים שבירת גדילי DNA, מה שמפריע לשכפול ה-DNA בתאי המטרה. למרבה הצער, metronidazole קשורה קרצינוגנזה (התפתחות של סרטן) בבני אדם.

סוג אחר של תרופה אנטי-פרוטוזואית סינתטית שנחשבה זה מכבר כמפריעה ספציפית לשכפול ה- DNA בפתוגנים מסוימים היא פנטמידין. זה שימש באופן היסטורי לטיפול במחלת שינה אפריקאית (הנגרמת על ידי הפרוטוזואן Trypanosoma brucei) ולישמניאזיס (הנגרמת על ידי פרוטוזואה של הסוג לישמניה), אך זהו גם טיפול אלטרנטיבי לפטרייה Pneumocystis. כמה מחקרים מצביעים על כך שהוא נקשר באופן ספציפי ל- DNA שנמצא בתוך קינטופלסטים (kDNA; מבנים ארוכים דמויי מיטוכונדריה ייחודיים לטריפנוזומים), מה שמוביל למחשוף של kDNA. עם זאת, ה- DNA הגרעיני של הטפיל והמארח נותר ללא השפעה. נראה שהוא גם נקשר ל-tRNA, מעכב הוספת חומצות אמינו ל-tRNA, ובכך מונע סינתזת חלבון. תופעות לוואי אפשריות של שימוש בפנטמידין כוללות תפקוד לקוי של הלבלב ופגיעה בכבד.

קווינולינים הם סוג של תרכובות סינתטיות הקשורות כינין, אשר יש היסטוריה ארוכה של שימוש נגד מלריה. סבורים כי קווינולינים מפריעים לניקוי רעלים מהם, הנחוץ לפירוק יעיל של הטפיל של המוגלובין לחומצות אמינו בתוך כדוריות הדם האדומות. הנגזרות הסינתטיות כלורוקין, קינאקרין (הנקראות גם מפקרין) ומפלוקין משמשות בדרך כלל כתרופות נגד מלריה, וכלורוקין משמש גם לטיפול באמביאזיס הנגרמת בדרך כלל על ידי Entamoeba histolytica. שימוש מניעתי ארוך טווח בכלורוקין או מפלוקין עלול לגרום לתופעות לוואי חמורות, כולל הזיות או בעיות לב. חולים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז חווים אנמיה קשה כאשר הם מטופלים בכלורוקין.

טבלה\PageIndex{2}: תרופות אנטי-פרוטוזואניות נפוצות
מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות שימושים קליניים
מעכב הובלת אלקטרונים במיטוכונדריה נפטוקינון אטובקונה מלריה, בבסיוזיס וטוקסופלזמוזיס
לעכב סינתזת חומצה פולית לא ישים פרוקואניל טיפול משולב עם atovaquone לטיפול במלריה ומניעה
סולפונמיד סולפדיאזין מלריה וטוקסופלזמוזיס
לא ישים פירימתמין טיפול משולב עם סולפדוקסין (תרופת סולפה) למלריה
מייצר מיני חמצן תגובתיים מזיקים לא ישים ארטמיסינין טיפול משולב לטיפול במלריה
לעכב סינתזת DNA ניטרואימידאזולים מטרונידזול, טינידזול זיהומים הנגרמים על ידי ג'יארדיה למבליה, אנטמבה היסטוליטיקה וטריכומונאס וגינליס
לא ישים פנטמידין מחלת שינה אפריקאית ולישמניאזיס
לעכב דטוקסיפיקציה של heme קווינולינים כלורוקין מלריה וזיהומים עם E. היסטוליטיקה
מפקרין, מפלוקין מלריה

תרגיל \PageIndex{2}

ציין שני אופני פעולה לתרופות אנטי פרוטוזואניות.

תרופות אנטי-הלמינטיות

מכיוון שהלמינתים הם אוקריוטים רב-תאיים כמו בני אדם, פיתוח תרופות עם רעילות סלקטיבית נגדן הוא מאתגר ביותר. למרות זאת פותחו מספר שיעורים יעילים (טבלה\PageIndex{3}). בנזימידאזולים סינתטיים, כמו מבנדאזול ואלבנדזול, נקשרים ל-β-טובולין הלמינטי, ומונעים היווצרות מיקרוטובוליות. נראה כי המיקרוטובולים בתאי המעי של התולעים מושפעים במיוחד, מה שמוביל להפחתה בספיגת הגלוקוז. מלבד פעילותם נגד מגוון רחב של הלמינתים, בנזימידאזולים פעילים גם נגד פרוטוזואים, פטריות ווירוסים רבים, והשימוש בהם לעיכוב מיטוזה והתקדמות מחזור התא בתאים סרטניים נמצא במחקר. 2 תופעות לוואי אפשריות של השימוש בהן כוללות נזק לכבד ודיכוי מח עצם.

