Loading [MathJax]/extensions/TeX/boldsymbol.js
Skip to main content
Library homepage
 
Global

14.3: תרופות המכוונות למיקרואורגניזמים אחרים

מטרות למידה

  • תאר את מנגנוני הפעולה הקשורים לתרופות המעכבות ביוסינתזה של דופן התא, סינתזת חלבון, תפקוד הממברנה, סינתזת חומצות גרעין ומסלול מטבולי.

איכות חשובה לתרופה אנטי-מיקרוביאלית היא רעילות סלקטיבית, כלומר היא הורגת או מעכבת באופן סלקטיבי את הצמיחה של מטרות מיקרוביאליות תוך גרימת נזק מינימלי או ללא נזק למארח. רוב התרופות האנטי-מיקרוביאליות הנמצאות כיום בשימוש קליני הן אנטיבקטריאליות מכיוון שהתא הפרוקריוטי מספק מגוון גדול יותר של מטרות ייחודיות לרעילות סלקטיבית, בהשוואה לפטריות, טפילים ווירוסים. לכל סוג של תרופות אנטיבקטריאליות יש אופן פעולה ייחודי (האופן שבו תרופה משפיעה על חיידקים ברמה התאית), ואלה מסוכמים באיור \PageIndex{1} ובטבלה\PageIndex{1}.

איור של תא מוצג עם מבט בפנים. הסליל הכפול נראה במרכז, ותווית מצביעה עליו המציינת סינתזת DNA, פלואורוקווינולונים, ציפרופלוקסצין, לבופלוקסצין, מוקסיפלוקסצין, סינתזת RNA, ריפמיצינים וריפמפין. תווית אחרת מצביעה על דופן התא ומציינת בטא לקטמים, פניצילינים, צפלוספורינים, מונובקטמים, קרבפנמים, גליקופטים, ונקומיצין ובציטראצין. תווית שלישית מצביעה על קרום הפלזמה ומציינת פולימיקסינים, פולימיקסין B, קוליסטין, ליפופפטיד ודפטומיצין. בתוך הציטופלזמה, תווית אחרת מצביעה על ריבוזומים, הכוללים יחידת משנה 30s, אמינוגליקוזידים, טטרציקלינים, יחידת משנה 50s, מקרולידים, לינקוסאמידים, כלורמפניקול ואוקסזולידינונים. התווית הסופית מצביעה על המסלולים המטבוליים ומצביעה על סינתזת חומצה פולית, סולפונאמידים, סולפונים, טרימתופרים, סינתזת חומצה מיקולית ואיזוניאזיד.
איור\PageIndex{1}: ישנן מספר סוגים של תרכובות אנטיבקטריאליות המסווגות בדרך כלל על סמך היעד החיידקי שלהן.
טבלה\PageIndex{1}: תרופות אנטיבקטריאליות נפוצות לפי אופן פעולה
מצב פעולה יעד מחלקת סמים
לעכב ביוסינתזה של דופן התא חלבונים קושרים פניצילין β-lactams: פניצילינים, צפלוספורינים, מונובקטמים, קרבפנם
יחידות משנה של פפטידוגליקן גליקופפטידים
הובלת יחידת משנה פפטידוגליקן באציטראצין
לעכב ביוסינתזה של חלבונים יחידת משנה ריבוזומלית 30S אמינוגליקוזידים, טטרציקלינים
יחידת משנה ריבוזומלית 50S מקרולידים, לינקוסאמידים, כלורמפניקול, אוקסזולידינונים
לשבש ממברנות ליפופוליסכריד, ממברנות פנימיות וחיצוניות פולימיקסין B, קוליסטין, דפטומיצין
לעכב סינתזת חומצות גרעין RNA ריפמיצין
דנ"א פלואורוקווינולונים
אנטי-מטבוליטים אנזים סינתזת חומצה פולית סולפונאמידים, טרימתופרים
אנזים סינתזת חומצה מיקולית חומצה איזוניקוטינית הידראזיד
מעכב סינתאז אדנוסין טריפוספט (ATP) מיקובקטריאלי סינתאז ATP מיקובקטריאלי דיארילקינולין

מעכבי ביוסינתזה של דופן התא

מספר סוגים שונים של אנטיבקטריאלים חוסמים שלבים בביוסינתזה של פפטידוגליקן, מה שהופך את התאים לרגישים יותר לתמוגה אוסמוטית (טבלה). \PageIndex{2} לכן, אנטיבקטריאלים המכוונים לביוסינתזה של דופן התא הם קוטלי חיידקים בפעולתם. מכיוון שתאים אנושיים אינם מייצרים פפטידוגליקן, אופן פעולה זה הוא דוגמה מצוינת לרעילות סלקטיבית.

פניצילין, האנטיביוטיקה הראשונה שהתגלתה, היא אחת מכמה אנטיבקטריאליות בתוך מחלקה הנקראת β-lactams. קבוצת תרכובות זו כוללת את הפניצילינים, הצפלוספורינים, המונובקטמים והקרבפנמים, ומאופיינת בנוכחות טבעת β-lactam הנמצאת בתוך המבנה המרכזי של מולקולת התרופה (איור). \PageIndex{2} החיידקים β-lactam חוסמים את ההצלבה של שרשראות פפטידים במהלך הביוסינתזה של פפטידוגליקן חדש בדופן התא החיידקי. הם מסוגלים לחסום תהליך זה מכיוון שמבנה β-lactam דומה למבנה של רכיב יחידת המשנה פפטידוגליקן המוכר על ידי האנזים הטרנספפטידאז המצולב, המכונה גם חלבון קושר פניצילין (PBP). למרות שטבעת β-lactam חייבת להישאר ללא שינוי כדי שתרופות אלו ישמרו על פעילותן האנטיבקטריאלית, שינויים כימיים אסטרטגיים בקבוצות R אפשרו פיתוח מגוון רחב של תרופות β-lactam חצי סינתטיות בעלות עוצמה מוגברת, ספקטרום פעילות מורחב וארוך יותר זמן מחצית חיים למינון טוב יותר, בין שאר המאפיינים.

