Loading [MathJax]/extensions/TeX/boldsymbol.js
Skip to main content
Library homepage
 
Global

14.2: תרופות אנטיבקטריאליות

מטרות למידה

  • ניגוד לפעילות אנטיבקטריאלית בקטריוסטטית לעומת חיידקים
  • ניגוד לתרופות רחבות טווח לעומת תרופות בעלות ספקטרום צר
  • הסבר את המשמעות של זיהומי-על
  • דון במשמעות המינון ובדרך מתן התרופה
  • זהה גורמים ומשתנים שיכולים להשפיע על תופעות הלוואי של תרופה
  • תאר את המשמעות של אינטראקציות חיוביות ושליליות בין תרופות

מספר גורמים חשובים בבחירת הטיפול התרופתי האנטי-מיקרוביאלי המתאים ביותר, כולל מנגנונים בקטריוסטטיים לעומת חיידקים, ספקטרום הפעילות, המינון ודרך הניהול, הפוטנציאל לתופעות לוואי והאינטראקציות הפוטנציאליות בין תרופות. הדיון הבא יתמקד בעיקר בתרופות אנטיבקטריאליות, אך המושגים מתורגמים לשיעורים אנטי-מיקרוביאליים אחרים.

בקטריוסטטי לעומת קוטל חיידקים

תרופות אנטיבקטריאליות יכולות להיות בקטריוסטטיות או חיידקיות באינטראקציות שלהן עם חיידקי המטרה. תרופות בקטריוסטטיות גורמות לעיכוב הפיך של צמיחה, כאשר צמיחת החיידקים מופעלת מחדש לאחר חיסול התרופה. לעומת זאת, תרופות חיידקיות הורגות את חיידקי המטרה שלהן. ההחלטה אם להשתמש בתרופות בקטריוסטטיות או חיידקיות תלויה בסוג הזיהום ובמצב החיסון של המטופל. בחולה עם הגנה חיסונית חזקה, תרופות בקטריוסטטיות וחיידקיות יכולות להיות יעילות בהשגת תרופה קלינית. עם זאת, כאשר חולה סובל מדכאי חיסון, תרופה חיידקית חיונית לטיפול מוצלח בזיהומים. ללא קשר למצב החיסון של המטופל, זיהומים מסכני חיים כמו אנדוקרדיטיס חריפה מחייבים שימוש בתרופה חיידקית.

ספקטרום של פעילות

הספקטרום של פעילות של תרופה אנטיבקטריאלית מתייחס למגוון של חיידקים ממוקדים. אנטי-מיקרוביאלי בעל ספקטרום צר מכוון רק לקבוצות משנה ספציפיות של פתוגנים חיידקיים. לדוגמה, חלק מהתרופות בעלות הספקטרום הצר מכוונות רק לחיידקים גרם חיוביים, בעוד שאחרות מכוונות רק לחיידקים גרם שליליים. אם זוהה הפתוגן הגורם לזיהום, עדיף להשתמש בחומר אנטי-מיקרוביאלי צר ספקטרום ולמזער נזק נלווה למיקרוביוטה הרגילה. אנטי-מיקרוביאלי רחב טווח מכוון למגוון רחב של פתוגנים חיידקיים, כולל מינים גרם חיוביים וגרם שליליים כאחד, ומשמש לעתים קרובות כטיפול אמפירי לכיסוי מגוון רחב של פתוגנים פוטנציאליים בזמן המתנה לזיהוי המעבדה של הפתוגן המדביק. תרופות אנטי-מיקרוביאליות רחבות טווח משמשות גם לזיהומים פולימיקרוביים (זיהום מעורב עם מיני חיידקים מרובים), או כמניעה מונעת של זיהומים בניתוח/הליכים פולשניים. לבסוף, תרופות אנטי-מיקרוביאליות רחבות טווח עשויות להיבחר לטיפול בזיהום כאשר תרופה בעלת ספקטרום צר נכשלת בגלל התפתחות עמידות לתרופות על ידי פתוגן המטרה.