האוורמקטינים הם בני משפחת המקרולידים שהתגלו לראשונה מבידוד אדמה יפני, Streptomyces avermectinius. נגזרת חצי סינתטית חזקה יותר של אברמקטין היא איברמקטין, הנקשר לתעלות כלוריד מגודרות גלוטמט ספציפיות לחסרי חוליות כולל הלמינתים, חוסם העברה עצבית וגורם לרעב, שיתוק ומוות של התולעים. איברמקטין משמש לטיפול במחלות תולעת עגולה, כולל אונקוצריאזיס (נקרא גם עיוורון נהר, הנגרם על ידי התולעת Onchocerca volvulus) וסטרילואידיאזיס (הנגרמת על ידי התולעת Strongyloides stercoralis או S. fuelleborni). Ivermectin יכול גם לטפל בחרקים טפיליים כמו קרדית, כינים ופשפשי מיטה, ואינו רעיל לבני אדם.

Niclosamide היא תרופה סינתטית המשמשת למעלה מ- 50 שנה לטיפול בזיהומים בתולעי סרט. למרות שאופן הפעולה שלו אינו ברור לחלוטין, נראה כי ניקלוסמיד מעכב היווצרות ATP בתנאים אנאירוביים ומעכב זרחון חמצוני במיטוכונדריה של פתוגני המטרה שלו. Niclosamide אינו נספג ממערכת העיכול, ולכן הוא יכול להשיג ריכוזי מעיים מקומיים גבוהים בחולים. לאחרונה הוכח שיש לו גם פעילויות אנטיבקטריאליות, אנטי-ויראליות ואנטי-גידוליות. 3 4 5

תרופה אנטי-הלמינטימית סינתטית נוספת היא praziquantel, המשמשת לטיפול בתולעי סרט טפיליות ובכתמי כבד, והיא שימושית במיוחד לטיפול בסכיסטוזומיאזיס (הנגרמת על ידי כתמי דם משלושה סוגים של שיסטוזומה). אופן הפעולה שלו נותר לא ברור, אך נראה שהוא גורם לזרימת הסידן לתולעת, וכתוצאה מכך עווית עזה ושיתוק התולעת. זה משמש לעתים קרובות כחלופה מועדפת לניקלוסמיד בטיפול בתולעי סרט כאשר אי נוחות במערכת העיכול מגבילה את השימוש בניקלוסמיד.

התיוקסנתנונים, סוג אחר של תרופות סינתטיות הקשורות מבחינה מבנית לכינין, מפגינים פעילות אנטי-סכיסטוזומלית על ידי עיכוב סינתזת RNA. ה- thioxanthenone lucanthone וההיקנתון המטבוליט שלו היו הראשונים בשימוש קליני, אך תופעות לוואי נוירולוגיות, מערכת העיכול, הלב וכלי הדם והכבד הובילו להפסקתן. Oxamniquine, נגזרת פחות רעילה של היקנתון, יעילה רק נגד S. mansoni, אחד משלושת המינים הידועים כגורמים לסכיסטוזומיאזיס בבני אדם. Praziquantel פותח כדי למקד את שני מיני הסכיסטוזומים האחרים, אך החששות מהגברת ההתנגדות חידשו את העניין בפיתוח נגזרות נוספות של אוקסמניקין כדי למקד את כל שלושת מיני הסכיסטוזומים החשובים מבחינה קלינית.