פניצילין G ופניצילין V הם אנטיביוטיקה טבעית מפטריות והם פעילים בעיקר נגד פתוגנים חיידקיים גרם חיוביים, וכמה פתוגנים חיידקיים שליליים גרם כגון Pasteurella multocida. איור \PageIndex{2} מסכם את ההתפתחות החצי-סינתטית של חלק מהפניצילינים. הוספת קבוצת אמינו (-NH 2) לפניצילין G יצרה את האמינופניצילינים (כלומר אמפיצילין ואמוקסיצילין) שהגדילו את ספקטרום הפעילות כנגד פתוגנים שליליים יותר גרם. יתר על כן, הוספת קבוצת הידרוקסיל (-OH) לאמוקסיצילין הגבירה את יציבות החומצה, המאפשרת ספיגה אוראלית משופרת. מתיצילין הוא פניצילין חצי סינתטי שפותח כדי לטפל בהתפשטות האנזימים (פניצילינאזות) שהשבילו את הפניצילינים האחרים. שינוי קבוצת R של פניצילין G לקבוצת הדימתוקסיפניל המגושמת יותר סיפק הגנה על טבעת β-lactam מפני הרס אנזימטי על ידי פניצילינאזות, והעניק לנו את הפניצילין הראשון העמיד לפניצילינאז.

בדומה לפניצילינים, הצפלוספורינים מכילים טבעת β-lactam (איור\PageIndex{2}) וחוסמים את פעילות הטרנספפטידאז של חלבונים קושרי פניצילין. עם זאת, טבעת β-lactam של הצפלוספורינים מתמזגת לטבעת בת שישה חברים, ולא לטבעת בת חמישה חברים שנמצאת בפניצילינים. הבדל כימי זה מספק לצפלוספורינים עמידות מוגברת לאי-אקטיבציה אנזימטית על ידי β-lactamases. התרופה cephalosporin C בודדה במקור מהפטרייה Cephalosporium acremonium בשנות החמישים ויש לה ספקטרום פעילות דומה לזה של פניצילין נגד חיידקים גרם חיוביים אך פעילה כנגד יותר חיידקים גרם שליליים מאשר פניצילין. הבדל מבני חשוב נוסף הוא שלצפלוספורין C יש שתי קבוצות R, בהשוואה לקבוצת R אחת בלבד עבור פניצילין, וזה מספק גיוון גדול יותר בשינויים כימיים ופיתוח של צפלוספורינים חצי סינתטיים. משפחת הצפלוספורינים החצי-סינתטיים גדולה בהרבה מהפניצילינים, ותרופות אלו סווגו לדורות המבוססים בעיקר על ספקטרום הפעילות שלהן, וגדלות בספקטרום מהספקטרום הצר, הדור הראשון של הספלוספורינים לספקטרום הרחב, הדור הרביעי. פותח צפלוספורין חדש מהדור החמישי הפעיל נגד סטפילוקוקוס אאורוס עמיד למתיצילין (MRSA).

לקרבפנמים ולמונובקטמים יש גם טבעת β-lactam כחלק ממבנה הליבה שלהם, והם מעכבים את פעילות הטרנספפטידאז של חלבונים קושרי פניצילין. המונובקטם היחיד המשמש קלינית הוא aztreonam. זהו אנטיבקטריאלי צר ספקטרום עם פעילות רק נגד חיידקים שליליים גרם. לעומת זאת, משפחת הקרבפנם כוללת מגוון תרופות חצי סינתטיות (imipenem, meropenem ו- doripenem) המספקות פעילות רחבת טווח מאוד כנגד פתוגנים חיידקיים גרם חיוביים וגרם שליליים.

התרופה ונקומיצין, חברה במחלקה של תרכובות הנקראות גליקופפטידים, התגלתה בשנות החמישים כאנטיביוטיקה טבעית מהאקטינומיציט Amycolatopsis orientalis. בדומה ל-β-lactams, vancomycin מעכב ביוסינתזה של דופן התא והוא קוטל חיידקים. עם זאת, בניגוד ל-β-lactams, המבנה של ונקומיצין אינו דומה לזה של תת-יחידות פפטידוגליקן בדופן התא ואינו משבית ישירות חלבונים המחייבים פניצילין. במקום זאת, ונקומיצין היא מולקולה גדולה מאוד ומורכבת הנקשרת לקצה שרשרת הפפטידים של מבשרי דופן התא, ויוצרת חסימה מבנית המונעת את שילוב יחידות המשנה של דופן התא לתוך ה-N-acetylglucosamine ו-N-acetylmuramic Acetylmuramic (NAM-NAG) עמוד השדרה של המבנה הפפטידוגליקני (טרנסגליקוזילציה). ונקומיצין גם חוסם מבחינה מבנית טרנספפטידציה. Vancomycin הוא קוטל חיידקים נגד פתוגנים חיידקיים חיוביים לגרם, אך הוא אינו פעיל כנגד חיידקים שליליים גרם בגלל חוסר יכולתו לחדור לקרום החיצוני המגן.

