14.3: Madawa ya Kulenga Microorganisms nyingine
- Page ID
- 174991
Malengo ya kujifunza
- Eleza utaratibu wa utekelezaji unaohusishwa na madawa ya kulevya ambayo huzuia biosynthesis ya ukuta wa seli, awali ya protini, kazi ya utando, awali ya asidi ya nucleic, na njia ya metabolic.
Mbinu muhimu kwa dawa ya antimicrobial ni sumu ya kuchagua, maana yake ni kwamba kwa kuchagua unaua au huzuia ukuaji wa malengo microbial wakati kusababisha ndogo au hakuna madhara kwa mwenyeji. Dawa nyingi za antimicrobial sasa katika matumizi ya kliniki ni antibacterial kwa sababu kiini prokaryotiki hutoa aina kubwa ya malengo ya kipekee kwa sumu ya kuchagua, ikilinganishwa na fungi, vimelea, na virusi. Kila darasa la madawa ya kulevya ina hali ya kipekee ya hatua (njia ambayo madawa ya kulevya huathiri microbes kwenye ngazi ya seli), na hizi zinafupishwa katika Kielelezo\(\PageIndex{1}\) na Jedwali\(\PageIndex{1}\).
| Mfumo wa Utekelezaji | Target | Madawa ya Hatari |
|---|---|---|
| Kuzuia biosynthesis kiini | Protini za penicillin-kisheria | β-lactams: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems |
| Peptidoglycan subunits | Glycopeptides | |
| Peptidoglycan subunit usafiri | Bacitracin | |
| Kuzuia biosynthesis ya protini | 30s ribosomal subunit | Aminoglycosides, tetracyclines |
| 50s ribosomal subunit | Macrolides, lincosamides, chloramphenicol, oxazolidinones | |
| Kuharibu utando | Lipopolysaccharide, membrane ya ndani na nje | Polymyxin B, colistin, daptomycin |
| Kuzuia nucleic asidi awali | RNA | Rifamycin |
| DNA | Fluoroquinolones | |
| Antimetabolites | Folic asidi awali enzyme | Sulfonamides, trimethoprim |
| Mycolic asidi awali enzyme | Isonicotiniki asidi hydrazide | |
| Mycobacterial adenosine triphosphate (ATP) synthase kiviza | Mycobacterial ATP synthase | Diarylquinoline |
Inhibitors ya kiini ukuta Biosynthesis
Madarasa kadhaa tofauti ya antibacterials kuzuia hatua katika biosynthesis ya peptidoglycan, na kufanya seli zaidi wanahusika na lysis osmotic (Jedwali\(\PageIndex{2}\)). Kwa hiyo, antibacterials kwamba lengo kiini ukuta biosynthesis ni baktericidal katika hatua zao. Kwa sababu seli za binadamu hazifanyi peptidoglycan, hali hii ya hatua ni mfano bora wa sumu ya kuchagua.
Penicillin, antibiotiki ya kwanza iliyogunduliwa, ni mojawapo ya antibacterials kadhaa ndani ya darasa linaloitwa β-lactams. Kundi hili la misombo ni pamoja na penicillins, cephalosporins, monobactams, na carbapenems, na ni sifa ya kuwepo kwa pete β-lactam kupatikana ndani ya muundo wa kati wa molekuli ya madawa ya kulevya (Kielelezo\(\PageIndex{2}\)). Antibacterials β-lactam huzuia kuvuka kwa minyororo ya peptidi wakati wa biosynthesis ya peptidoglycan mpya katika ukuta wa seli za bakteria. Wanaweza kuzuia mchakato huu kwa sababu muundo wa β-lactam unafanana na muundo wa sehemu ndogo ya peptidoglycan ambayo inatambuliwa na enzyme ya transpeptidase inayovuka, inayojulikana pia kama protini ya penicillin-kisheria (PBP). Ingawa pete β-lactam lazima kubaki bila kubadilika kwa madawa haya ili kuhifadhi shughuli zao za antibacterial, mabadiliko ya kimkakati ya kemikali kwa makundi R imeruhusu maendeleo ya aina mbalimbali za madawa ya kulevya β-lactam ya semisynthetic na kuongezeka kwa potency, kupanua wigo wa shughuli, na maisha ya muda mrefu kwa bora dosing, miongoni mwa sifa nyingine.