טבלה\PageIndex{3}: תרופות אנטי-הלמינטיות נפוצות
מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות שימושים קליניים
מעכב היווצרות מיקרוטובוליות, מפחית את ספיגת הגלוקוז בנזימידאזולס מבנדזול, אלבנדזול מגוון זיהומים הלמינת
חסום העברה עצבית, גרימת שיתוק ורעב אברמקטינים איברמקטין מחלות תולעת עגולה, כולל עיוורון נהרות וסטרילואידיאזיס, וטיפול בחרקים טפיליים
לעכב ייצור ATP לא ישים ניקלוסמיד זיהומים בתולעי סרט מעיים
לגרום לזרימת סידן לא ישים פראזיקוונטל שיסטוזומיאזיס (פלוקי דם)
לעכב סינתזת RNA תיוקסנתנונים לוקנתון, היקנתון, אוקסמניקין שיסטוזומיאזיס (פלוקי דם)

תרגיל \PageIndex{3}

מדוע קשה לפתח תרופות אנטי-מיניות?

תרופות אנטי-ויראליות

בניגוד למבנה המורכב של פטריות, פרוטוזואה והלמינתים, המבנה הנגיפי הוא פשוט, המורכב מחומצת גרעין, מעיל חלבון, אנזימים ויראליים ולעיתים מעטפת שומנים. יתר על כן, וירוסים הם פתוגנים תאיים מחייבים המשתמשים במכונות הסלולר של המארח כדי לשכפל. מאפיינים אלה מקשים על פיתוח תרופות בעלות רעילות סלקטיבית כנגד נגיפים.

תרופות אנטי-ויראליות רבות הן אנלוגים של נוקלאוזידים ומתפקדות על ידי עיכוב ביוסינתזה של חומצות גרעין. לדוגמה, אציקלוביר (המשווק כ- Zovirax) הוא אנלוגי סינתטי של הנוקלאוזיד גואנוסין (איור). \PageIndex{4} הוא מופעל על ידי האנזים הנגיפי הרפס סימפלקס תימידין קינאז, וכאשר מוסיפים אותו לגדיל DNA הגדל במהלך השכפול, גורם לסיום השרשרת. הספציפיות שלו לתאים הנגועים בנגיף נובעת הן מהצורך באנזים ויראלי להפעלתו והן מהזיקה המוגברת של הצורה המופעלת לפולימראז DNA ויראלי בהשוואה לפולימראז DNA של התא המארח. Acyclovir ונגזרותיו משמשים לעתים קרובות לטיפול בזיהומים בנגיף הרפס, כולל הרפס גניטלי, אבעבועות רוח, שלבקת חוגרת, דלקות וירוס אפשטיין-בר וזיהומים ציטומגלווירוס. Acyclovir יכול להינתן באופן מקומי או מערכתי, תלוי בזיהום. תופעת לוואי אפשרית אחת של השימוש בו כוללת נפרוטוקסיות. התרופה אדנין-ערבינוזיד, המשווקת כווידאראבין, היא אנלוגי סינתטי לדאוקסיאדנוסין שיש לו מנגנון פעולה דומה לזה של אציקלוביר. הוא יעיל גם לטיפול בנגיפי הרפס אנושיים שונים. עם זאת, בגלל תופעות לוואי אפשריות הכרוכות בספירת תאי דם לבנים נמוכה ורעילות עצבית, עדיף כעת טיפול באציקלוביר.

Acyclovir נראה דומה לגואנוסין אלא שהסוכר מוחלף בשרשרת פחמן קצרה. שלב 1: אנזים ויראלי מוסיף קבוצת פוספט לאציקלוביר. שלב 2: אנזימים אנושיים מוסיפים עוד שתי קבוצות פוספט, המייצרות טריפוספט אציקלוביר. שלב 3: במהלך שכפול DNA ויראלי, acyclovir מתווסף לגדיל הגדל ולא ל- GTP. זה עוצר התארכות נוספת של מולקולת ה-DNA ועוצר את השכפול הנגיפי.
איור\PageIndex{4}: Acyclovir הוא אנלוגי מבני של גואנוסין. הוא מופעל באופן ספציפי על ידי האנזים הנגיפי תימידין קינאז ולאחר מכן נקשר באופן מועדף לפולימראז DNA ויראלי, מה שמוביל לסיום שרשרת במהלך שכפול ה-DNA.

