21.7: Doenças associadas a respostas imunes deprimidas ou hiperativas
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Ao final desta seção, você poderá:
- Discuta imunodeficiências herdadas e adquiridas
- Explique os quatro tipos de hipersensibilidade e como eles diferem
- Dê um exemplo de como a doença autoimune quebra a tolerância
Esta seção é sobre como o sistema imunológico dá errado. Quando fica descontrolado e fica muito fraco ou muito forte, leva a um estado de doença. Os fatores que mantêm a homeostase imunológica são complexos e incompletamente compreendidos.
Imunodeficiências
Como você viu, o sistema imunológico é bastante complexo. Tem muitos caminhos usando muitos tipos de células e sinais. Por ser tão complexo, há muitas maneiras de dar errado. As imunodeficiências herdadas surgem de mutações genéticas que afetam componentes específicos da resposta imune. Também existem imunodeficiências adquiridas com efeitos potencialmente devastadores no sistema imunológico, como o HIV.
Imunodeficiências herdadas
Uma lista de todas as imunodeficiências herdadas está muito além do escopo deste livro. A lista é quase tão longa quanto a lista de células, proteínas e moléculas sinalizadoras do próprio sistema imunológico. Algumas deficiências, como as do complemento, causam apenas uma maior suscetibilidade a algumas bactérias Gram-negativas. Outros são mais severos em suas consequências. Certamente, a mais grave das imunodeficiências hereditárias é a doença de imunodeficiência combinada grave (SCID). Esta doença é complexa porque é causada por muitos defeitos genéticos diferentes. O que os agrupa é o fato de que os braços de células B e T da resposta imune adaptativa são afetados.
Crianças com essa doença geralmente morrem de infecções oportunistas no primeiro ano de vida, a menos que recebam um transplante de medula óssea. Esse procedimento ainda não havia sido aperfeiçoado para David Vetter, o “garoto na bolha”, que foi tratado de SCID por ter que viver quase toda a sua vida em um casulo de plástico estéril por 12 anos antes de sua morte por infecção em 1984. Uma das características que fazem os transplantes de medula óssea funcionarem tão bem quanto eles é a capacidade proliferativa das células-tronco hematopoiéticas da medula óssea. Apenas uma pequena quantidade de medula óssea de um doador saudável é administrada por via intravenosa ao receptor. Ele encontra seu próprio caminho até o osso onde o povoa, eventualmente reconstituindo o sistema imunológico do paciente, que geralmente é destruído de antemão pelo tratamento com radiação ou medicamentos quimioterápicos.
Novos tratamentos para SCID usando terapia gênica, inserindo genes não defeituosos em células retiradas do paciente e devolvendo-os, têm a vantagem de não precisar da combinação de tecidos necessária para transplantes padrão. Embora não seja um tratamento padrão, essa abordagem é promissora, especialmente para aqueles em que o transplante padrão de medula óssea falhou.
Vírus da imunodeficiência humana/AIDS
Embora muitos vírus causem a supressão do sistema imunológico, apenas um o elimina completamente, e esse é o HIV mencionado anteriormente. Vale a pena discutir a biologia desse vírus, que pode levar à conhecida AIDS, para que todos os seus efeitos no sistema imunológico possam ser compreendidos. O vírus é transmitido pelo sêmen, fluidos vaginais e sangue, e pode ser contraído por comportamentos sexuais de risco e pelo compartilhamento de agulhas por usuários de drogas intravenosas. Às vezes, mas nem sempre, há sintomas semelhantes aos da gripe nas primeiras 1 a 2 semanas após a infecção. Posteriormente, isso é seguido pela soroconversão. Os anticorpos anti-HIV formados durante a soroconversão são a base para a maioria dos exames iniciais de HIV feitos nos Estados Unidos. Como a soroconversão leva diferentes períodos de tempo em indivíduos diferentes, vários testes de AIDS são realizados com meses de intervalo para confirmar ou eliminar a possibilidade de infecção.
Após a soroconversão, a quantidade de vírus que circula no sangue diminui e permanece em um nível baixo por vários anos. Durante esse período, os níveis de células CD4+, especialmente as células T auxiliares, diminuem constantemente, até que, em algum momento, a resposta imune é tão fraca que resultam em doenças oportunistas e, eventualmente, na morte. O HIV usa o CD4 como receptor para entrar nas células, mas também precisa de um co-receptor, como o CCR5 ou o CXCR4. Esses co-receptores, que geralmente se ligam às quimiocinas, apresentam outro alvo para o desenvolvimento de medicamentos anti-HIV. Embora outras células apresentadoras de antígeno estejam infectadas com o HIV, uma vez que as células T auxiliares CD4+ desempenham um papel importante nas respostas imunes das células T e nas respostas de anticorpos, não deve ser surpresa que ambos os tipos de respostas imunes acabem sendo seriamente comprometidos.