Penicillin G na penicillin V ni antibiotics ya asili kutoka fungi na kimsingi hufanya kazi dhidi ya vimelea vya bakteria ya gramu-chanya, na vimelea vichache vya bakteria kama vile Pasteurella multocida. \(\PageIndex{2}\)Kielelezo kinafupisha maendeleo ya semisynthetic ya baadhi ya penicillins. Kuongeza kundi amino (-NH 2) kwa penicillin G iliunda aminopenicillins (yaani ampicillin na amoxicillin) ambazo zimeongeza wigo wa shughuli dhidi ya vimelea zaidi vya gramu-hasi. Zaidi ya hayo, nyongeza ya kundi hydroxyl (-OH) kwa amoxicillin kuongezeka asidi utulivu, ambayo inaruhusu kwa kuboresha mdomo ngozi. Methicillin ni penicillin ya semisynthetic ambayo ilitengenezwa ili kukabiliana na kuenea kwa enzymes (penicillinases) ambazo zilikuwa zimezuia penicillins nyingine. Kubadilisha kundi R penicillin G kwa zaidi bulky dimethoxyphenyl kundi ilitoa ulinzi wa pete β-lactam kutoka uharibifu enzymatic penicillinases, kutupa penicillin kwanza sugu penicillin.
Sawa na penicillins, cephalosporins zina pete β-lactam (Kielelezo\(\PageIndex{2}\)) na kuzuia shughuli za transpeptidase za protini za penicillin-kisheria. Hata hivyo, pete β-lactam ya cephalosporins inaunganishwa na pete ya wanachama sita, badala ya pete ya wanachama tano inayopatikana katika penicillins. Tofauti hii ya kemikali hutoa cephalosporins na upinzani ulioongezeka kwa inactivation enzymatic na β-lactamases. Dawa ya cephalosporin C awali ilikuwa imetengwa na kuvu Cephalosporium acremonium katika miaka ya 1950 na ina wigo sawa wa shughuli na ile ya penicillin dhidi ya bakteria ya gramu-chanya lakini inafanya kazi dhidi ya bakteria zaidi ya gramu-hasi kuliko penicillin. Tofauti nyingine muhimu ya kimuundo ni kwamba cephalosporin C ina makundi mawili ya R, ikilinganishwa na kundi moja tu la R kwa penicillin, na hii hutoa utofauti mkubwa katika mabadiliko ya kemikali na maendeleo ya cephalosporins ya semisynthetic. Familia ya cephalosporins semisynthetic ni kubwa zaidi kuliko penicillins, na dawa hizi zimewekwa katika vizazi kulingana na wigo wao wa shughuli, kuongezeka kwa wigo kutoka wigo mwembamba, cephalosporins kizazi cha kwanza kwa wigo mpana, kizazi cha nne cephalosporins. Cephalosporin mpya ya kizazi cha tano imetengenezwa ambayo inafanya kazi dhidi ya Staphylococcus aureus (MRSA) isiyo na sugu ya methicillin.
Carbapenems na monobactams pia wana pete β-lactam kama sehemu ya muundo wao wa msingi, na wao kuzuia shughuli transpeptidase ya protini penicillin-kisheria. Monobactam pekee inayotumiwa kliniki ni aztreonam. Ni antibacterial nyembamba-wigo na shughuli tu dhidi ya bakteria ya gramu-hasi. Kwa upande mwingine, familia ya carbapenem inajumuisha aina mbalimbali za dawa za semisynthetic (imipenem, meropenem, na doripenem) ambazo hutoa shughuli nyingi za wigo mpana dhidi ya vimelea vya bakteria vya gram-chanya na gramu-hasi.
Vancomycin ya madawa ya kulevya, mwanachama wa darasa la misombo inayoitwa glycopeptides, iligunduliwa katika miaka ya 1950 kama antibiotic ya asili kutoka kwa actinomycete Amycolatopsis orientalis. Sawa na β-lactams, vancomycin inhibits kiini ukuta biosynthesis na ni baktericidal. Hata hivyo, kinyume na β-lactams, muundo wa vancomycin si sawa na ile ya subunits ya ukuta wa seli ya peptidoglycan na haina moja kwa moja inactivate protini penicillin-kisheria. Badala yake, vancomycin ni kubwa sana, tata molekuli ambayo hufunga hadi mwisho wa mlolongo peptide wa precursors ukuta wa seli, kujenga uzuiaji wa miundo ambayo inazuia subunits ukuta wa seli kuingizwa katika kuongezeka N-acetylglucosamine na N-acetylmuramic acid (NAM-NAG) uti wa mgongo wa peptidoglycan muundo (transglycosylation). Vancomycin pia inazuia transpeptidation. Vancomycin ni baktericidal dhidi ya vimelea vya bakteria ya gram-chanya, lakini haifanyi kazi dhidi ya bakteria ya gramu-hasi kwa sababu ya kutokuwa na uwezo wa kupenya utando wa nje wa kinga.