הסיכון הכרוך בשימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות רחבות טווח הוא שהם יכוונו גם לספקטרום רחב של המיקרוביוטה הרגילה, ויגדילו את הסיכון לזיהום-על, זיהום משני בחולה הסובל מזיהום קיים. זיהום-על מתפתח כאשר האנטיבקטריאלי המיועד לזיהום הקיים הורג את המיקרוביוטה המגנה, ומאפשר לפתוגן אחר העמיד בפני האנטיבקטריאלי להתרבות ולגרום לזיהום משני (איור). \PageIndex{1} דוגמאות נפוצות לזיהומי-על המתפתחים כתוצאה משימוש אנטי-מיקרוביאלי כוללות זיהומי שמרים (קנדידה) וקוליטיס פסאודוממברנית הנגרמת על ידי Clostridium difficile, שעלולה להיות קטלנית.

תרשים של תהליך זיהום-על. 1: מיקרוביוטה רגילה שומרת על פתוגנים אופורטוניסטיים. התמונה מציגה חיידקים רבים ושונים, שרק אחד מהם מסומן כפתוגן. 2: אנטיביוטיקה רחבת טווח הורגת תאים לא עמידים. התמונה מציגה את כל התאים מלבד הפתוגן שנהרג. 3: פתוגנים עמידים לתרופות מתרבים ויכולים לגרום לזיהום-על. התמונה מציגה רבים מהפתוגן.
איור\PageIndex{1}: שימוש אנטי-מיקרוביאלי רחב טווח עשוי להוביל להתפתחות של זיהום-על. (קרדיט: שינוי העבודה על ידי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן)

תרגיל \PageIndex{1}

מהו זיהום-על וכיצד נוצר?

מינון ותוואי המינהל

כמות התרופות הניתנת במהלך מרווח זמן מסוים היא המינון, ויש לקבוע אותה בקפידה על מנת להבטיח כי רמות התרופות הטיפוליות האופטימליות מושגות במקום ההדבקה מבלי לגרום לרעילות משמעותית (תופעות לוואי) למטופל. כל מחלקה תרופתית קשורה למגוון תופעות לוואי אפשריות, וחלקן מתוארות לתרופות ספציפיות בהמשך פרק זה. למרות המאמצים הטובים ביותר לייעל את המינון, תגובות אלרגיות ותופעות לוואי אחרות שעלולות להיות חמורות אכן מתרחשות. לכן, המטרה היא לבחור את המינון האופטימלי שיצמצם את הסיכון לתופעות לוואי תוך השגת תרופה קלינית, ויש גורמים חשובים שיש לקחת בחשבון בעת בחירת המינון הטוב ביותר ואת מרווח המינון. לדוגמה, אצל ילדים, המינון מבוסס על המסה של המטופל. עם זאת, הדבר אינו נכון לגבי מבוגרים וילדים מגיל 12 ומעלה, שעבורם יש בדרך כלל מנה סטנדרטית אחת ללא קשר למסה של המטופל. עם השונות הגדולה במסת הגוף הבוגרת, כמה מומחים טענו כי יש לקחת בחשבון מסה לכל החולים בעת קביעת המינון המתאים. 1 שיקול נוסף הוא כיצד תרופות עוברות חילוף חומרים ומוחקות מהגוף. באופן כללי, חולים עם היסטוריה של תפקוד לקוי של הכבד או הכליות עלולים לחוות מטבוליזם מופחת של התרופה או פינוי מהגוף, וכתוצאה מכך עלייה ברמות התרופות העלולות להוביל לרעילות ולהפוך אותם מועדים יותר לתופעות לוואי.

ישנם גם כמה גורמים ספציפיים לתרופות עצמן המשפיעות על המינון המתאים ועל מרווח הזמן בין המינונים. לדוגמה, מחצית החיים, או שיעור שבו 50% של תרופה מסולקת מן הפלסמה, יכול להשתנות באופן משמעותי בין תרופות. לתרופות מסוימות יש מחצית חיים קצרה של שעה בלבד ויש לתת אותן מספר פעמים ביום, בעוד שלתרופות אחרות יש מחצית חיים העולה על 12 שעות וניתן לתת אותן כמנה יחידה כל 24 שעות. למרות שמחצית חיים ארוכה יותר יכולה להיחשב כיתרון לאנטיבקטריאלי בכל הנוגע למרווחי מינון נוחים, מחצית החיים הארוכה יותר יכולה להוות דאגה לתרופה שיש לה תופעות לוואי חמורות מכיוון שרמות התרופות עשויות להישאר רעילות למשך זמן רב יותר. לבסוף, חלק מהתרופות תלויות במינון, כלומר הן יעילות יותר כאשר הן ניתנות במינונים גדולים כדי לספק רמות גבוהות לזמן קצר באתר ההדבקה. אחרים תלויים בזמן, כלומר הם יעילים יותר כאשר רמות אופטימליות נמוכות יותר נשמרות לאורך זמן רב יותר.

