17.3: Hormônios

Objetivos de

Ao final desta seção, você poderá:

• Identifique as três principais classes de hormônios com base na estrutura química
• Compare e contraste os receptores hormonais intracelulares e da membrana celular
• Descreva as vias de sinalização que envolvem cAMP e IP3
• Identifique vários fatores que influenciam a resposta de uma célula-alvo
• Discuta o papel dos ciclos de feedback e dos estímulos humorais, hormonais e neurais no controle hormonal

Embora um determinado hormônio possa viajar por todo o corpo na corrente sanguínea, ele afetará apenas a atividade de suas células-alvo; ou seja, células com receptores para esse hormônio específico. Uma vez que o hormônio se liga ao receptor, é iniciada uma cadeia de eventos que leva à resposta da célula-alvo. Os hormônios desempenham um papel fundamental na regulação dos processos fisiológicos devido às respostas das células-alvo que eles regulam. Essas respostas contribuem para a reprodução humana, crescimento e desenvolvimento dos tecidos corporais, metabolismo, equilíbrio de fluidos e eletrólitos, sono e muitas outras funções corporais. Os principais hormônios do corpo humano e seus efeitos estão identificados na Tabela 17.2.

Glândulas endócrinas e seus principais hormônios

glândula endócrina	Hormônios associados	Classe química	Efeito
Hipófise (anterior)	Hormônio do crescimento (GH)	Proteína	Promove o crescimento dos tecidos corporais
Hipófise (anterior)	Prolactina (PRL)	Peptídeo	Promove a produção de leite
Hipófise (anterior)	Hormônio estimulante da tireoide (TSH)	Glicoproteína	Estimula a liberação do hormônio tireo
Hipófise (anterior)	Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)	Peptídeo	Estimula a liberação de hormônios pelo córtex adrenal
Hipófise (anterior)	Hormônio folículo-estimulante (FSH)	Glicoproteína	Estimula a produção de gametas
Hipófise (anterior)	Hormônio luteinizante (LH)	Glicoproteína	Estimula a produção de andrógenos pelas gônadas
Hipófise (posterior)	Hormônio antidiurético (ADH)	Peptídeo	Estimula a reabsorção de água pelos rins
Hipófise (posterior)	Oxitocina	Peptídeo	Estimula as contrações uterinas durante o parto
Tireóide	Tiroxina (T 4), triiodotironina (T 3)	Amina	Estimular a taxa metabólica basal
Tireóide	Calcitonina	Peptídeo	Reduz os níveis sanguíneos de Ca ^2+
Paratireóide	Hormônio da paratireóide (PTH)	Peptídeo	Aumenta os níveis sanguíneos de Ca ^2+
Adrenal (córtex)	Aldosterona	Esteróide	Aumenta os níveis de ^Na+ no sangue
Adrenal (córtex)	Cortisol, corticosterona, cortisona	Esteróide	Aumentar os níveis de glicemia
Adrenal (medula)	Epinefrina, norepinefrina	Amina	Estimule a resposta de luta ou fuga
Pineal	Melatonina	Amina	Regula os ciclos do sono
Pâncreas	Insulina	Proteína	Reduz os níveis de glicemia
Pâncreas	Glucagon	Proteína	Aumenta os níveis de glicemia
Testículos	testosterona	Esteróide	Estimula o desenvolvimento das características sexuais, incluindo uma voz mais profunda, aumento da massa muscular, desenvolvimento de pelos corporais e produção de espermatozóides
Ovários	Estrogênios e progesterona	Esteróide	Estimule o desenvolvimento das características sexuais, incluindo o desenvolvimento do tecido adiposo e mamário, e prepare o corpo para o parto

Tabela 17.2

Tipos de hormônios

Os hormônios do corpo humano podem ser divididos em dois grupos principais com base em sua estrutura química. Os hormônios derivados de aminoácidos incluem aminas, peptídeos e proteínas. Aqueles derivados de lipídios incluem esteroides (Figura 17.3). Esses grupos químicos afetam a distribuição do hormônio, o tipo de receptores aos quais ele se liga e outros aspectos de sua função.

