14.4: Mazingira ya kliniki
- Page ID
- 174990
Malengo ya kujifunza
- Eleza tofauti kati ya njia za utekelezaji wa madawa ya kulevya ambayo inalenga fungi, protozoa, helminths, na virusi
Kwa sababu fungi, protozoa, na helminths ni eukaryotic, seli zao ni sawa na seli za binadamu, na hivyo iwe vigumu zaidi kuendeleza madawa ya kulevya na sumu ya kuchagua. Zaidi ya hayo, virusi huiga ndani ya seli za jeshi la binadamu, na hivyo iwe vigumu kuendeleza madawa ya kulevya ambayo yana sumu kwa virusi au seli zilizoambukizwa na virusi. Pamoja na changamoto hizi, kuna dawa za antimicrobial zinazolenga fungi, protozoa, helminths, na virusi, na baadhi hata kulenga zaidi ya aina moja ya microbe. Jedwali\(\PageIndex{1}\), Jedwali\(\PageIndex{2}\), Jedwali\(\PageIndex{3}\), na Jedwali\(\PageIndex{4}\) hutoa mifano ya dawa za antimicrobial katika madarasa haya mbalimbali.
Madawa ya kulevya
Njia ya kawaida ya hatua kwa madawa ya kulevya ni kuvuruga kwa membrane ya seli. Antifungals kuchukua faida ya tofauti ndogo kati ya fungi na binadamu katika njia biochemical kwamba synthesize sterols. Sterols ni muhimu katika kudumisha fluidity sahihi ya membrane na, kwa hiyo, kazi sahihi ya membrane ya seli. Kwa fungi nyingi, sterol ya membrane kubwa ni ergosterol. Kwa sababu utando wa seli za binadamu hutumia cholesterol, badala ya ergosterol, madawa ya kulevya ambayo yanalenga awali ya ergosterol ni sumu ya sumu (Kielelezo\(\PageIndex{1}\)).
Kimidazoles ni fungicides za synthetic zinazoharibu biosynthesis ya ergosterol; hutumika kwa kawaida katika matumizi ya matibabu na pia katika kilimo ili kuweka mbegu na mazao ya kuvuna kutokana na ukingo. Mifano ni pamoja na miconazole, ketoconazole, na clotrimazole, ambazo hutumika kutibu maambukizi ya ngozi ya vimelea kama vile mdudu, hasa tinea pedis (mguu wa mwanamichezo), tinea cruris (tochi ya jock), na tinea corporis. Maambukizi haya husababishwa na dermatophytes ya Trichophyton genera, Epidermophyton, na Microsporum. Miconazole pia hutumiwa sana kwa ajili ya matibabu ya maambukizi ya uke chachu yanayosababishwa na Kuvu Candida, na ketoconazole hutumiwa kwa ajili ya kutibu tinea versicolor na mba, ambayo yote yanaweza kusababishwa na Malassezia Kuvu.
Dawa za triazole, ikiwa ni pamoja na fluconazole, pia huzuia biosynthesis ya ergosterol. Hata hivyo, wanaweza kutumiwa kwa mdomo au intravenously kwa ajili ya matibabu ya aina kadhaa za maambukizi ya utaratibu wa chachu, ikiwa ni pamoja na thrush ya mdomo na cryptococcal meningitis, zote ambazo zimeenea kwa wagonjwa wenye UKIMWI. Triazoles pia huonyesha sumu zaidi ya kuchagua, ikilinganishwa na imidazoles, na huhusishwa na madhara machache.
Allylamines, darasa la kimuundo tofauti la madawa ya kulevya ya antifungal, huzuia hatua ya awali katika biosynthesis ya ergosterol. Allylamine inayotumiwa kwa kawaida ni terbinafine (inayouzwa chini ya jina la brand Lamisil), ambayo hutumiwa topically kwa ajili ya kutibu maambukizi ya ngozi ya dermatophytic kama mguu wa mwanamichezo, ringworm, na tock itch. Matibabu ya mdomo na terbinafine pia hutumiwa kwa ajili ya kutibu kidole na kuvu ya toenail, lakini inaweza kuhusishwa na athari ya nadra ya hepatotoxicity.
Polyenes ni darasa la mawakala antifungal kawaida zinazozalishwa na baadhi ya bakteria actinomycete udongo na ni kimuundo kuhusiana na macrolides. Hizi kubwa, lipophilic molekuli kumfunga kwa ergosterol katika membrane ya vimelea cytoplasmic, hivyo kujenga pores. Mifano ya kawaida ni pamoja na nystatin na amphotericin B. Nystatin ni kawaida kutumika kama matibabu topical kwa maambukizi ya chachu ya ngozi, mdomo, na uke, lakini pia inaweza kutumika kwa maambukizi ya vimelea INTESTINAL. Dawa ya amphotericin B hutumiwa kwa maambukizi ya vimelea ya utaratibu kama aspergillosis, meningitis ya cryptococcal, histoplasmosis, blastomycosis, na candidiasis. Amphotericin B ilikuwa dawa pekee ya antifungal inapatikana kwa miongo kadhaa, lakini matumizi yake yanahusishwa na madhara makubwa, ikiwa ni pamoja na nephrotoxicity (sumu ya figo).