התרופה bacitracin מורכבת מקבוצה של אנטיביוטיקה פפטידית דומה מבחינה מבנית שבודדה במקור מ- Bacillus subtilis. Bacitracin חוסם את הפעילות של מולקולה ספציפית של קרום התא האחראית על תנועתם של מבשרי פפטידוגליקן מהציטופלזמה לחלק החיצוני של התא, ובסופו של דבר מונעת את שילובם בדופן התא. Bacitracin יעיל כנגד מגוון רחב של חיידקים, כולל אורגניזמים חיוביים לגרם הנמצאים על העור, כמו סטפילוקוקוס וסטרפטוקוקוס. למרות שהוא עשוי להינתן דרך הפה או תוך שרירית בנסיבות מסוימות, הוכח כי bacitracin הוא נפרוטוקסי (מזיק לכליות). לכן, זה נפוץ יותר בשילוב עם neomycin ו polymyxin במשחות אקטואליות כגון Neosporin.

בחלק העליון של התמונה מוצגים דיאגרמות של אנטיביוטיקה שונים. לכולם טבעת בטא-לקטם שהיא ריבוע העשוי מ-3 פחמנים וחנקן; לאחד הפחמנים יש O. האנטיביוטיקה המוצגת היא פניצילין, צפלוספורין, מונובקטם וקרבפנם להלן טבלה עם השורות: קבוצת R, שם התרופה, ספקטרום הפעילות ודרך הניהול. לפניצילין G יש קבוצת R של פחמן המקושר לטבעת 6 פחמן; הוא פעיל על G+ וכמה G- תאים, ויש לו מסלול ניהול פרנטרלי. לפניצילין V יש קבוצת R של פחמן המקושר לחמצן המקושר לטבעת פחמן. זה משפיע על G+ וכמה G- והוא מנוהל דרך הפה. לאמפיצילין יש קבוצת R של פחמן המחוברת הן לקבוצת אמין והן לטבעת פחמן. זה רגשי נגד G+ ויותר G- מאשר פניצילין. זה מנוהל בעל פה ו parenterally. לאמוקסיצילין יש קבוצת R הדומה לאמפיצילין אך לריגן הפחמן יש OH נוסף. יש לו פעילות דומה לאמפיצילין והוא מנוהל דרך הפה (טוב יותר מאמפיצילין). למתיצילין יש קבוצת R של ימין פחמן עם 2 CH3O מחובר לטבעת. IT הוא רגיש נגד G+ בלבד, כולל יצרני B-lactam. זה מנוהל באופן פרנטרי.
איור\PageIndex{2}: פניצילינים, צפלוספורינים, מונובקטמים וקרבפנמים מכילים כולם טבעת β-lactam, אתר ההתקפה על ידי השבתת אנזימי β-lactamase. למרות שכולם חולקים את אותו גרעין, פניצילינים שונים נבדלים זה מזה במבנה קבוצות ה- R שלהם. שינויים כימיים בקבוצות R סיפקו ספקטרום מוגבר של פעילות, יציבות חומצה ועמידות בפני פירוק β-lactamase.
טבלה\PageIndex{2}: תרופות המעכבות סינתזה של דופן התא החיידקי
מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות טבעי או חצי סינתטי ספקטרום של פעילות
אינטראקציה ישירה עם PBPs ומעכב את פעילות הטרנספפטידאז פניצילינים פניצילין G, פניצילין V טבעי ספקטרום צר נגד חיידקים גרם חיוביים וכמה חיידקים גרם שליליים
אמפיצילין, אמוקסיצילין חצי-סינתטי ספקטרום צר נגד חיידקים גרם חיוביים אך עם ספקטרום גרם שלילי מוגבר
מתיצילין חצי-סינתטי ספקטרום צר נגד חיידקים גרם חיוביים בלבד, כולל זנים המייצרים פניצילינאז
קפאלוספורינים קפאלוספורין C טבעי ספקטרום צר הדומה לפניצילין אך עם ספקטרום גרם שלילי מוגבר
צפלוספורינים מהדור הראשון חצי-סינתטי ספקטרום צר הדומה לצפלוספורין C
צפלוספורינים מהדור השני חצי-סינתטי ספקטרום צר אך עם ספקטרום גרם שלילי מוגבר בהשוואה לדור הראשון
צפלוספורינים מהדור השלישי והרביעי חצי-סינתטי ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, כולל כמה יצרני β-lactamase
צפלוספורינים מהדור החמישי חצי-סינתטי ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, כולל MRSA
מונובקטמים אצטרונם חצי-סינתטי ספקטרום צר נגד חיידקים גרם שליליים, כולל כמה יצרני β-lactamase
קרבפנמים אימיפן, מרופן, דוריפן חצי-סינתטי הספקטרום הרחב ביותר של β-lactams נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, כולל יצרני β-lactamase רבים
מולקולות גדולות הנקשרות לשרשרת הפפטידים של יחידות משנה פפטידוגליקן, חוסמות טרנסגליקוזילציה וטרנספפטידציה גליקופפטידים ונקומיצין טבעי ספקטרום צר נגד חיידקים גרם חיוביים בלבד, כולל זנים עמידים לריבוי תרופות
חסום הובלה של יחידות משנה פפטידוגליקן על פני הממברנה הציטופלזמית באציטראצין באציטראצין טבעי ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים

תרגיל \PageIndex{1}

תאר את אופן הפעולה של β-lactams.