Figura 17.3 Estrutura da amina, peptídeo, proteína e hormônio esteróide

Hormônios amin

Os hormônios derivados da modificação de aminoácidos são chamados de hormônios amina. Normalmente, a estrutura original do aminoácido é modificada de forma que um grupo —COOH, ou carboxil, seja removido, enquanto o$-{\text{NH}}_3^{+}$, ou amina, o grupo permanece.

Os hormônios amina são sintetizados a partir dos aminoácidos triptofano ou tirosina. Um exemplo de hormônio derivado do triptofano é a melatonina, que é secretada pela glândula pineal e ajuda a regular o ritmo circadiano. Os derivados da tirosina incluem os hormônios tireoidianos reguladores do metabolismo, bem como as catecolaminas, como epinefrina, norepinefrina e dopamina. A epinefrina e a norepinefrina são secretadas pela medula adrenal e desempenham um papel na resposta de luta ou fuga, enquanto a dopamina é secretada pelo hipotálamo e inibe a liberação de certos hormônios da hipófise anterior.

Hormonas peptídicas e proteicas

Enquanto os hormônios amina são derivados de um único aminoácido, os hormônios peptídicos e proteicos consistem em vários aminoácidos que se ligam para formar uma cadeia de aminoácidos. Os hormônios peptídicos consistem em cadeias curtas de aminoácidos, enquanto os hormônios proteicos são polipeptídeos mais longos. Ambos os tipos são sintetizados como outras proteínas corporais: o DNA é transcrito em mRNA, que é traduzido em uma cadeia de aminoácidos.

Exemplos de hormônios peptídicos incluem o hormônio antidiurético (ADH), um hormônio hipofisário importante no equilíbrio de fluidos, e o peptídeo atrial-natriurético, que é produzido pelo coração e ajuda a diminuir a pressão arterial. Alguns exemplos de hormônios proteicos incluem o hormônio do crescimento, que é produzido pela glândula pituitária, e o hormônio folículo-estimulante (FSH), que tem um grupo de carboidratos associado e, portanto, é classificado como uma glicoproteína. O FSH ajuda a estimular a maturação dos óvulos nos ovários e dos espermatozóides nos testículos.

Hormônios esteróides

Os principais hormônios derivados dos lipídios são os esteróides. Os hormônios esteróides são derivados do colesterol lipídico. Por exemplo, os hormônios reprodutivos testosterona e os estrogênios - que são produzidos pelas gônadas (testículos e ovários) - são hormônios esteróides. As glândulas supra-renais produzem o hormônio esteróide aldosterona, que está envolvido na osmorregulação, e o cortisol, que desempenha um papel no metabolismo.

Como o colesterol, os hormônios esteróides não são solúveis em água (são hidrofóbicos). Como o sangue é à base de água, os hormônios derivados de lipídios devem viajar para sua célula-alvo ligados a uma proteína transportadora. Essa estrutura mais complexa prolonga a meia-vida dos hormônios esteróides por muito mais tempo do que a dos hormônios derivados de aminoácidos. A meia-vida de um hormônio é o tempo necessário para que metade da concentração do hormônio seja degradada. Por exemplo, o hormônio derivado de lipídios cortisol tem uma meia-vida de aproximadamente 60 a 90 minutos. Em contraste, o hormônio epinefrina derivado de aminoácidos tem meia-vida de aproximadamente um minuto.

Caminhos de ação hormonal

A mensagem que um hormônio envia é recebida por um receptor hormonal, uma proteína localizada dentro da célula ou dentro da membrana celular. O receptor processará a mensagem iniciando outros eventos de sinalização ou mecanismos celulares que resultam na resposta da célula-alvo. Os receptores hormonais reconhecem moléculas com formas e grupos colaterais específicos e respondem apenas aos hormônios reconhecidos. O mesmo tipo de receptor pode estar localizado em células de diferentes tecidos corporais e desencadear respostas um pouco diferentes. Assim, a resposta desencadeada por um hormônio depende não apenas do hormônio, mas também da célula-alvo.

Uma vez que a célula-alvo recebe o sinal hormonal, ela pode responder de várias maneiras. A resposta pode incluir a estimulação da síntese protéica, ativação ou desativação de enzimas, alteração na permeabilidade da membrana celular, taxas alteradas de mitose e crescimento celular e estimulação da secreção de produtos. Além disso, um único hormônio pode ser capaz de induzir respostas diferentes em uma determinada célula.