Amphotericin B mara nyingi hutumiwa pamoja na flucytosine, analog ya pyrimidine ya fluorini ambayo inabadilishwa na enzyme maalum ya vimelea kuwa bidhaa yenye sumu ambayo huingilia replication ya DNA na awali ya protini katika fungi. Flucytosine pia huhusishwa na hepatotoxicity (sumu ya ini) na unyogovu wa mfupa wa mfupa.
Zaidi ya kulenga ergosterol katika utando wa seli za vimelea, kuna madawa machache ya antifungal ambayo yanalenga miundo mingine ya vimelea (Kielelezo\(\PageIndex{2}\)). Echinokandini, ikiwa ni pamoja na caspofungin, ni kundi la misombo ya antifungi inayozalishwa kiasili inayozuia usanisi wa β (1→ 3) glucan inayopatikana katika kuta za seli za vimelea lakini haipatikani katika seli za binadamu. Darasa hili la madawa ya kulevya lina jina la utani “penicillin kwa fungi.” Caspofungin hutumiwa kutibu aspergillosis pamoja na maambukizi ya chachu ya utaratibu.
Ingawa chitin ni sehemu ndogo tu ya kuta za seli za vimelea, pia haipo katika seli za binadamu, na kuifanya lengo la kuchagua. Polyoxini na nikkomycins ni asili zinazozalishwa antifungals kwamba lengo chitin awali. Polyoxini hutumiwa kudhibiti fungi kwa madhumuni ya kilimo, na nikkomycin Z kwa sasa iko chini ya maendeleo kwa matumizi kwa binadamu kutibu maambukizi ya chachu na homa ya Valley (coccidioidomycosis), ugonjwa wa vimelea unaoenea kusini magharibi mwa Marekani. 1
Griseofulvin ya antifungal inayozalishwa kwa kawaida inadhaniwa kuharibu mgawanyiko wa seli ya vimelea kwa kuingilia kati na microtubules zinazohusika katika malezi ya spindle wakati wa mitosis. Ilikuwa moja ya antifungals ya kwanza, lakini matumizi yake yanahusishwa na hepatotoxicity. Kwa kawaida hutumiwa kwa mdomo kutibu aina mbalimbali za maambukizi ya ngozi ya dermatophytic wakati matibabu mengine ya juu ya antifungal hayafanyi kazi.
Kuna madawa machache ambayo hufanya kama antimetabolites dhidi ya michakato ya vimelea. Kwa mfano, atovaquone, mwakilishi wa darasa la madawa ya kulevya ya naphthoquinone, ni antimetabolite ya semisynthetic kwa matoleo ya vimelea na protozoal ya cytochrome ya mitochondrial muhimu katika usafiri wa elektroni. Kwa kimuundo, ni analog ya coenzyme Q, ambayo inashindana kwa kumfunga elektroni. Ni muhimu hasa kwa ajili ya matibabu ya pneumocystis pneumonia inayosababishwa na Pneumocystis jirovecii. Mchanganyiko wa antibacterial sulfamethoxazole-trimethoprim pia hufanya kama antimetabolite dhidi ya P. jirovecii.
Jedwali\(\PageIndex{1}\) linaonyesha madarasa mbalimbali ya matibabu ya madawa ya kulevya, yaliyowekwa na hali ya hatua, na mifano ya kila mmoja.
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa Maalum | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|---|
| Kuzuia ergosterol awali | Imidazoles | Miconazole, ketoconazole, clotrimazole | Maambukizi ya ngozi ya vimelea na maambukizi ya chachu |
| Triazoles | Fluconazole | Maambukizi ya chachu ya utaratibu, thrush ya mdomo, na meningitis | |
| Allylamines | Terbinafine | Maambukizi ya ngozi ya dermatophytic (mguu wa mwanariadha, mdudu wa pete, tock itch), na maambukizi ya vidole na vidole | |
| Piga ergosterol kwenye membrane ya seli na uunda pores zinazoharibu utando | Polyenes | Nystatin | Kutumika juu kwa maambukizi ya chachu ya ngozi, kinywa, na uke; pia kutumika kwa maambukizi ya vimelea ya tumbo |
| Amphotericin B | Maambukizi mbalimbali ya vimelea ya utaratibu | ||
| Kuzuia kiini ukuta awali | Echinocandins | Caspofungin | Aspergillosis na maambukizi ya chachu ya utaratibu |
| Haitumiki | Nikkomycin Z | Coccidioidomycosis (Valley homa) na maambukizi ya chachu | |
| Kuzuia microtubules na mgawanyiko wa seli | Haitumiki | Griseofulvin | Maambukizi ya ngozi ya dermatophytic |
Zoezi\(\PageIndex{1}\)
Je, ni kuvuruga kwa biosynthesis ya ergosterol ni njia bora ya hatua kwa antifungals?
