21.8: Transplante e imunologia do câncer
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Ao final desta seção, você poderá:
- Explique por que a tipagem sanguínea é importante e o que acontece quando sangue incompatível é usado em uma transfusão
- Descreva como a tipagem tecidual é feita durante o transplante de órgãos e o papel dos medicamentos anti-rejeição para transplante
- Mostre como a resposta imune é capaz de controlar alguns tipos de câncer e como essa resposta imune pode ser aprimorada pelas vacinas contra o câncer
As respostas imunes aos órgãos transplantados e às células cancerosas são questões médicas importantes. Com o uso de medicamentos para tipagem tecidual e anti-rejeição, o transplante de órgãos e o controle da resposta imune antitransplante fizeram grandes avanços nos últimos 50 anos. Hoje, esses procedimentos são comuns. A tipagem tecidual é a determinação das moléculas de MHC no tecido a ser transplantado para melhor adequar o doador ao receptor. A resposta imune ao câncer, por outro lado, tem sido mais difícil de entender e controlar. Embora esteja claro que o sistema imunológico pode reconhecer alguns tipos de câncer e controlá-los, outros parecem ser resistentes aos mecanismos imunológicos.
O fator Rh
Os glóbulos vermelhos podem ser digitados com base em seus antígenos de superfície. O tipo sanguíneo ABO, no qual os indivíduos são do tipo A, B, AB ou O de acordo com sua genética, é um exemplo. Um sistema de antígeno separado visto nos glóbulos vermelhos é o antígeno Rh. Quando alguém é “A positivo”, por exemplo, o positivo se refere à presença do antígeno Rh, enquanto alguém que é “A negativo” não teria essa molécula.
Uma consequência interessante da expressão do fator Rh é observada na eritroblastose fetal, uma doença hemolítica do recém-nascido (Figura 21.30). Esta doença ocorre quando pessoas negativas para o antígeno Rh têm vários filhos Rh positivos. Durante o nascimento do primeiro filho Rh positivo, o pai biológico emite uma resposta primária de anticorpos anti-Rh às células sanguíneas fetais que entram na corrente sanguínea da gestante. Se o mesmo pai tiver um segundo filho Rh positivo, os anticorpos IgG contra o sangue Rh positivo montados durante essa resposta secundária atravessam a placenta e atacam o sangue fetal, causando anemia. Isso é uma consequência do fato de que o feto não é geneticamente idêntico ao pai biológico e, portanto, o pai é capaz de criar uma resposta imune contra ele. Esta doença é tratada com anticorpos específicos para o fator Rh. Eles são administrados à pessoa grávida durante o primeiro nascimento e os subsequentes, destruindo qualquer sangue fetal que possa entrar em seu sistema e impedindo a resposta imune.
Transplante de tecidos
O transplante de tecido é mais complicado do que as transfusões de sangue devido às duas características das moléculas de MHC. Essas moléculas são a principal causa da rejeição do transplante (daí o nome “histocompatibilidade”). A poligenia do MHC se refere às múltiplas proteínas MHC nas células, e o polimorfismo do MHC se refere aos múltiplos alelos de cada locus individual do MHC. Assim, existem muitos alelos na população humana que podem ser expressos (Tabela 21.8 e Tabela 21.9). Quando um órgão doador expressa moléculas de MHC diferentes do receptor, este geralmente gera uma resposta citotóxica de células T ao órgão e a rejeita. Histologicamente, se uma biópsia de um órgão transplantado exibir infiltração maciça de linfócitos T nas primeiras semanas após o transplante, é um sinal de que o transplante provavelmente falhará. A resposta é uma resposta imune primária de células T clássica e muito específica. No que diz respeito à medicina, a resposta imune nesse cenário não faz bem ao paciente e causa danos significativos.