מעכבי ביוסינתזה של חלבון

הריבוזומים הציטופלסמיים המצויים בתאי בעלי חיים (80S) נבדלים מבחינה מבנית מאלו המצויים בתאי חיידקים (70S), מה שהופך את הביוסינתזה של חלבון ליעד סלקטיבי טוב לתרופות אנטיבקטריאליות. מספר סוגים של מעכבי ביוסינתזה של חלבון נדונים בסעיף זה ומסוכמים באיור\PageIndex{3}.

מעכבי סינתזת חלבון הקושרים את יחידת המשנה 30S

אמינוגליקוזידים הם תרופות אנטיבקטריאליות גדולות וקוטביות מאוד הנקשרות ליחידת המשנה 30S של ריבוזומים חיידקיים, ופוגעות ביכולת ההגהה של המתחם הריבוזומלי. פגיעה זו גורמת לחוסר התאמה בין קודונים לאנטיקודונים, וכתוצאה מכך ייצור חלבונים עם חומצות אמינו שגויות וחלבונים מקוצרים המוחדרים לקרום הציטופלזמי. הפרעה של הממברנה הציטופלזמית על ידי החלבונים הפגומים הורגת את תאי החיידק. האמינוגליקוזידים, הכוללים תרופות כמו סטרפטומיצין, גנטמיצין, ניאומיצין וקנאמיצין, הם אנטיבקטריאלים בעלי ספקטרום רחב עוצמה. עם זאת, הוכח כי אמינוגליקוזידים הם נפרוטוקסיים (פוגעים בכליות), נוירוטוקסיים (פוגעים במערכת העצבים) ואוטוטוקסיים (פוגעים באוזן).

סוג נוסף של תרכובות אנטיבקטריאליות הנקשרות ליחידת המשנה 30S הוא הטטרציקלינים. בניגוד לאמינוגליקוזידים, תרופות אלו הינן בקטריוסטטיות ומעכבות את סינתזת החלבון על ידי חסימת הקשר של tRNAs עם הריבוזום במהלך התרגום. טטרציקלינים המופיעים באופן טבעי המיוצרים על ידי זנים שונים של סטרפטומיס התגלו לראשונה בשנות הארבעים, ויוצרו גם כמה טטרציקלינים חצי סינתטיים, כולל דוקסיציקלין וטיגציקלין. למרות שטטרציקלינים הם ספקטרום רחב בכיסוים של פתוגנים חיידקיים, תופעות לוואי שיכולות להגביל את השימוש בהן כוללות פוטוטוקסיות, שינוי צבע קבוע של השיניים המתפתחות ורעילות בכבד במינונים גבוהים או בחולים עם ליקוי בכליות.

מעכבי סינתזת חלבון הקושרים את יחידת המשנה 50S

ישנן מספר סוגים של תרופות אנטיבקטריאליות הפועלות באמצעות קשירה ליחידת המשנה 50S של ריבוזומים חיידקיים. לתרופות האנטיבקטריאליות המקרוליד יש מבנה טבעת גדול ומורכב והן חלק ממחלקה גדולה יותר של מטבוליטים משניים המיוצרים באופן טבעי הנקראים פוליקטידים, תרכובות מורכבות המיוצרות בצורה שלבית באמצעות הוספה חוזרת של יחידות דו-פחמניות על ידי מנגנון דומה לזה המשמש לסינתזת חומצות שומן. מקרולידים הם תרופות בקטריוסטטיות רחבות טווח החוסמות התארכות חלבונים על ידי עיכוב יצירת קשר פפטיד בין שילובים ספציפיים של חומצות אמינו. המקרוליד הראשון היה אריתרומיצין. הוא היה מבודד בשנת 1952 מ Streptomyces erythreus ומונע טרנסלוקציה. מקרולידים חצי סינתטיים כוללים אזיתרומיצין וטליתרומיצין. בהשוואה לאריתרומיצין, לאזיתרומיצין יש ספקטרום רחב יותר של פעילות, פחות תופעות לוואי ומחצית חיים ארוכה משמעותית (1.5 שעות לאריתרומיצין לעומת 68 שעות לאזיתרומיצין) המאפשרת מינון פעם ביום וקורס טיפול קצר של 3 ימים (כלומר, ניסוח Zpac) לרוב הזיהומים. טליתרומיצין הוא הסינתטי למחצה הראשון בכיתה המכונה קטולידים. למרות שטליתרומיצין מראה עוצמה ופעילות מוגברת נגד פתוגנים עמידים למקרוליד, מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) הגביל את השימוש בו לטיפול בדלקת ריאות שנרכשה בקהילה ודורש את התווית החזקה ביותר של "אזהרת הקופסה השחורה" לתרופה בגלל רעילות כבד חמורה.

הלינקוסאמידים כוללים את הלינקומיצין המיוצר באופן טבעי וקלינדמיצין חצי סינתטי. למרות שהם נבדלים מבחינה מבנית ממקרולידים, הלינקוסאמידים דומים באופן הפעולה שלהם למקרולידים באמצעות קישור ליחידת המשנה הריבוזומלית 50S ומניעת היווצרות קשר פפטיד. לינקוסאמידים פעילים במיוחד כנגד זיהומים סטרפטוקוקליים וסטפילוקוקליים.