Kuchukua Maambukizi ya Vimelea ya Mapafu
Jack, mhandisi mwenye umri wa miaka 48, ni chanya cha VVU lakini kwa ujumla afya kutokana na tiba ya kupambana na virusi vya ukimwi (ART). Hata hivyo, baada ya wiki kali sana katika kazi, alianzisha homa na kikohozi kavu. Alidhani kwamba alikuwa na homa ya baridi au kali kutokana na overexertion na hakufikiri sana. Hata hivyo, baada ya wiki moja, alianza kupata uchovu, kupoteza uzito, na kupumua kwa pumzi. Aliamua kumtembelea daktari wake, ambaye aligundua kwamba Jack alikuwa na kiwango cha chini cha oksijeni ya damu. Daktari aliamuru kupima damu, kifua cha X-ray, na ukusanyaji wa sampuli ya sputum iliyosababishwa kwa uchambuzi. X-ray yake ilionyesha cloudiness faini na pneumatoceles kadhaa (mifuko thin-walled ya hewa), ambayo ilionyesha Pneumocystis pneumonia (PCP), aina ya pneumonia unasababishwa na Kuvu Pneumocystis jirovecii. Daktari wa Jack alimkubali hospitali na kuagiza Bactrim, mchanganyiko wa sulfamethoxazole na trimethoprim, kutumiwa kwa njia ya ndani.
P. jirovecii ni kuvu kama chachu yenye mzunguko wa maisha sawa na ule wa protozoans. Kwa hivyo, iliainishwa kama protozoan hadi miaka ya 1980. Inaishi tu katika tishu za mapafu ya watu walioambukizwa na huambukizwa kutoka kwa mtu hadi mtu, na watu wengi wanaojulikana kama watoto. Kwa kawaida, P. jirovecii husababisha tu pneumonia katika watu wasio na uwezo. Watu wenye afya wanaweza kubeba kuvu katika mapafu yao bila dalili za ugonjwa. PCP ni shida hasa kati ya wagonjwa wa VVU wenye mifumo ya kinga iliyoathirika.
PCP kawaida hutibiwa na Bactrim ya mdomo au intravenous, lakini atovaquone au pentamidine (dawa nyingine ya kupambana na vimelea) ni njia mbadala. Ikiwa haitatibiwa, PCP inaweza kuendelea, na kusababisha mapafu yaliyoanguka na vifo vya karibu 100%. Hata kwa tiba ya madawa ya kulevya ya antimicrobial, PCP bado inawajibika kwa 10% ya vifo vinavyohusiana na VVU.
Uchunguzi wa cytological, kwa kutumia mtihani wa moja kwa moja wa immunofluorescence (DFA), wa smear kutoka sampuli ya sputum ya Jack alithibitisha kuwepo kwa P. jirovecii (Kielelezo\(\PageIndex{3}\)). Zaidi ya hayo, matokeo ya vipimo vya damu vya Jack yalifunua kuwa hesabu yake ya seli nyeupe za damu ilikuwa imeshuka, na kumfanya aweze kuathirika zaidi na kuvu. Daktari wake upya regimen yake ya ART na kufanya marekebisho. Baada ya siku chache za hospitali, Jack aliachiliwa ili kuendelea na tiba yake ya antimicrobial nyumbani. Pamoja na marekebisho ya tiba yake ya ART, makosa ya CD4 ya Jack yalianza kuongezeka na aliweza kurudi kazini.
Dawa za Antiprotozoan
Kuna njia chache ambazo dawa za antiprotozoan zinalenga protozoans zinazoambukiza (Jedwali\(\PageIndex{3}\)). Baadhi ni antimetabolites, kama vile atovaquone, proguanil, na artemisinins. Atovaquone, pamoja na kuwa antifungal, huzuia usafiri wa elektroni katika protozoans na hutumiwa kutibu maambukizi ya protozoan ikiwa ni pamoja na malaria, babesiosis, na toxoplasmosis. Proguanil ni antimetabolite nyingine ya synthetic ambayo inachukuliwa katika seli za vimelea katika fomu yake ya kazi, ambayo inhibits awali ya protozoan folic acid. Mara nyingi hutumika pamoja na atovaquone, na mchanganyiko unauzwa kama Malarone kwa ajili ya matibabu ya malaria na kuzuia.
Artemisinin, antifungal inayotokana na mimea ya kwanza iliyogunduliwa na wanasayansi wa Kichina katika miaka ya 1970, inafaa kabisa dhidi ya malaria. Derivatives ya semisynthetic ya artemisinin ni mumunyifu zaidi ya maji kuliko toleo la asili, ambalo linawafanya kuwa bioavailable zaidi. Ingawa utaratibu halisi wa utekelezaji haujulikani, artemisinini huonekana kutenda kama prodrugs ambazo zimetaboli na seli zenye lengo kuzalisha spishi za oksijeni tendaji (ROS) zinazoharibu seli za lengo. Kutokana na kuongezeka kwa upinzani dhidi ya madawa ya kulevya, artemisinini pia hutumiwa kwa kawaida pamoja na misombo mingine ya antimalaria katika tiba ya mchanganyiko yenye makao ya artemisinin (ACT).