מסלול הניהול, השיטה המשמשת להכנסת תרופה לגוף, הוא גם שיקול חשוב לטיפול תרופתי. תרופות הניתנות למתן דרך הפה מועדפות בדרך כלל מכיוון שחולים יכולים ליטול תרופות אלו בצורה נוחה יותר בבית. עם זאת, תרופות מסוימות אינן נספגות בקלות ממערכת העיכול (GI) לזרם הדם. תרופות אלו מועילות לרוב לטיפול במחלות בדרכי המעי, כמו תולעי סרט המטופלות בניקלוסמיד, או לניקוי המעי, כמו בקוליסטין. תרופות מסוימות שאינן נספגות בקלות, כגון bacitracin, polymyxin, וכמה antifungals, זמינים כתכשירים מקומיים לטיפול בדלקות עור שטחיות. לפעמים, חולים לא יוכלו בתחילה לקחת תרופות דרך הפה בגלל מחלתם (למשל, הקאות, אינטובציה למכונת הנשמה). כאשר זה קורה, וכאשר תרופה שנבחרה אינה נספגת במערכת העיכול, מתן התרופה בדרך פרנטרלית (הזרקה תוך ורידית או תוך שרירית) מועדף ובדרך כלל מבוצע במסגרות בריאות. עבור רוב התרופות, רמות הפלזמה המושגות על ידי מתן תוך ורידי גבוהות משמעותית מהרמות שהושגו על ידי מתן אוראלי או תוך שרירי, וזה יכול להיות גם שיקול חשוב בבחירת דרך הניהול לטיפול בזיהום (איור\PageIndex{2}).

גרף עם הזמן על ציר X וריכוז פלזמה של התרופה על ציר Y. מסלול IV מגביר את ריכוז הפלזמה מהר מאוד ואז מקליט. מסלול תוך שרירי ומסלול דרך הפה מגבירים את הריכוזים לאט יותר כאשר המסלול תוך שרירי מעט מהיר יותר מאשר דרך הפה אך גם יורד מהר יותר.
איור\PageIndex{2}: בגרף זה, t 0 מייצג את הזמן שבו ניתנת מנה של תרופה. העקומות ממחישות כיצד ריכוז הפלזמה של התרופה משתנה על פני מרווחי זמן ספציפיים (t 1 עד t 4). כפי שמראה הגרף, כאשר תרופה ניתנת תוך ורידי, הריכוז מגיע לשיא מהר מאוד ואז יורד בהדרגה. כאשר תרופות ניתנות דרך הפה או תוך שרירית, לוקח יותר זמן עד שהריכוז מגיע לשיאו.

תרגיל \PageIndex{2}

  1. ציין חמישה גורמים שיש לקחת בחשבון בעת קביעת המינון של תרופה.
  2. ציין כמה תופעות לוואי אופייניות הקשורות לתרופות וזהה כמה גורמים שעשויים לתרום לתופעות לוואי אלה.

אינטראקציות בין תרופתיות

לטיפול אופטימלי בזיהומים מסוימים, ניתן לתת שתי תרופות אנטיבקטריאליות יחד כדי לספק אינטראקציה סינרגיסטית טובה יותר מהיעילות של כל אחת מהתרופות בלבד. דוגמה קלאסית לשילובים סינרגיסטיים היא טרימתופרים וסולפמתוקסאזול (Bactrim). בנפרד, שתי התרופות הללו מספקות רק עיכוב בקטריוסטטי של צמיחת חיידקים, אך בשילוב, התרופות הן קוטלי חיידקים.

בעוד שאינטראקציות תרופתיות סינרגיסטיות מספקות יתרון למטופל, אינטראקציות אנטגוניסטיות מייצרות השפעות מזיקות. אנטגוניזם יכול להתרחש בין שני אנטי-מיקרוביאלים או בין אנטי-מיקרוביאלים ללא אנטי-מיקרוביאלים המשמשים לטיפול במצבים אחרים. ההשפעות משתנות בהתאם לתרופות המעורבות, אך אינטראקציות אנטגוניסטיות עלולות לגרום לאובדן פעילות התרופה, ירידה ברמות הטיפוליות עקב חילוף חומרים מוגבר וחיסול, או פוטנציאל מוגבר לרעילות עקב ירידה בחילוף החומרים וחיסול. כדוגמה, כמה אנטיבקטריאליות נספגות בצורה היעילה ביותר מהסביבה החומצית של הקיבה. עם זאת, אם מטופל נוטל נוגדי חומצה, הדבר מעלה את ה- pH של הקיבה ומשפיע לרעה על ספיגתם של חומרים אנטי-מיקרוביאליים אלה, ומפחית את יעילותם בטיפול בזיהום. מחקרים הראו גם קשר בין שימוש בכמה אנטי-מיקרוביאלים לבין כישלון של אמצעי מניעה דרך הפה. 2