התרופה כלורמפניקול מייצגת עוד סוג מובהק מבחינה מבנית של אנטיבקטריאלים הנקשרים גם לריבוזום 50S, ומעכבים את היווצרות הקשר הפפטיד. כלורמפניקול, המיוצר על ידי Streptomyces venzuelae, התגלה בשנת 1947; בשנת 1949 הוא הפך לאנטיביוטיקה רחבת הספקטרום הראשונה שאושרה על ידי ה- FDA. למרות שמדובר באנטיביוטיקה טבעית, היא גם מסונתזת בקלות והייתה התרופה האנטיבקטריאלית הראשונה המיוצרת במסה סינתטית. כתוצאה מייצור המוני, כיסוי רחב הספקטרום והיכולת לחדור לרקמות ביעילות, נעשה שימוש היסטורי בכלורמפניקול לטיפול במגוון רחב של זיהומים, החל מדלקת קרום המוח ועד קדחת הטיפוס ועד דלקת הלחמית. לרוע המזל, תופעות לוואי חמורות, כמו תסמונת תינוק אפור קטלני ודיכוי ייצור מח העצם, הגבילו את תפקידה הקליני. כלורמפניקול גורם גם לאנמיה בשתי דרכים שונות. מנגנון אחד כולל מיקוד של ריבוזומים מיטוכונדריאליים בתוך תאי גזע המטופואטיים, וגורם לדיכוי הפיך ותלוי מינון של ייצור תאי הדם. לאחר הפסקת מינון הכלורמפניקול, ייצור תאי הדם חוזר לקדמותו. מנגנון זה מדגיש את הדמיון בין ריבוזומים 70S של חיידקים לריבוזומים 70S בתוך המיטוכונדריה שלנו. המנגנון השני של אנמיה הוא ייחודי (כלומר, המנגנון אינו מובן), וכולל אובדן קטלני בלתי הפיך של ייצור תאי הדם המכונה אנמיה אפלסטית. מנגנון זה של אנמיה אפלסטית אינו תלוי במינון ויכול להתפתח לאחר הפסקת הטיפול. בגלל חששות רעילות, השימוש בכלורמפניקול בבני אדם נדיר כיום בארצות הברית ומוגבל לזיהומים חמורים שאינם ניתנים לטיפול באנטיביוטיקה פחות רעילה. בגלל תופעות הלוואי שלה הרבה פחות חמורות בבעלי חיים, הוא משמש ברפואה וטרינרית.

האוקסזולידינונים, כולל linezolid, הם סוג חדש של ספקטרום רחב של מעכבי סינתזת חלבון סינתטי הנקשרים ליחידת המשנה הריבוזומלית 50S של חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים כאחד. עם זאת, מנגנון הפעולה שלהם נראה שונה במקצת מזה של מעכבי סינתזת החלבון המחייבים תת-יחידות 50S שכבר נדונו. במקום זאת, נראה שהם מפריעים להיווצרות קומפלקס ההתחלה (שיוך של יחידת המשנה 50S, יחידת משנה 30S וגורמים אחרים) לתרגום, והם מונעים טרנסלוקציה של החלבון הגדל מאתר הריבוזומלי A לאתר P. הטבלה \PageIndex{3} מסכמת את מעכבי סינתזת החלבון.

מחלקות עיקריות של אנטיבקטריאליות המעכבות סינתזת חלבון. Cloramphenicol, macrolides ו- lincosamides: נקשרים ליחידת משנה ריבוזומלית 50S, מונעים היווצרות קשר פפטיד, עוצרים את סינתזת החלבון. אמינוגליקוזידים: נקשרים ליחידת המשנה הריבוזומלית 30S, הגהה מפרכת, וכתוצאה מכך ייצור חלבונים פגומים. טטרציקלינים: נקשרים ליחידת המשנה הריבוזומלית 30S, חוסמים את הקישור של tRNAs, ובכך מעכבים את סינתזת החלבון.
איור\PageIndex{3}: המחלקות העיקריות של מעכבי סינתזת חלבון מכוונות ליחידות המשנה 30S או 50S של ריבוזומים ציטופלזמיים.
טבלה\PageIndex{3}: תרופות המעכבות סינתזת חלבון חיידקי
יעד מולקולרי מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות בקטריוסטטי או קוטל חיידקים ספקטרום של פעילות
יחידת משנה 30S גורם לחוסר התאמה בין קודונים לאנטיקודונים, מה שמוביל לחלבונים פגומים החודרים לתוך הממברנה הציטופלסמית ומשבשים אותה אמינוגליקוזידים סטרפטומיצין, גנטמיצין, נאומיצין, קנמיצין קוטל חיידקים ספקטרום רחב
חוסם את הקשר של tRNAs עם ריבוזום טטרציקלינים טטרציקלין, דוקסיציקלין, טיגציקלין בקטריוסטטי ספקטרום רחב
יחידת משנה 50S חוסם יצירת קשר פפטיד בין חומצות אמינו מקרולידים אריתרומיצין, אזיתרומיצין, טליתרומיצין בקטריוסטטי ספקטרום רחב
לינקוסאמידים לינקומיצין, קלינדמיצין בקטריוסטטי ספקטרום צר
לא ישים כלורמפניקול בקטריוסטטי ספקטרום רחב
מפריע להיווצרות קומפלקס החניכה בין יחידות משנה 50S ו-30S וגורמים אחרים. אוקסזולידינונים לינזוליד בקטריוסטטי ספקטרום רחב

תרגיל \PageIndex{2}

השווה והשוואה בין הסוגים השונים של מעכבי סינתזת חלבון.