Bacitracin ya madawa ya kulevya ina kundi la antibiotics ya peptide inayofanana na awali iliyotengwa na Bacillus subtilis. Bacitracin huzuia shughuli za molekuli maalum ya membrane ya seli ambayo inawajibika kwa harakati za precursors peptidoglycan kutoka cytoplasm hadi nje ya seli, hatimaye kuzuia kuingizwa kwao kwenye ukuta wa seli. Bacitracin ni bora dhidi ya bakteria mbalimbali, ikiwa ni pamoja na viumbe vya gram-chanya vinavyopatikana kwenye ngozi, kama vile Staphylococcus na Streptococcus. Ingawa inaweza kutumiwa kwa mdomo au intramuscularly katika hali fulani, bacitracin imeonyeshwa kuwa nephrotoxic (kuharibu figo). Kwa hiyo, ni kawaida zaidi pamoja na neomycin na polymyxin katika mafuta ya juu kama vile Neosporin.
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa Maalum | Asili au semisynthetic | Wigo wa Shughuli |
|---|---|---|---|---|
| Kuingiliana moja kwa moja na PBPs na kuzuia shughuli za transpeptidase | Penicillins | Penicillin G, penicillin V | Asili | Wigo mwembamba dhidi ya gram-chanya na bakteria wachache wa gramu-hasi |
| Ampicillin, amoxicillin | Semisynthetic | Wigo mdogo dhidi ya bakteria ya gramu-chanya lakini kwa wigo wa gramu-hasi | ||
| Methicillin | Semisynthetic | Wigo mdogo dhidi ya bakteria ya gramu-chanya tu, ikiwa ni pamoja na matatizo ya kuzalisha penicillinase | ||
| Cephalosporins | Cephalosporin C | Asili | Wigo mwembamba sawa na penicillin lakini kwa wigo wa gramu-hasi | |
| Cephalosporins ya kizazi cha kwanza | Semisynthetic | Wigo mwembamba sawa na cephalosporin C | ||
| Cephalosporins ya kizazi cha pili | Semisynthetic | Wigo mwembamba lakini kwa wigo ulioongezeka wa gramu-hasi ikilinganishwa na kizazi cha kwanza | ||
| Cephalosporins ya kizazi cha tatu na cha nne | Semisynthetic | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na baadhi ya wazalishaji wa β-lactamase | ||
| Cephalosporins ya kizazi cha tano | Semisynthetic | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na MRSA | ||
| Monobactams | Aztreonam | Semisynthetic | Wigo mdogo dhidi ya bakteria ya gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na baadhi ya wazalishaji wa β-lactamase | |
| Carbapenems | Impenem, meropenem, doripenem | Semisynthetic | Wigo mpana wa β-lactams dhidi ya bakteria ya gram-chanya na gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na wazalishaji wengi β-lactamase | |
| Molekuli kubwa ambazo hufunga kwenye mlolongo wa peptide wa subunits ya peptidoglycan, kuzuia transglycosylation na transpeptidation | Glycopeptides | Vancomycin | Asili | Wigo mdogo dhidi ya bakteria ya gramu-chanya tu, ikiwa ni pamoja na matatizo mengi ya sugu |
| Kuzuia usafiri wa subunits peptidoglycan katika membrane cytoplasmic | Bacitracin | Bacitracin | Asili | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi |
Zoezi\(\PageIndex{1}\)
Eleza hali ya hatua ya β-lactams.
Inhibitors ya protini Biosynthesis
Ribosomu za cytoplasmic zinazopatikana katika seli za wanyama (80S) zinatofautiana kimuundo na zile zinazopatikana katika seli za bakteria (70S), na kufanya biosynthesis ya protini kuwa lengo nzuri la kuchagua kwa madawa ya kulevya. Aina kadhaa za inhibitors za protini biosynthesis zinajadiliwa katika sehemu hii na zinafupishwa katika Kielelezo\(\PageIndex{3}\).
Protini awali Inhibitors kwamba kumfunga 30S Subunit
Aminoglycosides ni kubwa, madawa ya kulevya yenye polar ambayo hufunga kwa subunit ya 30S ya ribosomu ya bakteria, kuharibu uwezo wa kupima upya wa tata ya ribosomal. Uharibifu huu husababisha kutofautiana kati ya codons na anticodons, na kusababisha uzalishaji wa protini na asidi amino sahihi na protini zilizofupishwa zinazoingiza kwenye membrane ya cytoplasmic. Kuvunjika kwa membrane ya cytoplasmic na protini mbaya huua seli za bakteria. Aminoglycosides, ambayo ni pamoja na madawa ya kulevya kama vile streptomycin, gentamicin, neomycin, na kanamycin, ni antibacterials yenye nguvu ya wigo mpana. Hata hivyo, aminoglycosides imeonyeshwa kuwa nephrotoxic (kuharibu figo), neurotoxic (kuharibu mfumo wa neva), na ototoxic (kuharibu sikio).