תרגיל \PageIndex{3}

הסבר את ההבדל בין אינטראקציות סינרגיסטיות לאנטגוניסטיות.

משטרת ההתנגדות

בארצות הברית ובמדינות רבות אחרות, רוב התרופות האנטי-מיקרוביאליות מנוהלות בעצמן על ידי חולים בבית. למרבה הצער, חולים רבים מפסיקים ליטול תרופות אנטי-מיקרוביאליות ברגע שהתסמינים שלהם מתפוגגים והם מרגישים טוב יותר. אם נקבע קורס של 10 ימים של טיפול, חולים רבים לוקחים את התרופה רק במשך 5 או 6 ימים, לא מודעים לתוצאות השליליות של אי השלמת מהלך הטיפול המלא. מהלך טיפול קצר יותר לא רק שלא מצליח להרוג את אורגניזמי המטרה לרמות הצפויות, הוא גם בוחר גרסאות עמידות לתרופות בתוך אוכלוסיית היעד ובתוך המיקרוביוטה של המטופל.

אי-הדבקות של המטופלים מגבירה במיוחד את עמידות התרופה כאשר מהלך הטיפול המומלץ ארוך. טיפול בשחפת (TB) הוא מקרה לדוגמה, כאשר הטיפול המומלץ נמשך בין 6 חודשים לשנה. ה- CDC מעריך שכשליש מאוכלוסיית העולם נגועה בשחפת, רובם חיים באזורים לא מפותחים או לא מטופלים שבהם תרופות אנטי מיקרוביאליות זמינות ללא מרשם. במדינות כאלה, עשויים להיות שיעורי דבקות נמוכים עוד יותר מאשר באזורים מפותחים. אי הקפדה מובילה לעמידות לאנטיביוטיקה ולקושי רב יותר בשליטה על פתוגנים. כתוצאה ישירה, הופעתם של זנים עמידים לריבוי תרופות ועמידים לתרופות של שחפת הופכת לבעיה עצומה.

מרשם יתר של אנטי-מיקרוביאלים תורם גם לעמידות לאנטיביוטיקה. חולים לעיתים קרובות דורשים אנטיביוטיקה למחלות שאינן דורשות אותם, כמו הצטננות ויראלית ודלקות אוזניים. חברות התרופות משווקות תרופות באגרסיביות לרופאים ולמרפאות, מה שמקל עליהן לתת דגימות חינם לחולים, וחלק מבתי המרקחת אף מציעים אנטיביוטיקה מסוימת בחינם לחולים בעלי הכנסה נמוכה עם מרשם רופא.

בשנים האחרונות יוזמות שונות נועדו לחנך הורים וקלינאים לגבי השימוש הנבון באנטיביוטיקה. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה שבין 2000 ל -2013, הציפייה ההורית למרשמים אנטי-מיקרוביאליים לילדים דווקא עלתה (איור\PageIndex{3}).

פיתרון אפשרי אחד הוא משטר הנקרא טיפול שנצפה ישירות (DOT), הכולל מתן תרופות בפיקוח לחולים. המטופלים נדרשים לבקר במתקן בריאות כדי לקבל את התרופות שלהם, או שספקי שירותי הבריאות חייבים לתת תרופות בבתיהם של החולים או במקום ייעודי אחר. DOT יושמה במקרים רבים לטיפול בשחפת והוכחה כיעילה; אכן, DOT הוא חלק בלתי נפרד מהאסטרטגיה הגלובלית של ארגון הבריאות העולמי למיגור שחפת. 3, 4 אבל האם זו אסטרטגיה מעשית לכל האנטיביוטיקה? האם חולים הנוטלים פניצילין, למשל, נוטים פחות או יותר לדבוק בכל מהלך הטיפול אם היו צריכים לנסוע למתקן בריאות עבור כל מנה? ומי ישלם עבור העלות המוגברת הקשורה ל- DOT? כשמדובר במרשם יתר, האם מישהו צריך לפקח על רופאים או חברות תרופות כדי לאכוף שיטות עבודה מומלצות? איזו קבוצה צריכה לקחת אחריות זו, ואילו עונשים יהיו יעילים בהרתעת מרשם יתר?