Antimetabolites kadhaa hutumiwa kwa ajili ya kutibu toxoplasmosis inayosababishwa na vimelea Toxoplasma gondii. Synthetic sulfa dawa sulfadiazine ushindani inhibits enzyme katika uzalishaji folic acid katika vimelea na inaweza kutumika kutibu malaria na toxoplasmosis. Pyrimethamine - synthetic madawa ya kulevya ambayo huzuia enzyme tofauti katika njia ya uzalishaji wa asidi folic na mara nyingi hutumika pamoja na sulfadoxine (dawa nyingine sulfa) kwa ajili ya matibabu ya malariaau pamoja na sulfadiazine kwa ajili ya matibabu ya toxoplasmosis. Madhara ya pyrimethamine ni pamoja na kupungua kwa shughuli za uboho wa mfupa ambazo zinaweza kusababisha kuongezeka kwa bruising na makosa ya chini ya seli nyekundu za damu. Wakati sumu ni wasiwasi, spiramycin, kiviza awali ya protini ya macrolide, hutumiwa kwa ajili ya matibabu ya toxoplasmosis.
Madarasa mawili ya madawa ya kulevya ya antiprotozoan huingilia kati ya awali ya asidi ya nucleic: nitroimidazoles na quinolines. Nitroimidazoles, ikiwa ni pamoja na metronidazole semisynthetic, ambayo ilijadiliwa hapo awali kama dawa antibacterial, na tinidazole synthetic, ni muhimu katika kupambana na aina mbalimbali za vimelea protozoan, kama vile Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, na Trichomonas vaginalis . Baada ya kuanzishwa katika seli hizi katika mazingira ya chini ya oksijeni, nitroimidazoles kuwa ulioamilishwa na kuanzisha DNA strand kuvunjika, kuingilia kati na replication DNA katika seli lengo. Kwa bahati mbaya, metronidazole inahusishwa na kansa (maendeleo ya kansa) kwa wanadamu.
Aina nyingine ya dawa ya antiprotozoan ya synthetic ambayo kwa muda mrefu imekuwa ikidhaniwa kuingilia kati hasa na replication ya DNA katika vimelea fulani ni pentamidine. Kihistoria imekuwa ikitumika kwa ajili ya kutibu ugonjwa wa kulala wa Afrika (unaosababishwa na protozoa Trypanosoma brucei) na leishmaniasis (unaosababishwa na protozoa ya jenasi Leishmania), lakini pia ni matibabu mbadala kwa kuvu Pneumocystis. Baadhi ya tafiti zinaonyesha kuwa hasa hufunga kwa DNA inayopatikana ndani ya kinetoplasts (kDNA; miundo mirefu kama mitochondrioni pekee kwa trypanosomu), na kusababisha mpasuko wa kDNA. Hata hivyo, DNA ya nyuklia ya vimelea na jeshi bado haijaathiriwa. Pia inaonekana kumfunga kwa tRNA, kuzuia nyongeza ya amino asidi kwa tRNA, hivyo kuzuia protini awali. Madhara ya uwezekano wa matumizi ya pentamidine ni pamoja na uharibifu wa kongosho na uharibifu wa ini.
Quinolines ni darasa la misombo ya synthetic inayohusiana na quinine, ambayo ina historia ndefu ya matumizi dhidi ya malaria. Quinolines hufikiriwa kuingilia kati na detoxification ya heme, ambayo ni muhimu kwa uharibifu wa vimelea wa hemoglobin katika amino asidi ndani ya seli nyekundu za damu. Derivatives synthetic chloroquine, quinacrine (pia huitwa mepacrine), na mefloquine kawaida hutumika kama antimalarials, na kloroquine pia hutumika kutibu amebiasis kawaida unasababishwa na histolytica Entamoeba. Matumizi ya muda mrefu ya kuzuia kloroquine au mefloquine yanaweza kusababisha madhara makubwa, ikiwa ni pamoja na hallucinations au masuala ya moyo. Wagonjwa walio na upungufu wa glucose-6-phosphate dehydrogenase hupata upungufu wa anemia kali wakati wa kutibiwa na
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa Maalum | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|---|
| Kuzuia usafiri wa elektroni katika mitochondria | Naphthoquinone | Atovaquone | Malaria, babesiosis, na toxoplasmosis |
| Kuzuia folic acid awali | Haitumiki | Proquanil | Tiba ya mchanganyiko na atovaquone kwa matibabu ya malaria na kuzuia |
| Sulfonamide | Sulfadiazine | Malaria na toxoplasmosis | |
| Haitumiki | Pyrimethamine | Tiba ya mchanganyiko na sulfadoxine (dawa ya sulfa) kwa malaria | |
| Inazalisha kuharibu tendaji oksijeni aina | Haitumiki | Artemisinin | Tiba ya macho ya kutibu malaria |
| Kuzuia awali ya DNA | Nitroimidazoles | Metronidazole, tinidazole | Maambukizi yanayosababishwa na Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, na Trichomonas vaginalis |
| Haitumiki | Pentamidine | Ugonjwa wa kulala wa Afrika na leishmaniasis | |
| Kuzuia heme detoxification | Quinolines | Chloroquine | Malaria na maambukizi ya E. histolytica |
| Mepacrine, mefloquine | Malaria |
Zoezi\(\PageIndex{2}\)
Andika orodha mbili za hatua kwa dawa za antiprotozoan.