Vias que envolvem receptores de hormônios intracelulares

Os receptores de hormônios intracelulares estão localizados dentro da célula. Os hormônios que se ligam a esse tipo de receptor devem ser capazes de atravessar a membrana celular. Os hormônios esteróides são derivados do colesterol e, portanto, podem se difundir facilmente pela bicamada lipídica da membrana celular para alcançar o receptor intracelular (Figura 17.4). Os hormônios tireoidianos atravessam a membrana celular por um mecanismo específico mediado por portadores que depende de energia e Na ⁺.

A localização da ligação dos esteróides e dos hormônios tireoidianos difere ligeiramente: um hormônio esteróide pode se ligar ao seu receptor dentro do citosol ou dentro do núcleo. Em ambos os casos, essa ligação gera um complexo receptor-hormônio que se move em direção à cromatina no núcleo celular e se liga a um segmento específico do DNA da célula. Em contraste, os hormônios tireoidianos se ligam a receptores já ligados ao DNA. Tanto para os hormônios esteróides quanto para a tireoide, a ligação do complexo receptor-hormônio ao DNA desencadeia a transcrição de um gene alvo para o mRNA, que se move para o citosol e direciona a síntese de proteínas pelos ribossomos.

Figura 17.4 Ligação de hormônios lipossolúveis Um hormônio esteróide inicia diretamente a produção de proteínas dentro de uma célula alvo. Os hormônios esteróides se difundem facilmente pela membrana celular. O hormônio se liga ao seu receptor no citosol, formando um complexo receptor-hormônio. O complexo receptor-hormônio então entra no núcleo e se liga ao gene alvo no DNA. A transcrição do gene cria um RNA mensageiro que é traduzido na proteína desejada dentro do citoplasma.

Vias que envolvem receptores hormonais da membrana celular

Os hormônios hidrofílicos ou solúveis em água são incapazes de se difundir pela bicamada lipídica da membrana celular e, portanto, devem passar sua mensagem para um receptor localizado na superfície da célula. Com exceção dos hormônios tireoidianos, que são lipossolúveis, todos os hormônios derivados de aminoácidos se ligam aos receptores da membrana celular que estão localizados, pelo menos em parte, na superfície extracelular da membrana celular. Portanto, eles não afetam diretamente a transcrição dos genes alvo, mas iniciam uma cascata de sinalização que é realizada por uma molécula chamada segundo mensageiro. Nesse caso, o hormônio é chamado de primeiro mensageiro.

O segundo mensageiro usado pela maioria dos hormônios é o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). No segundo sistema mensageiro cAMP, um hormônio solúvel em água se liga ao seu receptor na membrana celular (Etapa 1 na Figura 17.5). Esse receptor está associado a um componente intracelular chamado proteína G, e a ligação do hormônio ativa o componente da proteína G (Etapa 2). A proteína G ativada, por sua vez, ativa uma enzima chamada adenilil ciclase, também conhecida como adenilato ciclase (Etapa 3), que converte trifosfato de adenosina (ATP) em cAMP (Etapa 4). Como segundo mensageiro, o cAMP ativa um tipo de enzima chamada proteína quinase que está presente no citosol (Etapa 5). As proteínas quinases ativadas iniciam uma cascata de fosforilação, na qual várias proteínas quinases fosforilam (adicionam um grupo fosfato a) várias e várias proteínas celulares, incluindo outras enzimas (Etapa 6).

Figura 17.5 Ligação de hormônios solúveis em água Os hormônios solúveis em água não podem se difundir pela membrana celular. Esses hormônios devem se ligar a um receptor de membrana celular superficial. O receptor então inicia uma via de sinalização celular dentro da célula envolvendo proteínas G, adenilil ciclase, o AMP cíclico mensageiro secundário (cAMP) e proteínas quinases. Na etapa final, essas proteínas quinases fosforilam proteínas no citoplasma. Isso ativa proteínas na célula que realizam as alterações especificadas pelo hormônio.