שלושה גרפים המציגים שינויים בתפיסה משנת 2000 עד 2013. אם הרופא שלי לא רושם אנטיביוטיקה כשאני חושב שצריך אחד, אני אקח את הילד שלי לרופא אחר. מבוטח מדיקייד מבוטח (2000, 10%) ו- (2013, 25%); מבוטח מסחרי (2000, 8%) ו- (2013, 10%). אם אני מצפה לאנטיביוטיקה, אני פחות מרוצה אם אני לא מקבל אותה: Medicaid מבוטח (2000, 10%) ו- (2013, 24%); מבוטח מסחרי (2000, 14%) ו- (2013, 15%). אם אני מעדיף לתת לילד שלי אנטיביוטיקה שאולי לא יהיה צורך מאשר לחכות לראות אם היא משתפרת בלעדיה.. ביטוח מדיקייד (2000, 9%) ו- (2013, 19%). מבוטחים מסחרית (2000, 8%) ו- (2013, 6%)
איור\PageIndex{3}: גרף זה מציין מגמות בציפיות ההורים הקשורות למרשם אנטיביוטיקה בהתבסס על מחקר שנערך לאחרונה. 5 בקרב הורים לילדים המבוטחים ב- Medicaid, הייתה מגמת עלייה ברורה בציפיות ההורים לאנטיביוטיקה במרשם רופא. הציפיות היו יציבות יחסית (ופחות) בקרב הורים שילדיהם היו מבוטחים מסחרית, דבר המצביע על כך שהורים אלה קיבלו מידע טוב יותר מאלה עם ילדים מבוטחים ב- Medicaid.

מושגי מפתח וסיכום

  • תרופות אנטי-מיקרוביאליות יכולות להיות בקטריוסטטיות או חיידקיות, ומאפיינים אלה הם שיקולים חשובים בבחירת התרופה המתאימה ביותר.
  • השימוש בתרופות אנטי-מיקרוביאליות בעלות ספקטרום צר מועדף במקרים רבים כדי למנוע זיהום-על והתפתחות עמידות לאנטי-מיקרוביאלית.
  • שימוש אנטי-מיקרוביאלי רחב טווח מוצדק לזיהומים מערכתיים חמורים כאשר אין זמן לקבוע את הגורם הסיבתי, כאשר אנטי-מיקרוביאלים בעלי ספקטרום צר נכשלים, או לטיפול או מניעה של זיהומים עם מספר סוגים של חיידקים.
  • המינון ודרך הניהול הם שיקולים חשובים בבחירת חומר אנטי-מיקרוביאלי לטיפול וזיהום. שיקולים אחרים כוללים את גיל המטופל, מסתו, יכולתו ליטול תרופות דרך הפה, תפקודי הכבד והכליות ואינטראקציות אפשריות עם תרופות אחרות שהמטופל עשוי ליטול.

הערות שוליים

  1. חוקר מקרי מוות אחד פלאגאס, D.E. קרגורגופולוס. "התאמת מינון של חומרים אנטי-מיקרוביאליים למשקל גוף אצל מבוגרים." לנסט 375 מס '9710 (2010) :248—251.
  2. 2 לפנה"ס דיקינסון ואח '. "אינטראקציות תרופתיות בין אמצעי מניעה דרך הפה לאנטיביוטיקה." מיילדות וגינקולוגיה 98, מס '5 (2001): 853—860.
  3. 3 מרכזים לבקרת מחלות ומניעתן. "שחפת (שחפת)." www.cdc.gov/tb/חינוך/ssmo... s9reading2.htm. גישה ל -2 ביוני 2016.
  4. 4 ארגון הבריאות העולמי. "שחפת (TB): חמשת האלמנטים של נקודות." http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. גישה ל -2 ביוני 2016.
  5. 5 ואז, L.E., ואח '. "שכיחות תפיסות מוטעות של ההורים לגבי שימוש באנטיביוטיקה." רפואת ילדים 136 מס '2 (אוגוסט 2015). דוי: 10.1542/פדות.2015-0883.