Dawa za Antihelminthic
Kwa sababu helminths ni eukaryotes multicellular kama wanadamu, kuendeleza madawa ya kulevya na sumu ya kuchagua dhidi yao ni changamoto kubwa sana. Pamoja na hili, madarasa kadhaa ya ufanisi yameandaliwa (Jedwali\(\PageIndex{3}\)). Benzimidazoles ya synthetic, kama mebendazole na albendazole, hufunga kwa helminthic β-tubulin, kuzuia malezi ya microtubule. Microtubules katika seli za matumbo ya minyoo huonekana kuwa hasa walioathirika, na kusababisha kupungua kwa matumizi ya glucose. Mbali na shughuli zao dhidi ya aina mbalimbali za helminths, benzimidazoles pia hufanya kazi dhidi ya protozoans nyingi, fungi, na virusi, na matumizi yao kwa kuzuia mitosis na maendeleo ya mzunguko wa seli katika seli za saratani ni chini ya utafiti. 2 Madhara ya uwezekano wa matumizi yao ni pamoja na uharibifu wa ini na ukandamizaji wa uboho.
Avermectins ni wanachama wa familia macrolide kwamba walikuwa kwanza aligundua kutoka udongo Kijapani kujitenga, Streptomyces avermectinius. Derivative yenye nguvu zaidi ya semisynthetic ya avermectin ni ivermectin, ambayo hufunga kwa njia za kloridi za glutamate zilizowekwa maalum kwa uti wa mgongo ikiwa ni pamoja na helminths, kuzuia maambukizi ya neuronal na kusababisha njaa, kupooza, na kifo cha minyoo. Ivermectin hutumiwa kutibu magonjwa ya mviringo, ikiwa ni pamoja na onchocerciasis (pia huitwa upofu wa mto, unaosababishwa na mdudu Onchocerca volvulus) na strongyloidiasis (unaosababishwa na mdudu Strongyloides stercoralis au S. fuelleborni). Ivermectin pia inaweza kutibu wadudu vimelea kama vimelea, chawa, na mende wa kitanda, na ni nontoxic kwa binadamu.
Niclosamide ni dawa ya synthetic ambayo imetumika kwa zaidi ya miaka 50 kutibu maambukizi ya tapeworm. Ingawa hali yake ya utekelezaji haijulikani kabisa, niclosamide inaonekana kuzuia malezi ya ATP chini ya hali ya anaerobic na kuzuia fosforasi ya oxidative katika mitochondria ya vimelea vimelea vyake. Niclosamide haipatikani kutoka kwa njia ya utumbo, kwa hiyo inaweza kufikia viwango vya juu vya intestinal vya ndani kwa wagonjwa. Hivi karibuni, imeonyeshwa pia kuwa na shughuli za antibacterial, antiviral, na antitumor. 3 4 5
Dawa nyingine ya antihelminthic ya synthetic ni praziquantel, ambayo hutumiwa kwa ajili ya matibabu ya vidudu vya vimelea na flukes ya ini, na ni muhimu hasa kwa ajili ya matibabu ya schistosomiasis (unaosababishwa na flukes ya damu kutoka kwa genera tatu za Schistosoma). Hali yake ya hatua bado haijulikani, lakini inaonekana kusababisha mvuto wa kalsiamu ndani ya mdudu, na kusababisha spasm kali na kupooza kwa mdudu. Mara nyingi hutumiwa kama mbadala iliyopendekezwa kwa niclosamide katika matibabu ya tapeworms wakati usumbufu wa utumbo hupunguza matumizi ya niclosamide.
Thioxanthenones, darasa jingine la madawa ya kulevya yanayohusiana na quinine, huonyesha shughuli za antischistosomal kwa kuzuia awali ya RNA. Lucanthone thioxanthenone na metabolite yake hycanthone walikuwa wa kwanza kutumika kliniki, lakini madhara makubwa ya neva, utumbo, moyo na mishipa, na hepatic upande imesababisha kukomesha yao. Oxamniquine, derivative chini ya sumu ya hycanthone, ni bora tu dhidi ya S. mansoni, moja ya aina tatu zinazojulikana kusababisha schistosomiasis kwa binadamu. Praziquantel ilitengenezwa ili kulenga aina nyingine mbili za schistosome, lakini wasiwasi kuhusu kuongezeka kwa upinzani umefanya upya nia ya kuendeleza derivatives ya ziada ya oxamniquine ili kulenga spishi zote tatu muhimu za kisaikolojia.
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya Hatari | Madawa Maalum | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|---|
| Kuzuia malezi ya microtubule, kupunguza matumizi ya glucose | Benzimidazoles | Mebendazole, albendazole | Maambukizi mbalimbali ya helminth |
| Zima maambukizi ya neuronal, na kusababisha kupooza na njaa | Avermectins | Ivermectin | Magonjwa ya mviringo, ikiwa ni pamoja na upofu wa mto na strongyloidiasis, na matibabu ya wadudu wa vimelea |
| Kuzuia uzalishaji wa ATP | Haitumiki | Niclosamide | Maambukizi ya tapeworm ya tumbo |
| Kushawishi calcium kuingia | Haitumiki | Praziquantel | Schistosomiasis (damu flukes) |
| Kuzuia RNA awali | Thioxanthenes | Lucanthone, hycanthone, oxamniquine | Schistosomiasis (damu flukes) |
Zoezi\(\PageIndex{3}\)
Kwa nini dawa za antihelminthic ni vigumu kuendeleza?