Ribavirin, אנלוגי גואנוסין סינתטי נוסף, פועל על ידי מנגנון פעולה שאינו ברור לחלוטין. נראה שהוא מפריע הן לסינתזת ה- DNA והן ל- RNA, אולי על ידי הפחתת בריכות תוך-תאיות של גואנוסין טריפוספט (GTP). נראה כי ריבאווארין מעכב את פולימראז ה- RNA של נגיף הפטיטיס C. הוא משמש בעיקר לטיפול בנגיפי ה- RNA כמו הפטיטיס C (בטיפול משולב עם אינטרפרון) ונגיף סינציאלי נשימתי. תופעות לוואי אפשריות של שימוש בריבבירין כוללות אנמיה והשפעות התפתחותיות על ילדים שטרם נולדו בחולים בהריון. בשנים האחרונות פותח גם אנלוגי נוקלאוטיד נוסף, sofosbuvir (Solvaldi) לטיפול בהפטיטיס C. Sofosbuvir הוא אנלוגי אורידין המפריע לפעילות הפולימראז הנגיפית. זה מנוהל בדרך כלל עם ribavirin, עם ובלי אינטרפרון.

עיכוב סינתזת חומצות גרעין אינו המטרה היחידה של אנטי-ויראליות סינתטיות. למרות שאופן הפעולה של אמנטדין והרימנטדין היחסי שלו אינם ברורים לחלוטין, נראה כי תרופות אלו נקשרות לחלבון טרנסממברני המעורב בבריחת נגיף השפעת מאנדוזומים. חסימת הבריחה של הנגיף מונעת גם שחרור RNA ויראלי לתאי המארח ושכפול ויראלי לאחר מכן. הגברת ההתנגדות הגבילה את השימוש באמנטדין ורימנטדין בטיפול בשפעת A. שימוש באמנטדין עלול לגרום לתופעות לוואי נוירולוגיות, אך תופעות הלוואי של רימנטדין נראות פחות חמורות. מעניין, בגלל ההשפעות שלהם על כימיקלים במוח כגון דופמין ו- NMDA (N-methyl D-aspartate), amantadine ו rimantadine משמשים גם לטיפול במחלת פרקינסון.

מעכבי נוירמינידאז, כולל אולסטמיוויר (טמיפלו), זנמיוויר (רלנזה) ופרמיביר (Rapivab), מכוונים במיוחד לנגיפי שפעת על ידי חסימת הפעילות של נגיף שפעת neuraminidase, ומונעים את שחרור הנגיף מתאים נגועים. שלושת האנטי-ויראליים הללו יכולים להפחית את תסמיני השפעת ולקצר את משך המחלה, אך הם נבדלים זה מזה בדרכי הניהול שלהם: olsetamivir מנוהל דרך הפה, זנמיוויר נשאף, ופרמיוויר מנוהל תוך ורידי. ההתנגדות למעכבי neuraminidase אלה עדיין נראית מינימלית.

Pleconaril הוא אנטי ויראלי סינתטי בפיתוח אשר הראה הבטחה לטיפול picornaviruses. השימוש ב- pleconaril לטיפול בהצטננות הנגרמת על ידי קרנפים לא אושר על ידי ה- FDA בשנת 2002 בגלל חוסר יעילות מוכחת, חוסר יציבות וקשר לווסת לא סדירה. פיתוחו הנוסף למטרה זו הופסק בשנת 2007. עם זאת, pleconaril עדיין נחקר לשימוש בטיפול בסיבוכים מסכני חיים של enteroviruses, כגון דלקת קרום המוח ואלח דם. הוא נחקר גם לשימוש במיגור העולמי של נגיף אנטרו-וירוס ספציפי, פוליו. 6 נראה כי Pleconaril פועל על ידי קשירה לקפסיד הנגיפי ומניעת הסרת ציפוי של חלקיקים ויראליים בתוך תאי מארח במהלך זיהום ויראלי.

וירוסים עם מחזורי חיים מורכבים, כגון HIV, יכולים להיות קשים יותר לטיפול. ראשית, HIV מכוון לתאי דם לבנים חיוביים ל- CD4, הנחוצים לתגובה חיסונית תקינה לזיהום. שנית, HIV הוא רטרו-וירוס, כלומר הוא ממיר את גנום ה-RNA שלו לעותק DNA המשתלב בגנום של התא המארח, ובכך מסתתר בתוך ה-DNA של התא המארח. שלישית, ה-HIV reverse transcriptase חסר פעילות הגהה ומציג מוטציות המאפשרות התפתחות מהירה של עמידות לתרופות אנטי-ויראליות. כדי לסייע במניעת הופעת עמידות, בדרך כלל משתמשים בשילוב של תרופות אנטי-ויראליות סינתטיות ספציפיות ב- ART ל- HIV (איור\PageIndex{5}).