| Gene | Nº de alelos | Nº de possíveis componentes da proteína MHC I |
|---|---|---|
| UMA | 2132 | 1527 |
| B | 2798 | 2110 |
| C | 1672 | 1200 |
| E | 11 | 3 |
| F | 22 | 4 |
| G | 50 | 16 |
| Gene | Nº de alelos | Nº de possíveis componentes da proteína MHC II |
|---|---|---|
| DESENHAR | 7 | 2 |
| BÊBADO | 1297 | 958 |
| DA1 | 49 | 31 |
| DQB1 | 179 | 128 |
| DPA1 | 36 | 18 |
| DPB1 | 158 | 136 |
| DMA | 7 | 4 |
| DMB | 13 | 7 |
| DOA | 12 | 3 |
| DOB | 13 | 5 |
Medicamentos imunossupressores, como a ciclosporina A, tornaram os transplantes mais bem-sucedidos, mas combinar as moléculas de MHC ainda é fundamental. Em humanos, existem seis moléculas de MHC que apresentam mais polimorfismos, três moléculas de classe I (A, B e C) e três moléculas de classe II chamadas DP, DQ e DR. Um transplante bem-sucedido geralmente requer uma correspondência entre pelo menos 3 a 4 dessas moléculas, com mais correspondências associadas a maior sucesso. Os membros da família, uma vez que compartilham um histórico genético semelhante, têm muito mais probabilidade de compartilhar moléculas de MHC do que indivíduos não relacionados. De fato, devido aos extensos polimorfismos nessas moléculas de MHC, doadores não relacionados são encontrados apenas por meio de um banco de dados mundial. No entanto, o sistema não é infalível, pois não há indivíduos suficientes no sistema para fornecer os órgãos necessários para tratar todos os pacientes que precisam deles.
Uma doença do transplante ocorre com os transplantes de medula óssea, que são usados para tratar várias doenças, incluindo SCID e leucemia. Como as células da medula óssea transplantadas contêm linfócitos capazes de criar uma resposta imune e porque a resposta imune do receptor foi destruída antes de receber o transplante, as células doadoras podem atacar os tecidos receptores, causando a doença do enxerto contra o hospedeiro. Os sintomas dessa doença, que geralmente incluem erupções cutâneas e danos ao fígado e à mucosa, são variáveis, e foram feitas tentativas de moderar a doença removendo primeiro as células T maduras da medula óssea do doador antes de transplantá-la.
Respostas imunes contra o câncer
É claro que com alguns tipos de câncer, por exemplo, o sarcoma de Kaposi, um sistema imunológico saudável faz um bom trabalho em controlá-los (Figura 21.31). Essa doença, causada pelo herpesvírus humano, quase nunca é observada em indivíduos com sistema imunológico forte, como os jovens e os imunocompetentes. Outros exemplos de cânceres causados por vírus incluem câncer de fígado causado pelo vírus da hepatite B e câncer cervical causado pelo vírus do papiloma humano. Como esses dois últimos vírus têm vacinas disponíveis para eles, ser vacinado pode ajudar a prevenir esses dois tipos de câncer, estimulando a resposta imune.
Por outro lado, como as células cancerosas geralmente são capazes de se dividir e sofrer mutações rapidamente, elas podem escapar da resposta imune, assim como certos patógenos, como o HIV. Existem três estágios na resposta imune a muitos tipos de câncer: eliminação, equilíbrio e fuga. A eliminação ocorre quando a resposta imune se desenvolve pela primeira vez em direção a antígenos tumorais específicos para o câncer e mata ativamente a maioria das células cancerosas, seguido por um período de equilíbrio controlado durante o qual as células cancerosas restantes são mantidas sob controle. Infelizmente, muitos cânceres sofrem mutação, então eles não expressam mais nenhum antígeno específico ao qual o sistema imunológico responda, e uma subpopulação de células cancerosas escapa da resposta imune, dando continuidade ao processo da doença.
Esse fato levou a uma extensa pesquisa na tentativa de desenvolver maneiras de melhorar a resposta imune precoce para eliminar completamente o câncer precoce e, assim, evitar uma fuga posterior. Um método que tem mostrado algum sucesso é o uso de vacinas contra o câncer, que diferem das vacinas virais e bacterianas por serem direcionadas contra as células do próprio corpo. As células cancerosas tratadas são injetadas em pacientes com câncer para melhorar sua resposta imune anticâncer e, assim, prolongar a sobrevivência. O sistema imunológico tem a capacidade de detectar essas células cancerosas e proliferar mais rápido do que as células cancerosas, sobrecarregando o câncer de forma semelhante à dos vírus. As vacinas contra o câncer foram desenvolvidas para melanoma maligno, um câncer de pele altamente fatal e carcinoma de células renais (renais). Essas vacinas ainda estão em fase de desenvolvimento, mas alguns resultados positivos e encorajadores foram obtidos clinicamente.
É tentador focar na complexidade do sistema imunológico e nos problemas que ele causa como negativos. A vantagem da imunidade, no entanto, é muito maior: o benefício de permanecer vivo supera em muito os negativos causados quando o sistema às vezes dá errado. Trabalhando no “piloto automático”, o sistema imunológico ajuda a manter sua saúde e a matar patógenos. A única vez que você realmente sente falta da resposta imune é quando ela não está sendo eficaz e a doença resulta, ou, como no caso extremo da doença pelo HIV, o sistema imunológico desaparece completamente.