Madawa ya kulevya
Tofauti na muundo tata wa fungi, protozoa, na helminths, muundo wa virusi ni rahisi, unao na asidi nucleic, kanzu ya protini, enzymes ya virusi, na, wakati mwingine, bahasha ya lipid. Zaidi ya hayo, virusi ni wajibu wa vimelea vya intracellular ambavyo hutumia mashine za mkononi za mwenyeji ili kuiga. Tabia hizi hufanya iwe vigumu kuendeleza madawa ya kulevya na sumu ya kuchagua dhidi ya virusi.
Dawa nyingi za kulevya ni analogi za nucleoside na hufanya kazi kwa kuzuia biosynthesis ya nucleic acid. Kwa mfano, acyclovir (kuuzwa kama Zovirax) ni analog ya synthetic ya guanosine ya nucleoside (Kielelezo\(\PageIndex{4}\)). Ni ulioamilishwa na herpes simplex virusi enzyme thymidine kinase na, wakati aliongeza kwa kuongezeka DNA strand wakati replication, husababisha kuondoa mnyororo. Ufafanuzi wake kwa seli zilizoambukizwa na virusi hutoka kwa wote haja ya enzyme ya virusi ili kuiamsha na kuongezeka kwa mshikamano wa fomu iliyoamilishwa kwa polymerase ya DNA ya virusi ikilinganishwa na polimerasi ya DNA ya kiini cha mwenyeji. Acyclovir na derivatives yake ni mara nyingi kutumika kwa ajili ya matibabu ya maambukizi ya virusi vya malengelenge, ikiwa ni pamoja malengelenge sehemu za siri, tetekuwanga, vipele, Epstein-Barr maambukizi ya virusi, na maambukizi cytomegalovirus. Acyclovir inaweza kutumiwa ama juu au kwa utaratibu, kulingana na maambukizi. Athari moja inayowezekana ya matumizi yake ni pamoja na nephrotoxicity. Dawa ya adenine-arabinoside, inayouzwa kama vidarabine, ni analog ya synthetic kwa deoxyadenosine ambayo ina utaratibu wa utekelezaji sawa na ule wa acyclovir. Pia ni bora kwa ajili ya matibabu ya virusi mbalimbali vya herpes za binadamu. Hata hivyo, kwa sababu ya madhara yanayowezekana yanayohusisha makosa ya seli nyeupe za damu na neurotoxicity, matibabu na acyclovir sasa hupendekezwa.
Ribavirin, analog nyingine ya guanosine ya synthetic, inafanya kazi kwa utaratibu wa hatua ambayo si wazi kabisa. Inaonekana kuingilia kati na awali ya DNA na RNA, labda kwa kupunguza mabwawa ya intracellular ya triphosphate ya guanosine (GTP). Ribavarin pia inaonekana kuzuia polymerase ya RNA ya virusi vya hepatitis C. Ni hasa kutumika kwa ajili ya matibabu ya virusi vya RNA kama hepatitis C (pamoja na tiba ya pamoja na interferon) na virusi vya kupumua syncytial. Madhara ya uwezekano wa matumizi ya ribavirin ni pamoja na upungufu wa damu na madhara ya maendeleo kwa watoto wasiozaliwa katika wagonjwa wajawazito. Katika miaka ya hivi karibuni, kwa ajili ya matibabu ya hepatitis C. sofosbuvir Analog nyingine, sofosbuvir (Solvaldi), imekuwa maendeleo kwa ajili ya matibabu ya hepatitis C. sofosbuvir - analog uridine, ambayo inachangia shughuli ya virusi polymerase. Kwa kawaida hutumiwa na ribavirin, pamoja na bila interferon.
Uzuiaji wa awali ya asidi ya nucleic sio lengo pekee la antivirals za synthetic. Ingawa hali ya utekelezaji wa amantadine na rimantadine yake ya jamaa haijulikani kabisa, madawa haya yanaonekana kumfunga kwa protini ya transmembrane inayohusika katika kutoroka kwa virusi vya mafua kutoka endosomes. Kuzuia kutoroka kwa virusi pia kuzuia kutolewa kwa RNA ya virusi ndani ya seli za jeshi na replication ya virusi inayofuata. Kuongezeka kwa upinzani kumepunguza matumizi ya amantadine na rimantadine katika kutibu mafua A. matumizi ya amantadine yanaweza kusababisha madhara ya neva, lakini madhara ya rimantadine yanaonekana kuwa kali zaidi. Kushangaza, kwa sababu ya madhara yao juu ya kemikali za ubongo kama vile dopamini na NMDA (N-methyl D-aspartate), amantadine na rimantadine pia hutumiwa kutibu ugonjwa wa Parkinson.