O tratamento da doença consiste em medicamentos que têm como alvo proteínas codificadas por vírus que são necessárias para a replicação viral, mas estão ausentes das células humanas normais. Ao atingir o vírus em si e poupar as células, essa abordagem tem sido bem-sucedida em prolongar significativamente a vida de indivíduos soropositivos. Por outro lado, uma vacina contra o HIV está em desenvolvimento há 30 anos e ainda faltam anos. Como o vírus sofre mutações rapidamente para escapar do sistema imunológico, os cientistas estão procurando partes do vírus que não mudem e, portanto, seriam bons alvos para uma vacina candidata.
Hipersensibilidades
A palavra “hipersensibilidade” significa simplesmente sensível além dos níveis normais de ativação. Alergias e respostas inflamatórias a substâncias ambientais não patogênicas têm sido observadas desde o início da história. Hipersensibilidade é um termo médico que descreve sintomas que agora se sabe serem causados por mecanismos de imunidade não relacionados. Ainda assim, é útil para esta discussão usar os quatro tipos de hipersensibilidades como um guia para entender esses mecanismos (Figura 21.28).
Hipersensibilidade imediata (tipo I)
Os antígenos que causam respostas alérgicas são frequentemente chamados de alérgenos. A especificidade da resposta de hipersensibilidade imediata é baseada na ligação da IgE específica do alérgeno à superfície dos mastócitos. O processo de produção de IgE específica para alérgenos é chamado de sensibilização e é um pré-requisito necessário para que os sintomas de hipersensibilidade imediata ocorram. As alergias e a asma alérgica são mediadas pela degranulação dos mastócitos, causada pela reticulação das moléculas de IgE específicas do antígeno na superfície dos mastócitos. Os mediadores liberados têm vários efeitos vasoativos já discutidos, mas os principais sintomas dos alérgenos inalatórios são o edema nasal e o corrimento nasal causados pelo aumento da permeabilidade vascular e aumento do fluxo sanguíneo dos vasos sanguíneos nasais. Como esses mediadores são liberados com a degranulação dos mastócitos, as reações de hipersensibilidade do tipo I geralmente são rápidas e ocorrem em apenas alguns minutos, daí o termo hipersensibilidade imediata.
A maioria dos alérgenos são em si não patogênicos e, portanto, inócuos. Algumas pessoas desenvolvem alergias leves, que geralmente são tratadas com anti-histamínicos. Outros desenvolvem alergias graves que podem causar choque anafilático, que pode ser potencialmente fatal em 20 a 30 minutos se não for tratada. Essa queda na pressão arterial (choque) acompanhada de contrações do músculo liso brônquico é causada pela degranulação sistêmica dos mastócitos quando um alérgeno é ingerido (por exemplo, mariscos e amendoim), injetado (por picada de abelha ou administração de penicilina) ou inalado (asma). Como a epinefrina aumenta a pressão arterial e relaxa o músculo liso brônquico, ela é usada rotineiramente para neutralizar os efeitos da anafilaxia e pode salvar vidas. Pacientes com alergias graves conhecidas são incentivados a manter sempre os injetores automáticos de epinefrina, especialmente quando estão longe do fácil acesso aos hospitais.
Os alergistas usam testes cutâneos para identificar alérgenos na hipersensibilidade do tipo I. Em testes cutâneos, extratos de alérgenos são injetados na epiderme, e um resultado positivo de um inchaço suave e pálido no local cercado por uma zona vermelha (chamada de resposta pápula e flare), causado pela liberação de histamina e mediadores do grânulo, geralmente ocorre em 30 minutos. O centro mole é devido ao vazamento de fluido dos vasos sanguíneos e a vermelhidão é causada pelo aumento do fluxo sanguíneo para a área resultante da dilatação dos vasos sanguíneos locais no local.
Hipersensibilidades do tipo II e do tipo III
A hipersensibilidade do tipo II, que envolve a lise das células mediada por IgG pelas proteínas do complemento, ocorre durante transfusões de sangue incompatíveis e doenças de compatibilidade sanguínea, como a eritroblastose fetal (ver seção sobre transplante). A hipersensibilidade do tipo III ocorre com doenças como o lúpus eritematoso sistêmico, em que antígenos solúveis, principalmente DNA e outros materiais do núcleo, e anticorpos se acumulam no sangue a ponto de precipitarem o antígeno e o anticorpo ao longo dos revestimentos dos vasos sanguíneos. Esses complexos imunes geralmente se alojam nos rins, articulações e outros órgãos, onde podem ativar as proteínas do complemento e causar inflamação.