מעכבי תפקוד ממברנה

קבוצה קטנה של אנטיבקטריאלים מכוונת לקרום החיידקי כדרך הפעולה שלהם (טבלה\PageIndex{4}). הפולימיקסינים הם אנטיביוטיקה פוליפפטידית טבעית שהתגלו לראשונה בשנת 1947 כתוצרים של Bacillus polymyxa; רק פולימיקסין B ופולימיקסין E (קוליסטין) שימשו קלינית. הם ליפופיליים בעלי תכונות דמויי דטרגנט ומקיימים אינטראקציה עם מרכיב הליפופוליסכריד של הממברנה החיצונית של חיידקים גרם שליליים, ובסופו של דבר משבשים את הממברנות החיצוניות והפנימיות שלהם והורגים את תאי החיידק. למרבה הצער, מנגנון מיקוד הממברנה אינו רעילות סלקטיבית, ותרופות אלו גם מכוונות ופוגעות בקרום התאים בכליות ובמערכת העצבים כאשר הן ניתנות באופן שיטתי. בגלל תופעות הלוואי החמורות הללו וספיגתן הלקויה ממערכת העיכול, פולימיקסין B משמש במשחות אנטיביוטיות מקומיות ללא מרשם (למשל, Neosporin), וקוליסטין אוראלי שימש היסטורית רק לטיהור המעי כדי למנוע זיהומים שמקורם במעי. חיידקים בחולים עם דכאי חיסון או עבור אלה שעברו ניתוחי בטן מסוימים. עם זאת, הופעתם והתפשטותם של פתוגנים עמידים לריבוי תרופות הובילו לשימוש מוגבר בקוליסטין תוך ורידי בבתי חולים, לרוב כתרופה של מוצא אחרון לטיפול בזיהומים חמורים. הדפטומיצין האנטיבקטריאלי הוא ליפופפטיד מחזורי המיוצר על ידי Streptomyces roseosporus שנראה שהוא עובד כמו הפולימיקסינים, מחדיר את קרום התא החיידקי ומשבש אותו. עם זאת, בניגוד לפולימיקסין B וקוליסטין, המכוונים לחיידקים גרם שליליים בלבד, דפטומיצין מכוון ספציפית לחיידקים גרם חיוביים. הוא מנוהל בדרך כלל תוך ורידי ונראה שהוא נסבל היטב, ומראה רעילות הפיכה בשרירי השלד.

טבלה\PageIndex{4}: תרופות המעכבות את תפקוד הממברנה החיידקית
מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות ספקטרום של פעילות שימוש קליני
מקיים אינטראקציה עם ליפופוליסכריד בקרום החיצוני של חיידקים גרם שליליים, והורג את התא באמצעות הפרעה בסופו של דבר של הממברנה החיצונית והממברנה הציטופלזמית פולימיקסינים פולימיקסין B ספקטרום צר נגד חיידקים גרם שליליים, כולל זנים עמידים לריבוי תרופות תכשירים מקומיים למניעת זיהומים בפצעים
פולימיקסין E (קוליסטין) ספקטרום צר נגד חיידקים גרם שליליים, כולל זנים עמידים לריבוי תרופות מינון אוראלי כדי לטהר מעיים כדי למנוע זיהומים בחולים מדוכאי חיסון או חולים שעברו ניתוח/הליכים פולשניים.
מינון תוך ורידי לטיפול בזיהומים מערכתיים חמורים הנגרמים על ידי פתוגנים עמידים לתרופות
נכנס לממברנה הציטופלזמית של חיידקים גרם חיוביים, משבש את הממברנה והורג את התא ליפופפטיד דפטומיצין ספקטרום צר נגד חיידקים חיוביים לגרם, כולל זנים עמידים לריבוי תרופות זיהומים מסובכים במבנה העור והעור ובקטרמיה הנגרמים על ידי פתוגנים חיוביים לגרם, כולל MRSA

תרגיל \PageIndex{3}

כיצד פולימיקסינים מעכבים את תפקוד הממברנה?

מעכבי סינתזת חומצות גרעין

חלק מהתרופות האנטיבקטריאליות פועלות על ידי עיכוב סינתזת חומצות גרעין (טבלה\PageIndex{5}). לדוגמה, מטרונידזול הוא חבר חצי סינתטי ממשפחת הניטרואימידאזול שהוא גם אנטי-פרוטוזואן. זה מפריע לשכפול ה- DNA בתאי המטרה. התרופה ריפמפין היא חברה חצי סינתטית ממשפחת הריפמיצין ומתפקדת על ידי חסימת פעילות RNA פולימראז בחיידקים. אנזימי ה-RNA פולימראז בחיידקים שונים מבחינה מבנית מאלו שבאוקריוטים, ומספקים רעילות סלקטיבית כנגד תאי חיידקים. הוא משמש לטיפול במגוון זיהומים, אך השימוש העיקרי בו, לעיתים קרובות בקוקטייל עם תרופות אנטיבקטריאליות אחרות, הוא נגד מיקובקטריה הגורמת לשחפת. למרות הסלקטיביות של המנגנון שלו, ריפמפין יכול לגרום לאנזימי כבד להגביר את חילוף החומרים של תרופות אחרות הניתנות (אנטגוניזם), מה שמוביל לרעילות כבד (רעילות בכבד) ולהשפיע לרעה על הזמינות הביולוגית וההשפעה הטיפולית של התרופות הנלוות.