Darasa jingine la misombo ya antibacterial ambayo hufunga kwenye subunit ya 30S ni tetracyclines. Tofauti na aminoglycosides, madawa haya ni bacteriostatic na kuzuia protini awali kwa kuzuia chama cha RNAs na ribosome wakati wa tafsiri. Tetracyclines zinazotokea kwa kawaida zinazozalishwa na aina mbalimbali za Streptomyces ziligunduliwa kwanza katika miaka ya 1940, na tetracyclines kadhaa za semisynthetic, ikiwa ni pamoja na doxycycline na tigecycline pia zimezalishwa. Ingawa tetracyclines ni wigo mpana katika chanjo yao ya vimelea vya bakteria, madhara ambayo yanaweza kupunguza matumizi yao ni pamoja na phototoxicity, kubadilika rangi ya kudumu ya meno zinazoendelea, na sumu ya ini kwa viwango vya juu au kwa wagonjwa walio na uharibifu wa figo.
Protini awali Inhibitors kwamba kumfunga 50s Subunit
Kuna madarasa kadhaa ya madawa ya kulevya ambayo yanafanya kazi kwa kumfunga kwa subunit ya 50S ya ribosomes ya bakteria. Madawa ya kulevya ya macrolide yana muundo mkubwa wa pete tata na ni sehemu ya darasa kubwa la metabolites ya sekondari inayozalishwa kwa kawaida inayoitwa poliketidi, misombo tata iliyotengenezwa kwa njia ya hatua kwa njia ya kuongeza mara kwa mara ya vitengo viwili vya kaboni na utaratibu sawa na ule uliotumiwa kwa mafuta asidi awali. Macrolides ni wigo mpana, dawa bacteriostatic kwamba kuzuia elongation ya protini kwa kuzuia peptide dhamana malezi kati ya mchanganyiko maalum wa amino asidi. Macrolide ya kwanza ilikuwa erythromycin. Ilikuwa pekee katika 1952 kutoka Streptomyces erythreus na kuzuia uhamisho. Macrolides ya semisynthetic ni pamoja na azithromycin na telithromycin. Ikilinganishwa na erythromycin, azithromycin ina wigo mpana wa shughuli, madhara machache, na nusu ya maisha kwa kiasi kikubwa zaidi (masaa 1.5 kwa erythromycin dhidi ya masaa 68 kwa azithromycin) ambayo inaruhusu dosing mara moja kwa siku na kozi fupi ya siku 3 ya tiba (yaani, uundaji wa Zpac) kwa maambukizi mengi. Telithromycin ni semisynthetic ya kwanza ndani ya darasa inayojulikana kama ketolides. Ingawa telithromycin inaonyesha kuongezeka kwa potency na shughuli dhidi ya vimelea sugu ya macrolidi, Utawala wa Chakula na Dawa wa Marekani (FDA) umepunguza matumizi yake kwa matibabu ya pneumonia inayotokana na jamii na inahitaji studio yenye nguvu zaidi ya “onyo la sanduku nyeusi” kwa dawa kwa sababu ya hepatotoxicity kali.
Lincosamides ni pamoja na lincomycin iliyozalishwa kwa kawaida na clindamycin ya semisynthetic. Ingawa kimuundo tofauti na macrolides, lincosamides ni sawa katika hali yao ya hatua kwa macrolides kupitia kisheria kwa 50S ribosomal subunit na kuzuia peptide dhamana malezi. Lincosamides ni kazi hasa dhidi ya maambukizi ya streptococcal na staphylococcal.
Chloramphenicol ya madawa ya kulevya inawakilisha darasa jingine la kimuundo tofauti la antibacterials ambayo pia hufunga kwa ribosome ya 50S, kuzuia malezi ya dhamana ya peptide. Chloramphenicol, iliyozalishwa na Streptomyces venezuelae, iligunduliwa mwaka wa 1947; mwaka 1949, ikawa antibiotiki ya kwanza ya wigo mpana iliyoidhinishwa na FDA. Ingawa ni antibiotic ya asili, pia inaunganishwa kwa urahisi na ilikuwa dawa ya kwanza ya antibacterial synthetically iliyozalishwa. Kutokana na uzalishaji wake wa wingi, chanjo ya wigo mpana, na uwezo wa kupenya ndani ya tishu kwa ufanisi, chloramphenicol ilitumika kihistoria kutibu maambukizi mbalimbali, kuanzia meningitis hadi homa ya typhoid hadi kiunganishi. Kwa bahati mbaya, madhara makubwa, kama vile ugonjwa wa kijivu kijivu cha mtoto, na ukandamizaji wa uzalishaji wa uboho, umepunguza jukumu lake la kliniki. Chloramphenicol pia husababisha upungufu wa damu kwa njia mbili tofauti. Utaratibu mmoja unahusisha kulenga ribosomu za mitochondrial ndani ya seli za shina za hematopoietic, na kusababisha kukandamiza kurekebishwa, kutegemeana na kipimo cha uzalishaji wa seli za damu. Mara baada ya dosing ya chloramphenicol imekoma, uzalishaji wa seli za damu hurudi kwa kawaida. Utaratibu huu unaonyesha kufanana kati ya ribosomes 70S ya bakteria na ribosomu 70S ndani ya mitochondria yetu. Utaratibu wa pili wa upungufu wa damu ni idiosyncratic (yaani, utaratibu haueleweki), na unahusisha hasara isiyoweza kurekebishwa ya uzalishaji wa seli za damu inayojulikana kama anemia ya aplastiki. Utaratibu huu wa anemia ya aplastic sio tegemezi ya dozi na inaweza kuendeleza baada ya tiba imesimama. Kwa sababu ya wasiwasi wa sumu, matumizi ya kloramphenicol kwa binadamu sasa ni nadra nchini Marekani na ni mdogo kwa maambukizi makali ambayo hayawezi kutibiwa na antibiotics chini ya sumu. Kwa sababu madhara yake ni kidogo sana kwa wanyama, hutumiwa katika dawa za mifugo.