Hipersensibilidade retardada (tipo IV)
A hipersensibilidade tardia, ou hipersensibilidade do tipo IV, é basicamente uma resposta imune celular padrão. Na hipersensibilidade tardia, a primeira exposição a um antígeno é chamada de sensibilização, de forma que, na reexposição, ocorre uma resposta celular secundária, secretando citocinas que recrutam macrófagos e outros fagócitos para o local. Essas células T sensibilizadas, da classe Th1, também ativarão células T citotóxicas. O tempo necessário para que essa reação ocorra é responsável pelo atraso de 24 a 72 horas no desenvolvimento.
O teste clássico para hipersensibilidade tardia é o teste tuberculínico para tuberculose, em que as proteínas bacterianas do M. tuberculosis são injetadas na pele. Alguns dias depois, um teste positivo é indicado por uma área vermelha elevada e difícil de tocar, chamada endurecimento, que é consequência do infiltrado celular, um acúmulo de macrófagos ativados. Um teste positivo de tuberculina significa que o paciente foi exposto à bactéria e apresenta uma resposta imune celular a ela.
Outro tipo de hipersensibilidade retardada é a sensibilidade ao contato, em que substâncias como o metal níquel causam uma área vermelha e inchada ao entrar em contato com a pele. O indivíduo deve ter sido previamente sensibilizado ao metal. Um caso muito mais grave de sensibilidade ao contato é a hera venenosa, mas muitos dos sintomas mais severos da reação estão associados à toxicidade de seus óleos e não são mediados por células T.
Respostas autoimunes
Os piores casos de reação exagerada do sistema imunológico são doenças autoimunes. De alguma forma, a tolerância diminui e o sistema imunológico de indivíduos com essas doenças começa a atacar seus próprios corpos, causando danos significativos. O gatilho para essas doenças é, na maioria das vezes, desconhecido, e os tratamentos geralmente são baseados na resolução dos sintomas usando medicamentos imunossupressores e antiinflamatórios, como esteróides. Essas doenças podem ser localizadas e incapacitantes, como na artrite reumatoide, ou difusas no corpo, com múltiplos sintomas que diferem em diferentes indivíduos, como é o caso do lúpus eritematoso sistêmico (Figura 21.29).
Os gatilhos ambientais parecem desempenhar um papel importante nas respostas autoimunes. Uma explicação para a quebra da tolerância é que, após certas infecções bacterianas, uma resposta imune a um componente da bactéria reage de forma cruzada com um autoantígeno. Esse mecanismo é observado na febre reumática, resultado da infecção pela bactéria Streptococcus, que causa faringite estreptocócica. Os anticorpos contra a proteína M desse patógeno reagem de forma cruzada com um componente antigênico da miosina cardíaca, uma importante proteína contrátil do coração que é fundamental para sua função normal. O anticorpo se liga a essas moléculas e ativa as proteínas do complemento, causando danos ao coração, especialmente às válvulas cardíacas. Por outro lado, algumas teorias propõem que ter várias doenças infecciosas comuns na verdade previne respostas autoimunes. O fato de as doenças autoimunes serem raras em países com alta incidência de doenças infecciosas corrobora essa ideia, outro exemplo da hipótese de higiene discutida anteriormente neste capítulo.
Também existem fatores genéticos nas doenças autoimunes. Algumas doenças estão associadas aos genes MHC que um indivíduo expressa. A razão para essa associação é provavelmente porque, se as moléculas de MHC de uma pessoa não são capazes de apresentar um determinado autoantígeno, essa doença autoimune específica não pode ocorrer. No geral, existem mais de 80 doenças autoimunes diferentes, que são um problema de saúde significativo em idosos. A Tabela 21.7 lista várias das doenças autoimunes mais comuns, os antígenos direcionados e o segmento da resposta imune adaptativa que causa o dano.
| Doença | Autoantígeno | Sintomas |
|---|---|---|
| Doença celíaca | Transglutaminase tecidual | Danos ao intestino delgado |
| Diabetes mellitus tipo I | Células beta do pâncreas | Baixa produção de insulina; incapacidade de regular a glicose sérica |
| Doença de Graves | Receptor do hormônio estimulante da tireoide (receptor de bloqueios de anticorpos) | Hipertireoidismo |
| Tireoidite de Hashimoto | Receptor do hormônio estimulante da tireoide (o anticorpo imita o hormônio e estimula o receptor) | Hipotireoidismo |
| Lúpus eritematoso | DNA e proteínas nucleares | Danos de muitos sistemas corporais |
| Miastenia gravis | Receptor de acetilcolina nas junções neuromusculares | Fraqueza muscular debilitante |
| Artrite reumatoide | Antígenos da cápsula articular | Inflamação crônica das articulações |