אחד מבני משפחת הקינולון, קבוצה של חומרים אנטי-מיקרוביאליים סינתטיים, הוא חומצה נלידיקסית. הוא התגלה בשנת 1962 כתוצר לוואי במהלך הסינתזה של כלורוקין, תרופה נגד מלריה. חומצה נלידיקסית מעכבת באופן סלקטיבי את פעילות ה- DNA gyrase החיידקי, וחוסמת את שכפול ה- DNA. שינויים כימיים בעמוד השדרה המקורי של הקינולון הביאו לייצור פלואורוקווינולונים, כמו ציפרופלוקסצין ולבופלוקסצין, המעכבים גם את פעילות ה- DNA gyrase. Ciprofloxacin ו- levofloxacin יעילים כנגד קשת רחבה של חיידקים גרם חיוביים או גרם שליליים, והם בין האנטיביוטיקה הנפוצה ביותר המשמשת לטיפול במגוון רחב של זיהומים, כולל דלקות בדרכי השתן, דלקות בדרכי הנשימה, דלקות בטן ודלקות עור. עם זאת, למרות הרעילות הסלקטיבית שלהם נגד DNA gyrase, תופעות לוואי הקשורות לפלואורוקווינולונים שונים כוללות פוטוטוקסיות, נוירוטוקסיות, קרדיוטוקסיות, תפקוד לקוי של חילוף החומרים של הגלוקוז וסיכון מוגבר לקרע בגיד.

טבלה\PageIndex{5}: תרופות המעכבות סינתזה של חומצות גרעין חיידקיות
מנגנוני פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות ספקטרום של פעילות שימוש קליני
מעכב פעילות RNA פולימראז חיידקי וחוסם שעתוק, הורג את התא ריפמיצין ריפמפין ספקטרום צר עם פעילות נגד גרם חיובי ומספר מוגבל של חיידקים גרם שליליים. פעיל גם נגד שחפת Mycobacterium. טיפול משולב לטיפול בשחפת
מעכב את פעילות ה- DNA gyrase וחוסם את שכפול ה- DNA והורג את התא פלואורוקווינולונים ציפרופלוקסאצין, אולוקסצין, מוקסיפלוקסצין ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים מגוון רחב של דלקות עור ומערכתיות

תרגיל \PageIndex{4}

מדוע מעכבי סינתזת חומצות גרעין חיידקיות אינם מכוונים לתאי מארח?

מעכבי מסלולים מטבוליים

חלק מהתרופות הסינתטיות שולטות בזיהומים חיידקיים על ידי תפקוד כאנטי-מטבוליטים, מעכבים תחרותיים לאנזימים מטבוליים חיידקיים (טבלה\PageIndex{6}). הסולפונאמידים (תרופות סולפה) הם הסוכנים האנטיבקטריאליים הסינתטיים הוותיקים ביותר והם אנלוגים מבניים של חומצה פארה -אמינובנצואית (PABA), תוצר ביניים מוקדם בסינתזת חומצה פולית (איור). \PageIndex{4} על ידי עיכוב האנזים המעורב בייצור חומצה דיהידרופולית, סולפונאמידים חוסמים ביוסינתזה חיידקית של חומצה פולית, ובהמשך, פירימידינים ופורינים הנדרשים לסינתזת חומצות גרעין. מנגנון פעולה זה מספק עיכוב בקטריוסטטי של צמיחה כנגד קשת רחבה של פתוגנים חיוביים וגרם שליליים. מכיוון שבני אדם משיגים חומצה פולית מהמזון במקום לסנתז אותה תוך תאית, סולפונאמידים רעילים באופן סלקטיבי לחיידקים. עם זאת, תגובות אלרגיות לתרופות סולפה שכיחות. הסולפונים דומים מבחינה מבנית לסולפונאמידים אך אינם נפוצים כיום למעט הטיפול במחלת הנסן (צרעת).

Trimethoprim הוא תרכובת אנטי-מיקרוביאלית סינתטית המשמשת כאנטימטבוליט באותו מסלול סינתזה של חומצה פולית כמו סולפונאמידים. עם זאת, trimethoprim הוא אנלוגי מבני של חומצה דיהידרופולית ומעכב שלב מאוחר יותר במסלול המטבולי (איור). \PageIndex{4} Trimethoprim משמש בשילוב עם תרופת הסולפה sulfamethoxazole לטיפול בדלקות בדרכי השתן, דלקות אוזניים וברונכיטיס. כפי שנדון, השילוב של טרימתופרים וסולפמתוקסאזול הוא דוגמה לסינרגיה אנטיבקטריאלית. כאשר משתמשים בו לבד, כל אנטימטבוליט רק מקטין את ייצור החומצה הפולית לרמה שבה מתרחשת עיכוב בקטריוסטטי של צמיחה. עם זאת, כאשר משתמשים בשילוב, עיכוב של שני השלבים במסלול המטבולי מפחית את סינתזת החומצה הפולית לרמה קטלנית לתא החיידק. בגלל החשיבות של חומצה פולית במהלך התפתחות העובר, תרופות סולפה ושימוש trimethoprim יש לשקול בזהירות במהלך ההריון המוקדם.

התרופה איזוניאזיד היא אנטימטבוליט עם רעילות ספציפית למיקובקטריה ומשמשת זה מכבר בשילוב עם ריפמפין או סטרפטומיצין בטיפול בשחפת. הוא מנוהל כתרופה תרופתית, הדורש הפעלה באמצעות פעולה של אנזים פרוקסידאז חיידקי תוך תאי, ויוצר איזוניאזיד-ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD) ואיזוניאזיד-ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט (NADP), ובסופו של דבר מונע סינתזה של חומצה מיקולית, החיונית לדפנות התא המיקובקטריאליות. תופעות לוואי אפשריות של שימוש באיזוניאזיד כוללות רעילות בכבד, רעילות עצבית ורעילות המטולוגית (אנמיה).