תרשים המציג זיהום ב- HIV ומיקומים בהם תרופות יכולות לעצור את הזיהום. GP120 ו- G (42 הם חלבונים שנמצאים על פני הנגיף ונקשרים לקולטן CD4 ו- CCR5. Enfuvirtide הוא מעכב היתוך החוסם את התהליך הזה. כאשר הנגיף נכנס, הוא מייצר DNA מ- RNA, זה יכול להיחסם על ידי AZT ואטרווירין שהם מעכבי טרנסקריפטאז הפוך. לאחר מכן, ה-DNA הנגיפי משתלב ב-DNA המארח. Raltegravir הוא מעכב אינטגרז וחוסם שלב זה. לבסוף הווירוס נבנה מחדש. Ritonavir הוא מעכב פרוטאז וחוסם שלב זה.
איור\PageIndex{5}: טיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) משמש בדרך כלל לטיפול ב- HIV. היעדים של שיעורי התרופות הנמצאים כיום בשימוש מוצגים כאן. (קרדיט: שינוי עבודה מאת תומאס ספלטסטוסר)

מעכבי הטרנסקריפטאז ההפוך חוסמים את השלב המוקדם של המרת גנום RNA ויראלי ל-DNA, ויכולים לכלול מעכבים אנלוגיים נוקלאוזידים תחרותיים (למשל, azidothymidine/zidovudine, או AZT) ומעכבים לא תחרותיים שאינם נוקלאוזידים (למשל, etravirin) הקושרים טרנסקריפטאז הפוך וגורמים לשינוי קונפורמטיבי בלתי פעיל. תרופות הנקראות מעכבי פרוטאז (למשל, ritonavir) חוסמות את עיבוד החלבונים הנגיפיים ומונעות התבגרות ויראלית. מעכבי פרוטאז מפותחים גם לטיפול בסוגים ויראליים אחרים. 7 לדוגמה, simeprevir (Olysio) אושרה לטיפול הפטיטיס C והוא מנוהל עם ribavirin ו אינטרפרון בטיפול משולב. מעכבי האינטגראז (למשל, raltegravir), חוסמים את הפעילות של אינטגרז HIV האחראי לשילוב מחדש של עותק DNA של הגנום הנגיפי לכרומוזום התא המארח. מחלקות תרופות נוספות לטיפול ב-HIV כוללות את האנטגוניסטים של CCR5 ומעכבי ההיתוך (למשל, enfuviritide), המונעים את הקישור של HIV לקולטן התא המארח (קולטן כימוקין מסוג 5 [CCR5]) ומיזוג המעטפת הנגיפית עם קרום התא המארח, בהתאמה. הטבלה \PageIndex{4} מציגה את המחלקות הטיפוליות השונות של תרופות אנטי-ויראליות, המסווגות לפי אופן פעולה, עם דוגמאות לכל אחת מהן.

טבלה\PageIndex{4}: תרופות אנטי-ויראליות נפוצות
מנגנון פעולה סמים שימושים קליניים
עיכוב אנלוגי נוקלאוזיד של סינתזת חומצות גרעין אציקלוביר זיהומים בנגיף הרפס
אזידותימידין/זידובודין (AZT) זיהומים ב- HIV
ריבאווירין נגיף הפטיטיס C וזיהומים בנגיף סינסיטיאלי בדרכי הנשימה
וידאראבין זיהומים בנגיף הרפס
סופוסבוביר זיהומים בנגיף הפטיטיס C
עיכוב לא תחרותי שאינו נוקלאוזיד אטרווירין זיהומים ב- HIV
לעכב בריחה של וירוס מאנדוזומים אמנטדין, רימנטדין זיהומים בנגיף שפעת
לעכב נוירמינדאז אולסטמיוויר, זנמיוויר, פרמיוויר זיהומים בנגיף שפעת
לעכב ביטול ציפוי ויראלי פלקונריל זיהומים אנטרובירוס חמורים
עיכוב פרוטאז ריטונאוויר זיהומים ב- HIV
סימפרביר זיהומים בנגיף הפטיטיס C
עיכוב של אינטגרז רלטגרביר זיהומים ב- HIV
עיכוב של היתוך ממברנה אנפוביריטיד זיהומים ב- HIV

תרגיל \PageIndex{4}

מדוע קשה לטפל ב- HIV באמצעות תרופות אנטי-ויראליות?