Inhibitors ya Neuraminidase, ikiwa ni pamoja na olsetamivir (Tamiflu), zanamivir (Relenza), na peramivir (Rapivab), hususan lengo virusi vya mafua kwa kuzuia shughuli za virusi vya mafua ya neuraminidase, kuzuia kutolewa kwa virusi kutoka kwenye seli zilizoambukizwa. Antivirals hizi tatu zinaweza kupunguza dalili za homa na kupunguza muda wa ugonjwa, lakini hutofautiana katika njia zao za utawala: olsetamivir inasimamiwa kwa mdomo, zanamivir inhaled, na peramivir inasimamiwa ndani ya vena. Upinzani wa inhibitors hizi za neuraminidase bado inaonekana kuwa ndogo.
Pleconaril ni antiviral synthetic chini ya maendeleo ambayo ilionyesha ahadi ya matibabu ya picornaviruses. Matumizi ya pleconaril kwa ajili ya kutibu baridi ya kawaida inayosababishwa na rhinoviruses haikupitishwa na FDA mwaka 2002 kwa sababu ya ukosefu wa ufanisi kuthibitika, ukosefu wa utulivu, na kushirikiana na hedhi isiyo ya kawaida. Maendeleo yake zaidi kwa kusudi hili yalisitishwa mwaka 2007. Hata hivyo, pleconaril bado inachunguzwa kwa matumizi katika kutibu matatizo ya kutishia maisha ya enteroviruses, kama vile meningitis na sepsis. Pia inachunguzwa kwa matumizi katika kutokomeza kimataifa kwa enterovirus maalum, polio. 6 Pleconaril inaonekana kufanya kazi kwa kumfunga capsid ya virusi na kuzuia uncoating ya chembe za virusi ndani ya seli za jeshi wakati wa maambukizi ya virusi.
Virusi zilizo na mzunguko wa maisha magumu, kama vile VVU, inaweza kuwa vigumu zaidi kutibu. Kwanza, VVU inalenga seli nyeupe za damu za CD4-chanya, ambazo ni muhimu kwa majibu ya kawaida ya kinga kwa maambukizi. Pili, VVU ni retrovirus, maana kwamba inabadilisha jenomu yake ya RNA kuwa nakala ya DNA inayounganisha ndani ya jenomu ya kiini cha jeshi, hivyo kujificha ndani ya DNA ya kiini cha jeshi. Tatu, transcriptase ya VVU inakosa shughuli za kupima upya na huanzisha mabadiliko ambayo inaruhusu maendeleo ya haraka ya upinzani wa madawa ya kulevya. Ili kusaidia kuzuia kuibuka kwa upinzani, mchanganyiko wa madawa ya kulevya maalum ya synthetic hutumiwa kwa ART kwa VVU (Kielelezo\(\PageIndex{5}\)).
Inhibitors ya transcriptase ya nyuma huzuia hatua ya mwanzo ya kubadili jenomu ya RNA ya virusi katika DNA, na inaweza kujumuisha inhibitors za nucleoside za ushindani (kwa mfano, azidothymidine/zidovudine, au AZT) na inhibitors zisizo za nucleoside zisizo za ushindani (kwa mfano, etravirine) ambazo hufunga transcriptase ya nyuma na kusababisha kuzuia mabadiliko ya kufanana. Dawa zinazoitwa protease inhibitors (kwa mfano, ritonavir) huzuia usindikaji wa protini za virusi na kuzuia kukomaa kwa virusi. Inhibitors ya Protease pia inaendelezwa kwa ajili ya kutibu aina nyingine za virusi. 7 Kwa mfano, simeprevir (Olysio) imeidhinishwa kwa ajili ya kutibu hepatitis C na inasimamiwa na ribavirin na interferon katika tiba ya macho. Inhibitors ya integrase (kwa mfano, raltegravir), kuzuia shughuli za integrase ya VVU inayohusika na recombination ya nakala ya DNA ya jenomu ya virusi ndani ya kromosomu ya seli ya jeshi. Madarasa ya ziada ya madawa ya kulevya kwa ajili ya matibabu ya VVU ni pamoja na wapinzani wa CCR5 na inhibitors ya fusion (kwa mfano, enfuviritide), ambayo huzuia kumfunga VVU kwa coreceptor ya seli ya jeshi (chemokine receptor aina 5 [CCR5]) na kuunganisha bahasha ya virusi na utando wa seli mwenyeji, mtawalia. Jedwali\(\PageIndex{4}\) linaonyesha madarasa mbalimbali ya matibabu ya madawa ya kulevya, yaliyowekwa na hali ya hatua, na mifano ya kila mmoja.