Oxazolidinones, ikiwa ni pamoja na linezolid, ni darasa jipya la wigo mpana wa inhibitors ya awali ya protini ya awali ambayo hufunga kwa subunit ya 50 ya ribosomal ya bakteria ya gram-chanya na gramu-hasi. Hata hivyo, utaratibu wao wa utekelezaji unaonekana tofauti kabisa na ule wa inhibitors nyingine za 50s za kisheria za protini za awali zilizojadiliwa tayari. Badala yake, wanaonekana kuingilia kati na malezi ya tata ya kuanzishwa (chama cha subunit ya 50S, 30s subunit, na mambo mengine) kwa ajili ya tafsiri, na kuzuia uhamisho wa protini zinazoongezeka kutoka kwenye tovuti ya ribosomal A kwenye tovuti ya P. Jedwali\(\PageIndex{3}\) linafupisha inhibitors ya awali ya protini.
| Masi lengo | Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa Maalum | Bacteriostatic au baktericidal | Wigo wa Shughuli |
|---|---|---|---|---|---|
| 30s subunit | Husababisha kutofautiana kati ya codons na anticodons, na kusababisha protini mbaya ambazo huingiza ndani na kuharibu membrane ya cytoplasmic | Aminoglycosides | Streptomycin, gentamicin, neomycin, kanamycin | Baktericidal | Wigo mpana |
| Inazuia chama cha RNAs na ribosome | Tetracyclines | Tetracycline, doxycycline, tigecycline | Bacteriostatic | Wigo mpana | |
| 50s subunit | Vitalu malezi ya dhamana ya peptide kati ya asidi | Macrolides | Erythromycin, azithromycin, telithromycin | Bacteriostatic | Wigo mpana |
| Lincosamides | Lincomycin, clindamycin | Bacteriostatic | Wigo mwembamba | ||
| Haitumiki | Chloramphenicol | Bacteriostatic | Wigo mpana | ||
| Inaathiri malezi ya tata ya uanzishwaji kati ya subunits ya 50S na 30S na mambo mengine. | Oxazolidinoni | Linezolid | Bacteriostatic | Wigo mpana |
Zoezi\(\PageIndex{2}\)
Linganisha na kulinganisha aina tofauti za inhibitors ya awali ya protini.
Inhibitors ya Kazi ya Utando
Kikundi kidogo cha antibacterials kinalenga utando wa bakteria kama hali yao ya hatua (Jedwali\(\PageIndex{4}\)). Polymyxini ni antibiotiki asilia ya polipeptidi ambayo iligunduliwa mara ya kwanza mwaka 1947 kama bidhaa za Bacillus polymyxa; tu polymyxin B na polymyxin E (colistini) zimetumika kiafya. Wao ni lipophilic na mali ya sabuni na kuingiliana na sehemu ya lipopolysaccharide ya utando wa nje wa bakteria ya gramu-hasi, hatimaye kuharibu utando wao wa nje na wa ndani na kuua seli za bakteria. Kwa bahati mbaya, utaratibu wa kulenga utando sio sumu ya kuchagua, na madawa haya pia yanalenga na kuharibu utando wa seli katika figo na mfumo wa neva wakati unasimamiwa kimsingi. Kwa sababu ya madhara haya makubwa na ngozi yao maskini kutokana na njia ya utumbo, polymyxin B hutumiwa katika mafuta ya antibiotic yanayouzwa (kwa mfano, Neosporin), na colistini ya mdomo ilitumiwa kihistoria tu kwa ajili ya kuondoa uharibifu wa matumbo ili kuzuia maambukizi yanayotokana na microbes ya matumbo katika wagonjwa wasio na uwezo au kwa wale wanaofanyiwa upasuaji fulani wa tumbo. Hata hivyo, kuibuka na kuenea kwa vimelea vya sugu vingi vimesababisha kuongezeka kwa matumizi ya colistini ya ndani katika hospitali, mara nyingi kama dawa ya mapumziko ya mwisho kutibu maambukizi makubwa. Daptomycin ya antibacterial ni lipopeptidi ya mzunguko inayozalishwa na Streptomyces roseosporus ambayo inaonekana kufanya kazi kama polymyxins, kuingiza kwenye utando wa seli za bakteria na kuivuruga. Hata hivyo, kinyume na polymyxin B na colistin, ambayo inalenga bakteria ya gramu-hasi tu, daptomycin inalenga hasa bakteria ya gramu-chanya. Ni kawaida unasimamiwa intravenously na inaonekana kuwa vizuri kuvumiliwa, kuonyesha kubadilishwa sumu katika misuli skeletal.