A fosforilação das proteínas celulares pode desencadear uma grande variedade de efeitos, desde o metabolismo de nutrientes até a síntese de diferentes hormônios e outros produtos. Os efeitos variam de acordo com o tipo de célula-alvo, as proteínas G e as quinases envolvidas e a fosforilação das proteínas. Exemplos de hormônios que usam o cAMP como segundo mensageiro incluem calcitonina, que é importante para a construção óssea e regulação dos níveis de cálcio no sangue; glucagon, que desempenha um papel nos níveis de glicose no sangue; e hormônio estimulador da tireoide, que causa a liberação de T ₃ e T ₄ de a glândula tireoidea.

No geral, a cascata de fosforilação aumenta significativamente a eficiência, velocidade e especificidade da resposta hormonal, pois milhares de eventos de sinalização podem ser iniciados simultaneamente em resposta a uma concentração muito baixa de hormônio na corrente sanguínea. No entanto, a duração do sinal hormonal é curta, pois o cAMP é rapidamente desativado pela enzima fosfodiesterase (PDE), localizada no citosol. A ação da PDE ajuda a garantir que a resposta da célula-alvo cesse rapidamente, a menos que novos hormônios cheguem à membrana celular.

É importante ressaltar que também existem proteínas G que diminuem os níveis de cAMP na célula em resposta à ligação hormonal. Por exemplo, quando o hormônio inibidor do hormônio do crescimento (GHIH), também conhecido como somatostatina, se liga aos seus receptores na glândula pituitária, o nível de cAMP diminui, inibindo assim a secreção do hormônio do crescimento humano.

Nem todos os hormônios solúveis em água iniciam o segundo sistema mensageiro cAMP. Um sistema alternativo comum usa íons de cálcio como segundo mensageiro. Nesse sistema, as proteínas G ativam a enzima fosfolipase C (PLC), que funciona de forma semelhante à adenililciclase. Uma vez ativado, o PLC cliva um fosfolipídio ligado à membrana em duas moléculas: diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP ₃). Como o cAMP, o DAG ativa proteínas quinases que iniciam uma cascata de fosforilação. Ao mesmo tempo, o IP ₃ faz com que os íons de cálcio sejam liberados de locais de armazenamento dentro do citosol, como de dentro do retículo endoplasmático liso. Os íons cálcio então agem como segundos mensageiros de duas maneiras: eles podem influenciar diretamente as atividades enzimáticas e outras atividades celulares, ou podem se ligar às proteínas de ligação ao cálcio, a mais comum das quais é a calmodulina. Ao se ligar ao cálcio, a calmodulina é capaz de modular a proteína quinase dentro da célula. Exemplos de hormônios que usam íons de cálcio como um segundo sistema mensageiro incluem a angiotensina II, que ajuda a regular a pressão arterial por meio da vasoconstrição, e o hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH), que faz com que a glândula pituitária libere hormônios do crescimento.

Fatores que afetam a resposta da célula alvo

Você se lembrará de que as células-alvo devem ter receptores específicos para um determinado hormônio para que esse hormônio desencadeie uma resposta. Mas vários outros fatores influenciam a resposta da célula-alvo. Por exemplo, a presença de um nível significativo de um hormônio circulando na corrente sanguínea pode fazer com que suas células-alvo diminuam o número de receptores desse hormônio. Esse processo é chamado de regulação negativa e permite que as células se tornem menos reativas aos níveis excessivos de hormônios. Quando o nível de um hormônio é reduzido cronicamente, as células-alvo se engajam na regulação positiva para aumentar o número de receptores. Esse processo permite que as células sejam mais sensíveis ao hormônio presente. As células também podem alterar a sensibilidade dos próprios receptores a vários hormônios.