Conexão diária
Como o estresse afeta a resposta imune: as conexões entre os sistemas imunológico, nervoso e endócrino do corpo
O sistema imunológico não pode existir isoladamente. Afinal, ele tem que proteger todo o corpo contra infecções. Portanto, é necessário que o sistema imunológico interaja com outros sistemas orgânicos, às vezes de maneiras complexas. Trinta anos de pesquisa com foco nas conexões entre o sistema imunológico, o sistema nervoso central e o sistema endócrino levaram a uma nova ciência com o nome pesado de psiconeuroimunologia. As conexões físicas entre esses sistemas são conhecidas há séculos: todos os órgãos primários e secundários estão conectados aos nervos simpáticos. O que é mais complexo, porém, é a interação de neurotransmissores, hormônios, citocinas e outras moléculas de sinalização solúveis e o mecanismo de “comunicação cruzada” entre os sistemas. Por exemplo, glóbulos brancos, incluindo linfócitos e fagócitos, têm receptores para vários neurotransmissores liberados por neurônios associados. Além disso, hormônios como o cortisol (produzido naturalmente pelo córtex adrenal) e a prednisona (sintética) são bem conhecidos por suas habilidades de suprimir os mecanismos imunológicos das células T, daí seu uso proeminente na medicina como antiinflamatórios de longo prazo.
Uma interação bem estabelecida dos sistemas imunológico, nervoso e endócrino é o efeito do estresse na saúde imunológica. No passado evolutivo dos vertebrados humanos, o estresse estava associado à resposta de luta ou fuga, amplamente mediada pelo sistema nervoso central e pela medula adrenal. Esse estresse era necessário para a sobrevivência. A ação física de lutar ou correr, seja qual for a decisão do animal, geralmente resolve o problema de uma forma ou de outra. Por outro lado, não há ações físicas para resolver a maioria dos estresses modernos, incluindo estressores de curto prazo, como fazer exames, e estressores de longo prazo, como estar desempregado ou perder um cônjuge. O efeito do estresse pode ser sentido por quase todos os sistemas orgânicos, e o sistema imunológico não é exceção (Tabela 21.10).
| Sistema | Doença relacionada ao estresse |
|---|---|
| Sistema tegumentar | Acne, erupções cutâneas, irritação |
| Sistema nervoso | Dores de cabeça, depressão, ansiedade, irritabilidade, perda de apetite, falta de motivação, desempenho mental reduzido |
| Sistemas musculares e esqueléticos | Dores musculares e articulares, dores no pescoço e ombros |
| Sistema circulatório | Aumento da frequência cardíaca, hipertensão, aumento da probabilidade de ataques cardíacos |
| Sistema digestivo | Indigestão, azia, dor de estômago, náuseas, diarréia, constipação, ganho ou perda de peso |
| Sistema imunológico | Capacidade deprimida de combater infecções |
| Sistema reprodutor masculino | Redução da produção de espermatozóides, impotência, desejo sexual reduzido |
| Sistema reprodutor feminino | Ciclo menstrual irregular, desejo sexual reduzido |
Houve uma época em que se supunha que todos os tipos de estresse reduziram todos os aspectos da resposta imune, mas as últimas décadas de pesquisa pintaram um quadro diferente. Primeiro, a maior parte do estresse de curto prazo não prejudica o sistema imunológico em indivíduos saudáveis o suficiente para levar a uma maior incidência de doenças. No entanto, indivíduos mais velhos e aqueles com respostas imunes suprimidas devido a doenças ou medicamentos imunossupressores podem responder até mesmo a estressores de curto prazo, adoecendo com mais frequência. Foi descoberto que o estresse de curto prazo desvia os recursos do corpo para melhorar as respostas imunes inatas, que têm a capacidade de agir rapidamente e parecem ajudar o corpo a se preparar melhor para possíveis infecções associadas ao trauma que podem resultar de uma troca de luta ou fuga. O desvio de recursos da resposta imune adaptativa, no entanto, causa sua própria parcela de problemas no combate a doenças.
O estresse crônico, ao contrário do estresse de curto prazo, pode inibir as respostas imunológicas mesmo em adultos saudáveis. A supressão da resposta imune inata e adaptativa está claramente associada ao aumento de algumas doenças, como ocorre quando os indivíduos perdem o cônjuge ou têm outros estresses de longo prazo, como cuidar de um cônjuge com uma doença fatal ou demência. A nova ciência da psiconeuroimunologia, ainda em sua relativa infância, tem um grande potencial para fazer avanços empolgantes em nossa compreensão de como os sistemas nervoso, endócrino e imunológico evoluíram juntos e se comunicam entre si.