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa ya kulevya maalum | Wigo wa Shughuli | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|---|---|
| Inashirikiana na lipopolysaccharide katika utando wa nje wa bakteria ya gramu-hasi, na kuua kiini kwa njia ya kuvuruga baadaye ya utando wa nje na utando wa cytoplasmic | Polymyxins | Polymyxin B | Wigo mwembamba dhidi ya bakteria ya gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na matatizo mengi ya sugu | Maandalizi ya juu ya kuzuia maambukizi katika majeraha |
| Polymyxin (colistin) | Wigo mwembamba dhidi ya bakteria ya gramu-hasi, ikiwa ni pamoja na matatizo mengi ya sugu | Dosing ya mdomo ili kuondokana na matumbo ili kuzuia maambukizi katika wagonjwa wasioathirika au wagonjwa wanaofanyiwa upasuaji/taratibu za uvamizi. | ||
| Dosing intravenous kutibu maambukizi makubwa ya utaratibu unaosababishwa na vimelea vingi vya sugu | ||||
| Inaingiza kwenye membrane ya cytoplasmic ya bakteria ya gramu-chanya, kuharibu utando na kuua kiini | Lipopeptide | Daptomycin | Wigo mwembamba dhidi ya bakteria ya gramu-chanya, ikiwa ni pamoja na matatizo mengi ya sugu | Maambukizi ya ngozi na ngozi ya ngozi na bacteremia yanayosababishwa na vimelea vya gramu-chanya, ikiwa ni pamoja na MRSA |
Zoezi\(\PageIndex{3}\)
Je, polymyxins huzuia kazi ya membrane?
Inhibitors ya awali ya Nucleic Acid
Dawa zingine za antibacterial hufanya kazi kwa kuzuia awali ya asidi ya nucleic (Jedwali\(\PageIndex{5}\)). Kwa mfano, metronidazole ni mwanachama wa semisynthetic wa familia ya nitroimidazole ambayo pia ni antiprotozoan. Inaingilia replication DNA katika seli lengo. Rifampin ya madawa ya kulevya ni mwanachama wa semisynthetic wa familia ya rifamycin na kazi kwa kuzuia shughuli za RNA polymerase katika bakteria. Enzymes ya polymerase ya RNA katika bakteria ni tofauti na yale yaliyo katika eukaryotes, hutoa sumu ya kuchagua dhidi ya seli za bakteria. Inatumika kwa ajili ya kutibu maambukizi mbalimbali, lakini matumizi yake ya msingi, mara nyingi katika cocktail na madawa mengine ya antibacterial, ni dhidi ya mycobacteria zinazosababisha kifua kikuu. Licha ya kuchagua utaratibu wake, rifampin inaweza kusababisha Enzymes ya ini kuongeza kimetaboliki ya dawa nyingine zinazosimamiwa (uhasama), na kusababisha hepatotoxicity (sumu ya ini) na kuathiri vibaya bioavailability na athari ya matibabu ya madawa ya kulevya rafiki.