| Mfumo wa Utekelezaji | Madawa ya kulevya | Matumizi ya kliniki |
|---|---|---|
| Nucleoside analog inhibition ya nucleic asidi awali | Acyclovir | Maambukizi ya virusi vya Herpes |
| azidothymidine/Zidovudine (AZT) | Maambukizi ya VVU | |
| Ribavirin | Virusi vya Hepatitis C na maambukizi ya virusi vya kupumua | |
| Vidarabine | Maambukizi ya virusi vya Herpes | |
| Sofosbuvir | Hepatitis C maambukizi ya virusi | |
| Mashirika yasiyo ya nucleoside yasiyo ya ushindani | Etravirine | Maambukizi ya VVU |
| Kuzuia kutoroka kwa virusi kutoka endosomes | Amantadine, rimantadine | Maambukizi ya virusi vya mafua |
| Kuzuia neuraminadase | Olsetamivir, zanamivir, peramivir | Maambukizi ya virusi vya mafua |
| Kuzuia uncoating ya virusi | Pleconaril | Maambukizi makubwa ya enterovirus |
| Uzuiaji wa protease | Ritonavir | Maambukizi ya VVU |
| Simeprevir | Hepatitis C maambukizi ya virusi | |
| Uzuiaji wa integrase | Raltegravir | Maambukizi ya VVU |
| Uzuiaji wa fusion ya m | Enfuviritide | Maambukizi ya VVU |
Zoezi\(\PageIndex{4}\)
Kwa nini VVU ni vigumu kutibu na antivirals?
Kujifunza zaidi kuhusu madarasa mbalimbali ya madawa ya kulevya kutumika katika ART ya maambukizi ya VVU, kuchunguza kila moja ya madawa ya kulevya katika madarasa ya madawa ya kulevya VVU zinazotolewa na Idara ya Afya na Huduma za Binadamu Marekani katika tovuti hii.
Dhana muhimu na Muhtasari
- Kwa sababu fungi, protozoans, na helminths ni viumbe eukaryotiki kama seli za binadamu, ni changamoto zaidi kuendeleza dawa za antimicrobial ambazo zinalenga hasa. Vilevile, ni vigumu kulenga virusi kwa sababu virusi vya binadamu huiga ndani ya seli za binadamu.
- Madawa ya kulevya huingilia kati ya awali ya ergosterol, kumfunga kwa ergosterol kuharibu uadilifu wa utando wa seli ya vimelea, au vipengele maalum vya ukuta wa seli au protini nyingine za mkononi.
- Dawa za antiprotozoan huongeza viwango vya seli za aina za oksijeni tendaji, huingilia kati na replication ya DNA ya protozoal (nyuklia dhidi ya kDNA, kwa mtiririko huo), na kuharibu uharibifu wa heme.
- Dawa za antihelminthic huharibu malezi ya microtubule ya helminthic na protozoan; kuzuia maambukizi ya neuronal; kuzuia malezi ya ATP anaerobic na/au phosphorylation ya oxidative; kushawishi utitiri wa kalsiamu katika tapeworms, na kusababisha spasms na kupooza; na kuingilia kati na awali ya RNA katika schistosomes.
- Madawa ya kulevya huzuia kuingia kwa virusi, kuzuia uncoating ya virusi, kuzuia biosynthesis ya asidi ya nucleic, kuzuia kutoroka kwa virusi kutoka endosomes katika seli za jeshi, na kuzuia kutolewa kwa virusi kutoka kwenye seli zilizoambukizwa.
- Kwa sababu inaweza kubadilika kwa urahisi kuwa sugu ya madawa ya kulevya, VVU ni kawaida kutibiwa na mchanganyiko wa madawa kadhaa ya kupambana na virusi vya ukimwi, ambayo inaweza kujumuisha inhibitors reverse transcriptase, inhibitors protease, inhibitors integrase, na madawa ya kulevya ambayo kuingilia kati na kisheria virusi na fusion kuanzisha maambukizi.
maelezo ya chini
- 1 Vituo vya Kudhibiti na Kuzuia Magonjwa. “Valley Fever: Uelewa ni muhimu.” www.cdc.gov/features/valleyfever/. Ilifikia Juni 1, 2016.
- 2 B. Chu et al. “Derivative ya Benzimidazole inayoonyesha Shughuli za antitumor huzuia shughuli za EGFR na HER2 na hupunguza DR5 katika seli za saratani ya matiti.” Kifo na Magonjwa ya kiini 6 (2015) :e1686
- 3 J.-X. Maumivu na wengine. “Niclosamide, Agent ya kale ya antihelminthic, Inaonyesha Shughuli za antitumor kwa kuzuia Njia nyingi za kuashiria za seli za shina za Saratani.” Journal ya Kichina ya Saratani 31 namba 4 (2012) :178—184.
- 4 F. Imperi et al. “Maisha mapya kwa Dawa ya Kale: Dawa ya Anthelmintic Niclosamide inhibitisha Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing.” Wakala wa antimicrobial na Chemotherapy 57 no. 2 (2013) :996-1005.
- 5 A. Jurgeit et al. “Niclosamide Ni Msaidizi wa Proton na Malengo Endosomes ya Acidic na Athari nyingi za Antiviral.” PLOs Pathogens 8 no. 10 (2012): e1002976.
- 6 M.J Abzug. “Enteroviruses: Matatizo katika Mahitaji ya Matibabu.” Journal ya Maambukizi 68 hakuna. S1 (2014) :108-14.
- 7 B.L. Pearlman. “Inhibitors ya Protease kwa Matibabu ya Ukimwi wa Hepatitis C ya Genotype-1: Kiwango kipya cha Huduma.” Magonjwa ya kuambukiza ya Lancet 12 no. 9 (2012) :717—728.