PABA נקשר לאנזים לייצור חומצה דיהידרופולית, הנקשרת לאנזים אחר לייצור חומצה טטרהידרופולית ונוקליטידים. Trimethoprim, אנלוגי מבני של חומצה דיהידרופולית, מעכב לחלוטין את הסינתזה של חומצה טטרהידרופולית. Sulfonamide, אנלוגי מבני של PABA, מעכב באופן תחרותי את הסינתזה של חומצה דיהידרופולית.
איור\PageIndex{4}: סולפונאמידים וטרימתופרים הם דוגמאות לאנטי-מטבוליטים המפריעים לסינתזה החיידקית של חומצה פולית על ידי חסימת ביוסינתזה של פורין ופירימידין, ובכך מעכבים את צמיחת החיידקים.
טבלה\PageIndex{6}: תרופות אנטימטבוליטים
יעד מסלול מטבולי מנגנון פעולה מחלקת סמים תרופות ספציפיות ספקטרום של פעילות
סינתזת חומצה פולית מעכב את האנזים המעורב בייצור חומצה דיהידרופולית סולפונאמידים סולפמתוקסאזול ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים
סולפונים דפסון
מעכב את האנזים המעורב בייצור חומצה טטרה-הידרופולית לא ישים טרימתופרים ספקטרום רחב נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים
סינתזת חומצה מיקולית מפריע לסינתזה של חומצה מיקולית לא ישים איזוניאזיד ספקטרום צר נגד מיקובקטריום spp., כולל M. שחפת

תרגיל \PageIndex{5}

כיצד סולפונאמידים וטרימתופרים מכוונים באופן סלקטיבי לחיידקים?

מעכב סינתאז ATP

Bedaquiline, המייצג את המעמד האנטיבקטריאלי הסינתטי של תרכובות הנקראות diarylquinolones, משתמש במצב פעולה חדשני המעכב באופן ספציפי את הצמיחה המיקובקטריאלית. למרות שהמנגנון הספציפי טרם הובהר, נראה כי תרכובת זו מפריעה לתפקוד של סינתזות ATP, אולי על ידי הפרעה לשימוש בשיפוע יון המימן לסינתזת ATP על ידי זרחון חמצוני, מה שמוביל לייצור ATP מופחת. בשל תופעות הלוואי שלו, כולל רעילות בכבד והפרעות קצב לב שעלולות להיות קטלניות, השימוש בו שמור למקרים חמורים, שאינם ניתנים לטיפול בשחפת.

מיקוד קליני: חלק 2

בקריאה מעמיקה של ההיסטוריה הבריאותית של מריסה, הרופא הבחין כי במהלך אשפוזה בווייטנאם, היא צנתרה וקיבלה את התרופות האנטי-מיקרוביאליות ceftazidime ו- metronidazole. לאחר שלמד זאת, הרופא הורה על בדיקת CT של בטנה של מריסה כדי לשלול דלקת התוספתן; הרופא ביקש גם עבודת דם כדי לבדוק אם יש לה ספירת תאי דם לבנים מוגברת, והורה על בדיקת ניתוח שתן ותרבית שתן כדי לחפש נוכחות של תאי דם לבנים, כדוריות דם אדומות וחיידקים.

דגימת השתן של מריסה חזרה חיובית לנוכחות חיידקים, מה שמעיד על דלקת בדרכי השתן (UTI). הרופא רשם ציפרופלוקסאצין. בינתיים, השתן שלה תורבת כדי לגדל את החיידק לבדיקה נוספת.

תרגיל \PageIndex{6}

  1. אילו סוגים של חומרים אנטי-מיקרוביאליים נקבעים בדרך כלל עבור UTI?
  2. בהתבסס על התרופות האנטי-מיקרוביאליות שניתנה לה בווייטנאם, אילו מהתרופות האנטי-מיקרוביאליות לטיפול ב- UTI היית צופה שהן לא יעילות?

מושגי מפתח וסיכום

  • תרכובות אנטיבקטריאליות מפגינות רעילות סלקטיבית, בעיקר בשל הבדלים בין מבנה התא הפרוקריוטי לאוקריוטי.
  • מעכבי סינתזת דופן התא, כולל β-lactams, הגליקופפטידים ובציטראצין, מפריעים לסינתזה של פפטידוגליקן, מה שהופך תאי חיידקים מועדים יותר לתמוגה אוסמוטית.
  • ישנם מגוון מעכבי סינתזת חלבונים חיידקיים רחבי טווח המכוונים באופן סלקטיבי לריבוזום 70S הפרוקריוטי, כולל אלה הנקשרים ליחידת המשנה 30S (אמינוגליקוזידים וטטרציקלינים) ואחרים הנקשרים ליחידת המשנה 50S (מקרולידים, לינקוסאמידים, כלורמפניקול ואוקסזולידינונים).
  • פולימיקסינים הם אנטיביוטיקה פוליפפטיד ליפופילית המכוונת למרכיב הליפופוליסכריד של חיידקים גרם שליליים ובסופו של דבר משבשת את שלמות הממברנות החיצוניות והפנימיות של חיידקים אלה.
  • מעכבי סינתזת חומצות הגרעין ריפאמיצינים ופלואורוקווינולונים מכוונים לשעתוק RNA חיידקי ושכפול DNA, בהתאמה.
  • חלק מהתרופות האנטיבקטריאליות הן אנטי-מטבוליטים, המשמשות כמעכבים תחרותיים לאנזימים מטבוליים חיידקיים. סולפונאמידים וטרימתופרים הם אנטי-מטבוליטים המפריעים לסינתזת חומצה פולית חיידקית. איזוניאזיד הוא אנטימטבוליט המפריע לסינתזת חומצה מיקולית במיקובקטריה.