Mwanachama mmoja wa familia ya quinolone, kikundi cha antimicrobials synthetic, ni asidi nalidixic. Iligunduliwa mwaka 1962 kama byproduct wakati wa awali ya chloroquine, dawa ya kupambana na malaria. Asidi ya nalidixic huchagua shughuli za gyrase ya DNA ya bakteria, kuzuia replication ya DNA. Marekebisho ya kemikali kwa uti wa mgongo wa awali wa quinolone yamesababisha uzalishaji wa fluoroquinolones, kama ciprofloxacin na levofloxacin, ambayo pia huzuia shughuli za DNA gyrase. Ciprofloxacin na levofloxacin ni bora dhidi ya wigo mpana wa bakteria gram-chanya au gramu-hasi, na ni miongoni mwa antibiotics kawaida kinachotakiwa kutumika kutibu maambukizi mbalimbali, ikiwa ni pamoja na maambukizi ya njia ya mkojo, maambukizi ya kupumua, maambukizi ya tumbo, na maambukizi ya ngozi. Hata hivyo, licha ya sumu yao ya kuchagua dhidi ya gyrase ya DNA, madhara yanayohusiana na fluoroquinolones tofauti ni pamoja na phototoxicity, neurotoxicity, cardiotoxicity, ugonjwa wa kimetaboliki ya glucose, na
| Utaratibu wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa ya kulevya maalum | Spectrum ya shughuli | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|---|---|
| Inhibitisha shughuli za polymerase za RNA za bakteria na huzuia transcription, na kuua kiini | Rifamycin | Rifampin | Wigo mwembamba na shughuli dhidi ya idadi ya gramu-chanya na ndogo ya bakteria ya gramu-hasi. Pia kazi dhidi ya kifua kikuu cha Mycobacterium. | Tiba ya mchanganyiko kwa ajili ya matibabu ya kifua kikuu |
| Inhibits shughuli ya DNA gyrase na vitalu replication DNA, na kuua kiini | Fluoroquinolones | Ciprofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi | Aina mbalimbali za maambukizi ya ngozi na utaratibu |
Zoezi\(\PageIndex{4}\)
Kwa nini inhibitors ya awali ya asidi ya nucleic ya bakteria sio lengo la seli za jeshi?
Inhibitors ya Njia za Metabolic
Baadhi ya madawa ya kulevya kudhibiti maambukizi ya bakteria kwa kufanya kazi kama antimetabolites, inhibitors ushindani kwa Enzymes metabolic bakteria (Jedwali\(\PageIndex{6}\)). Sulfonamides (dawa za sulfa) ni kongwe synthetic antibacterial mawakala na ni miundo analogues ya asidi para -aminobenzoic (PABA), kati mapema katika folic acid awali (Kielelezo\(\PageIndex{4}\)). Kwa kuzuia enzyme kushiriki katika uzalishaji wa asidi dihydrofolic, sulfonamides kuzuia biosynthesis ya bakteria ya folic acid na, hatimaye, pyrimidines na purines zinazohitajika kwa ajili ya awali ya asidi nucleic. Utaratibu huu wa utekelezaji hutoa kuzuia bacteriostatic ya ukuaji dhidi ya wigo mpana wa vimelea vya gramu-chanya na gramu-hasi. Kwa sababu wanadamu hupata asidi folic kutoka kwa chakula badala ya kuunganisha intracellularly, sulfonamides ni selectively sumu kwa bakteria. Hata hivyo, athari za mzio kwa dawa za sulfa ni za kawaida. Sulfoni zinafanana kimuundo na sulfonamidi lakini hazitumiwi kawaida leo isipokuwa kwa matibabu ya ugonjwa wa Hansen (ukoma).
Trimethoprim ni synthetic antimicrobial kiwanja ambayo hutumika kama antimetabolite ndani ya moja folic acid awali njia kama sulfonamides. Hata hivyo, trimethoprim ni analog ya miundo ya asidi dihydrofolic na inhibits hatua ya baadaye katika njia ya metabolic (Kielelezo\(\PageIndex{4}\)). Trimethoprim hutumiwa pamoja na dawa ya sulfa sulfamethoxazole kutibu maambukizi ya njia ya mkojo, maambukizi ya sikio, na bronchitis. Kama ilivyojadiliwa, mchanganyiko wa trimethoprim na sulfamethoxazole ni mfano wa harambee ya antibacterial. Wakati unatumiwa peke yake, kila antimetabolite inapungua tu uzalishaji wa asidi folic kwa kiwango ambapo kuzuia bacteriostatic ya ukuaji hutokea. Hata hivyo, wakati kutumika kwa macho, kuzuia hatua zote mbili katika njia ya metabolic itapungua folic acid awali kwa kiwango ambacho ni lethal kwa seli ya bakteria. Kwa sababu ya umuhimu wa asidi folic wakati wa maendeleo ya fetasi, dawa za sulfa na matumizi ya trimethoprim zinapaswa kuchukuliwa kwa makini wakati wa ujauzito wa mapema.
Isoniazidi ya madawa ya kulevya ni antimetabolite yenye sumu maalum kwa mycobacteria na kwa muda mrefu imekuwa kutumika pamoja na rifampin au streptomycin katika matibabu ya kifua kikuu. Inasimamiwa kama madawa ya kulevya, ambayo inahitaji uanzishaji kupitia hatua ya enzyme ya bakteria ya peroxidase ya ndani ya seli, kutengeneza isoniazid-nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) na isoniazidi-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP), hatimaye kuzuia awali ya asidi mycolic, ambayo ni muhimu kwa ajili ya kuta mycobacterial kiini. Madhara ya uwezekano wa matumizi ya isoniazidi ni pamoja na hepatotoxicity, neurotoxicity, na sumu ya hematologic (anemia).