קישור ללמידה

למידע נוסף על הכיתות השונות של תרופות אנטי-רטרו-ויראליות המשמשות ב- ART של זיהום HIV, חקור כל אחת מהתרופות בשיעורי התרופות ל- HIV המסופקות על ידי משרד הבריאות ושירותי האנוש בארה"ב באתר זה.

מושגי מפתח וסיכום

  • מכיוון שפטריות, פרוטוזואנים והלמינתים הם אורגניזמים אוקריוטיים כמו תאים אנושיים, מאתגר יותר לפתח תרופות אנטי-מיקרוביאליות שמכוונות אליהם ספציפית. באופן דומה, קשה למקד וירוסים מכיוון שווירוסים אנושיים משתכפלים בתוך תאים אנושיים.
  • תרופות נגד פטריות מפריעות לסינתזת הארגוסטרול, נקשרות לארגוסטרול כדי לשבש את שלמות קרום התא הפטרייתי, או למקד רכיבים ספציפיים לדופן התא או חלבונים תאיים אחרים.
  • תרופות אנטי פרוטוזואניות מגבירות את הרמות התאיות של מיני חמצן תגובתיים, מפריעות לשכפול ה- DNA הפרוטוזואלי (גרעיני לעומת kDNA, בהתאמה) ומשבשות את ניקוי הרעלים של heme.
  • תרופות אנטי-הלמינטיות משבשות את היווצרות המיקרוטובולה הלמינטית והפרוטוזואנית; לחסום שידורים עצביים; לעכב היווצרות ATP אנאירובית ו/או זרחון חמצוני; לגרום לזרימת סידן בתולעי סרט, מה שמוביל לעוויתות ושיתוק; ולהפריע לסינתזת RNA בסכיסטוזומים.
  • תרופות אנטי-ויראליות מעכבות כניסה ויראלית, מעכבות ביטול ציפוי ויראלי, מעכבות ביוסינתזה של חומצות גרעין, מונעות בריחה ויראלית מאנדוזומים בתאי המארח ומונעות שחרור ויראלי מתאים נגועים.
  • מכיוון שהוא יכול בקלות להשתנות ולהפוך לעמיד לתרופות, HIV מטופל בדרך כלל בשילוב של מספר תרופות אנטי-רטרו-ויראליות, שעשויות לכלול מעכבי טרנסקריפטאז הפוך, מעכבי פרוטאז, מעכבי אינטגראז ותרופות המפריעות לקשירה ואיחוי ויראלי ליזום זיהום.

הערות שוליים

  1. 1 מרכזים לבקרת מחלות ומניעתן. "קדחת העמק: מודעות היא המפתח." www.cdc.gov/תכונות/קדחת העמק/. גישה ל -1 ביוני 2016.
  2. 2 ב 'צ'ו ואח '. "נגזרת בנזימידאזול המציגה פעילות אנטי-גידולית חוסמת את פעילות EGFR ו- HER2 ומגדילה את DR5 בתאי סרטן השד." מוות ומחלות תאים 6 (2015): e1686
  3. 3 ג'יי.-איקס. פאן ואח '. "Niclosamide, סוכן אנטי-הלמינטי ישן, מדגים פעילות אנטי-גידולית על ידי חסימת מסלולי איתות מרובים של תאי גזע סרטניים." כתב העת הסיני לסרטן 31 מס '4 (2012) :178—184.
  4. 4 פ 'אימפרי ואח '. "חיים חדשים לתרופה ישנה: התרופה האנטלמינטית ניקלוסמיד מעכבת Pseudomonas aeruginosa חישת מניין." תרופות אנטי-מיקרוביאליות וכימותרפיה 57 מס '2 (2013) :996-1005.
  5. 5 א ג'ורג'יט ואח '. "Niclosamide הוא נשא פרוטון ומכוון לאנדוזומים חומציים עם השפעות אנטי-ויראליות רחבות." פתוגנים PLoS 8 מס '10 (2012): e1002976.
  6. 6 מ. ג'יי אבזוג. "האנטרו-וירוסים: בעיות הזקוקות לטיפולים." כתב העת לזיהום 68 לא. 1 (2014) :108—14.
  7. 7 ב.ל. פרלמן. "מעכבי פרוטאז לטיפול בזיהום כרוני בהפטיטיס C גנוטיפ -1: תקן הטיפול החדש." מחלות זיהומיות לנסט 12 מס '9 (2012) :717—728.