Dois ou mais hormônios podem interagir para afetar a resposta das células de várias maneiras. Os três tipos mais comuns de interação são os seguintes:

• O efeito permissivo, no qual a presença de um hormônio permite que outro hormônio atue. Por exemplo, os hormônios tireoidianos têm relações permissivas complexas com certos hormônios reprodutivos. A deficiência alimentar de iodo, um componente dos hormônios tireoidianos, pode, portanto, afetar o desenvolvimento e o funcionamento do sistema reprodutivo.
• O efeito sinérgico, no qual dois hormônios com efeitos similares produzem uma resposta amplificada. Em alguns casos, dois hormônios são necessários para uma resposta adequada. Por exemplo, dois hormônios reprodutivos diferentes - FSH da glândula pituitária e estrogênios dos ovários - são necessários para a maturação dos óvulos femininos (óvulos).
• O efeito antagônico, no qual dois hormônios têm efeitos opostos. Um exemplo familiar é o efeito de dois hormônios pancreáticos, insulina e glucagon. A insulina aumenta o armazenamento de glicose no fígado como glicogênio, diminuindo a glicose no sangue, enquanto o glucagon estimula a quebra dos estoques de glicogênio, aumentando a glicose no sangue.

Regulação da secreção hormonal

Para evitar níveis hormonais anormais e um estado potencial de doença, os níveis hormonais devem ser rigorosamente controlados. O corpo mantém esse controle equilibrando a produção e a degradação dos hormônios. Os ciclos de feedback governam o início e a manutenção da maior parte da secreção hormonal em resposta a vários estímulos.

Papel dos ciclos de feedback

A contribuição dos ciclos de feedback para a homeostase só será brevemente revisada aqui. Os ciclos de feedback positivo são caracterizados pela liberação de hormônio adicional em resposta a uma liberação hormonal original. A liberação de ocitocina durante o parto é um ciclo de feedback positivo. A liberação inicial de ocitocina começa a sinalizar a contração dos músculos uterinos, o que empurra o feto em direção ao colo do útero, fazendo com que ele se estique. Isso, por sua vez, sinaliza que a hipófise libera mais ocitocina, fazendo com que as contrações do parto se intensifiquem. A liberação de ocitocina diminui após o nascimento da criança.

O método mais comum de regulação hormonal é o ciclo de feedback negativo. O feedback negativo é caracterizado pela inibição da secreção adicional de um hormônio em resposta a níveis adequados desse hormônio. Isso permite que os níveis sanguíneos do hormônio sejam regulados dentro de uma faixa estreita. Um exemplo de ciclo de feedback negativo é a liberação de hormônios glicocorticóides das glândulas supra-renais, conforme indicado pelo hipotálamo e pela glândula pituitária. À medida que as concentrações de glicocorticóides no sangue aumentam, o hipotálamo e a glândula pituitária reduzem sua sinalização para as glândulas supra-renais para evitar a secreção adicional de glicocorticóides (Figura 17.6).

Figura 17.6 Circuito de feedback negativo A liberação de glicocorticóides adrenais é estimulada pela liberação de hormônios do hipotálamo e da glândula pituitária. Essa sinalização é inibida quando os níveis de glicocorticóides se elevam, causando sinais negativos na glândula pituitária e no hipotálamo.

Papel dos estímulos da glândula endócrina

Os reflexos desencadeados por estímulos químicos e neurais controlam a atividade endócrina. Esses reflexos podem ser simples, envolvendo apenas uma resposta hormonal, ou podem ser mais complexos e envolver muitos hormônios, como é o caso do controle hipotalâmico de vários hormônios controlados pela hipófise anterior.

Estímulos humorais são alterações nos níveis sanguíneos de substâncias químicas não hormonais, como nutrientes ou íons, que causam a liberação ou inibição de um hormônio para, por sua vez, manter a homeostase. Por exemplo, os osmorreceptores no hipotálamo detectam alterações na osmolaridade do sangue (a concentração de solutos no plasma sanguíneo). Se a osmolaridade do sangue for muito alta, o que significa que o sangue não está suficientemente diluído, os osmorreceptores sinalizam ao hipotálamo que libera ADH. O hormônio faz com que os rins reabsorvam mais água e reduzam o volume de urina produzida. Essa reabsorção causa uma redução da osmolaridade do sangue, diluindo o sangue até o nível adequado. A regulação da glicemia é outro exemplo. Níveis elevados de glicose no sangue causam a liberação de insulina do pâncreas, o que aumenta a absorção de glicose pelas células e o armazenamento hepático de glicose como glicogênio.