| Metabolic njia lengo | Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa ya kulevya maalum | Wigo wa Shughuli |
|---|---|---|---|---|
| Folic acid awali | Inhibitisha enzyme kushiriki katika uzalishaji wa asidi dihydrofolic | Sulfonamides | Sulfamethoxazole | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi |
| Sulfoni | Dapsone | |||
| Inhibitisha enzyme kushiriki katika uzalishaji wa asidi tetrahydrofolic | Haitumiki | Trimethoprim | Wigo mpana dhidi ya bakteria ya gramu-chanya na gramu-hasi | |
| Mycolic asidi awali | Inaathiri awali ya asidi ya mycolic | Haitumiki | Isoniazidi | Wigo mdogo dhidi ya Mycobacterium spp., ikiwa ni pamoja na M. kifua kikuu |
Zoezi\(\PageIndex{5}\)
Je, sulfonamides na trimethoprim huchagua bakteria?
Inhibitor ya ATP Synthase
Bedaquiline, anayewakilisha darasa la antibacterial la synthetic la misombo inayoitwa diarylquinolones, hutumia hali ya riwaya ya hatua ambayo inhibitisha ukuaji wa mycobacterial. Ingawa utaratibu maalum bado haujafafanuliwa, kiwanja hiki kinaonekana kuingilia kati na kazi ya synthases ya ATP, labda kwa kuingilia kati matumizi ya gradient ya ioni ya hidrojeni kwa awali ya ATP kwa phosphorylation oxidative, na kusababisha kupunguza uzalishaji wa ATP. Kutokana na madhara yake, ikiwa ni pamoja na hepatotoxicity na uwezekano wa kifo moyo yasiyo ya kawaida, matumizi yake ni akiba kwa ajili ya kesi kubwa, vinginevyo untreatable ya kifua kikuu.
Mwelekeo wa kliniki: Sehemu ya 2
Kusoma historia ya afya ya Marisa, daktari aliona kuwa wakati wa hospitali yake nchini Vietnam, alikuwa catheterized na kupokea dawa za antimicrobial ceftazidime na metronidazole. Baada ya kujifunza hili, daktari aliagiza uchunguzi wa CT wa tumbo la Marisa ili kutawala kidole; daktari pia aliomba kazi ya damu ili kuona kama alikuwa na hesabu ya seli nyeupe za damu iliyoinuliwa, na kuamuru mtihani wa uchambuzi wa mkojo na utamaduni wa mkojo kutafuta uwepo wa seli nyeupe za damu, seli nyekundu za damu, na bakteria .
Sampuli ya mkojo wa Marisa ilirudi chanya kwa uwepo wa bakteria, ikionyesha maambukizi ya njia ya mkojo (UTI). Daktari aliagiza ciprofloxacin. Wakati huo huo, mkojo wake ulipandwa ili kukua bakteria kwa ajili ya kupima zaidi.
Zoezi\(\PageIndex{6}\)
- Ni aina gani za antimicrobials ambazo huwekwa kwa UTIs?
- Kulingana na dawa za antimicrobial alizopewa nchini Vietnam, ni ipi ya antimicrobials kwa ajili ya matibabu ya UTI ungependa kutabiri kuwa haifai?
Dhana muhimu na Muhtasari
- Misombo ya antibacterial inaonyesha sumu ya kuchagua, kwa kiasi kikubwa kutokana na tofauti kati ya muundo wa seli za prokaryotic na eukaryotic.
- Inhibitors ya awali ya ukuta wa seli, ikiwa ni pamoja na β-lactamu, glycopeptides, na bacitracin, huingilia kati ya awali ya peptidoglycan, na kufanya seli za bakteria zinaweza kukabiliwa na lysis ya kiosmotiki.
- Kuna aina mbalimbali ya wigo mpana, bakteria protini awali inhibitors, ambayo kwa kuchagua lengo prokaryotic 70S ribosomu, ikiwa ni pamoja na wale ambao kumfunga kwa 30S subunit (aminoglycosides na tetracyclines) na wengine kwamba kumfunga kwa 50s subunit (macrolides, lincosamides, chloramphenicol, na oxazolidinones).
- Polymyxini ni antibiotiki za polipofili za polipeptidi zinazolenga sehemu ya lipopolysaccharide ya bakteria ya gramu-hasi na hatimaye huharibu uadilifu wa utando wa nje na wa ndani wa bakteria hizi.
- Nucleic asidi awali inhibitors rifamycins na fluoroquinolones lengo bakteria RNA transcription na replication DNA, kwa mtiririko huo.
- Dawa zingine za antibacterial ni antimetabolites, hufanya kama inhibitors ya ushindani kwa enzymes ya met Sulfonamides na trimethoprim ni antimetabolites ambayo huingilia kati ya awali ya bakteria folic acid. Isoniazid ni antimetabolite ambayo inachangia awali ya asidi ya mycolic katika mycobacteria.