Uma glândula endócrina também pode secretar um hormônio em resposta à presença de outro hormônio produzido por uma glândula endócrina diferente. Esses estímulos hormonais geralmente envolvem o hipotálamo, que produz hormônios liberadores e inibidores que controlam a secreção de uma variedade de hormônios hipofisários.

Além desses sinais químicos, os hormônios também podem ser liberados em resposta a estímulos neurais. Um exemplo comum de estímulos neurais é a ativação da resposta de luta ou fuga pelo sistema nervoso simpático. Quando um indivíduo percebe o perigo, os neurônios simpáticos sinalizam às glândulas supra-renais que secretam norepinefrina e epinefrina. Os dois hormônios dilatam os vasos sanguíneos, aumentam a frequência cardíaca e respiratória e suprimem os sistemas digestivo e imunológico. Essas respostas aumentam o transporte de oxigênio do corpo para o cérebro e os músculos, melhorando assim a capacidade do corpo de lutar ou fugir.

Conexão diária

Bisfenol A e desregulação endócrina

Você já deve ter ouvido notícias sobre os efeitos de um produto químico chamado bisfenol A (BPA) em vários tipos de embalagens de alimentos. O BPA é usado na fabricação de plásticos duros e resinas epóxi. Itens comuns relacionados a alimentos que podem conter BPA incluem o forro de latas de alumínio, recipientes de plástico para armazenamento de alimentos, copos, bem como mamadeiras e copos “com canudinho”. Outros usos do BPA incluem equipamentos médicos, obturações dentárias e revestimento de canos de água.

Pesquisas sugerem que o BPA é um desregulador endócrino, o que significa que ele interfere negativamente no sistema endócrino, particularmente durante o período de desenvolvimento pré-natal e pós-natal. Em particular, o BPA imita os efeitos hormonais dos estrogênios e tem o efeito oposto — o dos andrógenos. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA observa em sua declaração sobre a segurança do BPA que, embora os estudos toxicológicos tradicionais tenham apoiado a segurança de baixos níveis de exposição ao BPA, estudos recentes usando novas abordagens para testar efeitos sutis levaram a alguma preocupação sobre os efeitos potenciais de BPA no cérebro, comportamento e próstata em fetos, bebês e crianças pequenas. Atualmente, o FDA está facilitando a redução do uso de BPA em materiais relacionados a alimentos. Muitas empresas norte-americanas removeram voluntariamente o BPA de mamadeiras, copos com canudinho e forros de latas de fórmula infantil, e a maioria das garrafas plásticas de água reutilizáveis vendidas hoje se orgulham de serem “livres de BPA”. Em contraste, tanto o Canadá quanto a União Europeia proibiram completamente o uso de BPA em produtos para bebês.

Os potenciais efeitos nocivos do BPA foram estudados em modelos animais e humanos e incluem uma grande variedade de efeitos na saúde, como atraso no desenvolvimento e doenças. Por exemplo, a exposição pré-natal ao BPA durante o primeiro trimestre da gravidez humana pode estar associada a chiado e comportamento agressivo durante a infância. Adultos expostos a altos níveis de BPA podem apresentar alterações na sinalização tireoidiana e disfunção sexual masculina. Observou-se que a exposição ao BPA durante o período pré-natal ou pós-natal de desenvolvimento em modelos animais causa atrasos neurológicos, alterações na estrutura e função do cérebro, disfunção sexual, asma e aumento do risco de vários cânceres. Estudos in vitro também mostraram que a exposição ao BPA causa alterações moleculares que iniciam o desenvolvimento de cânceres de mama, próstata e cérebro. Embora esses estudos tenham implicado o BPA em vários efeitos nocivos à saúde, alguns especialistas alertam que alguns desses estudos podem apresentar falhas e que mais pesquisas precisam ser feitas. Enquanto isso, o FDA recomenda que os consumidores tomem precauções para limitar sua exposição ao BPA. Além de comprar alimentos em embalagens sem BPA, os consumidores devem evitar transportar ou armazenar alimentos ou líquidos em garrafas com o código de reciclagem 3 ou 7. Alimentos e líquidos não devem ser aquecidos no microondas em nenhuma forma de plástico: em vez disso, use papel, vidro ou cerâmica.