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14.7 : Stratégies actuelles pour la découverte d'antimicrobiens

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    Objectifs d'apprentissage

    • Décrire les méthodes et les stratégies utilisées pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens.

    Compte tenu de l'évolution et de la propagation continues de la résistance aux antimicrobiens, et maintenant de l'identification de bactéries pathogènes résistantes à la poêle, la recherche de nouveaux antimicrobiens est essentielle pour prévenir l'ère post-antibiotique. Bien que la mise au point de dérivés semi-synthétiques plus efficaces constitue une stratégie, la résistance à ces derniers se développe rapidement car les bactéries pathogènes sont déjà résistantes aux médicaments de première génération de la famille et peuvent facilement muter et développer une résistance aux nouveaux médicaments semi-synthétiques. Aujourd'hui, les scientifiques continuent de rechercher de nouveaux composés antimicrobiens et d'explorer de nouvelles pistes de découverte et de synthèse d'antimicrobiens. Ils vérifient l'activité antimicrobienne d'un grand nombre de sols et de produits microbiens en utilisant des méthodes de criblage à haut débit, qui utilisent l'automatisation pour tester simultanément un grand nombre d'échantillons. Le développement récent de l'iChip 1 permet aux chercheurs d'étudier les capacités de production d'antimicrobiens des microbes du sol difficiles à cultiver par des techniques de culture standard en laboratoire. Plutôt que de cultiver les microbes en laboratoire, ils sont cultivés in situ, directement dans le sol. L'utilisation de l'iChip a permis de découvrir la teixobactine, un nouvel antimicrobien originaire du mont Ararat, en Turquie. La teixobactine cible deux étapes distinctes de la synthèse de la paroi cellulaire à Gram positif et pour lesquelles la résistance aux antimicrobiens ne semble pas encore avoir évolué.

    Bien que les sols aient été largement étudiés, d'autres niches environnementales n'ont pas été testées de manière aussi complète. Étant donné que 70 % de la Terre est recouverte d'eau, les environnements marins pourraient être exploités de manière plus complète pour détecter la présence de microbes producteurs d'antimicrobiens. De plus, les chercheurs utilisent la chimie combinatoire, une méthode permettant de fabriquer un très grand nombre de composés apparentés à partir de simples précurseurs, et de tester leur activité antimicrobienne. Une stratégie supplémentaire qui doit être explorée plus avant est la mise au point de composés qui inhibent les mécanismes de résistance et rétablissent l'activité des médicaments plus anciens, comme la stratégie décrite précédemment pour les inhibiteurs de la β-lactamase tels que l'acide clavulanique. Enfin, la mise au point d'inhibiteurs de la production et de la fonction des facteurs de virulence pourrait constituer une voie très importante. Bien que cette stratégie ne soit pas directement antibactérienne, les médicaments qui ralentissent la progression d'une infection pourraient présenter un avantage pour le système immunitaire et pourraient être utilisés avec succès en association avec des médicaments antimicrobiens.

    Exercice\(\PageIndex{1}\)

    Quelles sont les nouvelles sources et stratégies pour développer des médicaments destinés à lutter contre les maladies infectieuses ?

    Le (Gratuit ?) Le marché des nouveaux antimicrobiens

    Il existait autrefois de nombreux médicaments antimicrobiens sur le marché pour traiter les maladies infectieuses. Cependant, la propagation de la résistance aux antimicrobiens a créé le besoin de nouveaux antibiotiques pour remplacer ceux qui ne sont plus aussi efficaces qu'ils l'étaient autrefois. Malheureusement, les sociétés pharmaceutiques ne sont pas particulièrement motivées pour répondre à ce besoin. En 2009, toutes les sociétés pharmaceutiques sauf cinq avaient abandonné le développement de médicaments antimicrobiens. 2 En conséquence, le nombre d'approbations de nouveaux antimicrobiens par la FDA a considérablement diminué au cours des dernières décennies (Figure\(\PageIndex{1}\)).

    Étant donné que la demande encourage généralement l'offre, on peut s'attendre à ce que les sociétés pharmaceutiques se dépêchent de se lancer à nouveau dans le développement de nouveaux antibiotiques. Mais le développement de nouveaux médicaments est un processus de longue haleine qui nécessite d'importants investissements dans la recherche et le développement. Les sociétés pharmaceutiques peuvent généralement obtenir un meilleur retour sur investissement en développant des produits pour des maladies chroniques non microbiennes telles que le diabète ; ces médicaments doivent être consommés à vie et génèrent donc plus de revenus à long terme qu'un antibiotique qui fait son travail en une semaine ou deux. Mais que se passera-t-il lorsque des médicaments tels que la vancomycine, un superantimicrobien réservé à une utilisation en dernier recours, commenceront à perdre leur efficacité contre de plus en plus de superbactéries résistantes aux médicaments ? Les sociétés pharmaceutiques attendront-elles que tous les antibiotiques soient devenus inutiles avant de commencer à en rechercher de nouveaux ?

    Récemment, il a été suggéré que les grandes sociétés pharmaceutiques devraient bénéficier d'incitations financières pour poursuivre de telles recherches. En septembre 2014, la Maison Blanche a publié un décret intitulé « Combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques », appelant diverses agences gouvernementales et le secteur privé à travailler ensemble pour « accélérer la recherche et le développement fondamentaux et appliqués pour de nouveaux antimicrobiens, d'autres traitements et vaccins ». 3 En conséquence, en mars 2015, le budget proposé par le président Obama pour l'exercice 2016 a doublé le montant du financement fédéral pour le porter à 1,2 milliard de dollars pour « combattre et prévenir la résistance aux antibiotiques », y compris des fonds pour la recherche et le développement sur les antimicrobiens. 4 Des suggestions similaires ont également été faites à l'échelle mondiale. En décembre 2014, un rapport présidé par Jim O'Neill, ancien économiste de Goldman Sachs, a été publié dans The Review on Antimicrobial Resistance. 5

    Ces développements reflètent la conviction croissante selon laquelle les sociétés pharmaceutiques à but lucratif doivent être subventionnées pour encourager le développement de nouveaux antimicrobiens. Mais certains se demandent si le développement pharmaceutique doit être motivé par le profit. Étant donné que des millions de vies peuvent être en jeu, certains pourraient soutenir que les sociétés pharmaceutiques ont l'obligation éthique de consacrer leurs efforts de recherche et de développement à des médicaments très utiles, par opposition à des médicaments très rentables. Pourtant, cette obligation va à l'encontre des objectifs fondamentaux d'une entreprise à but lucratif. Les subventions gouvernementales sont-elles suffisantes pour garantir que les sociétés pharmaceutiques font de l'intérêt public une priorité, ou les agences gouvernementales devraient-elles assumer la responsabilité du développement de médicaments critiques susceptibles de générer peu ou pas de retour sur investissement ?

    Un graphique des nouveaux antimicrobiens approuvés par la FDA de 1983 à 2012. De 83 à 87, 12 nouveaux antimicrobiens ont été approuvés. De 88 à 92, il y en avait 14. De 93 à 97, il y en avait 10. De 1998 à 2002, il y en avait 7. De 03 à 2007, il y en avait 5. De 08 à 12, il y en avait 2.
    Figure\(\PageIndex{1}\) : Au cours des dernières décennies, les approbations de nouveaux antimicrobiens par la FDA n'ont cessé de diminuer. Au cours de la période de cinq ans allant de 1983 à 1987, 16 nouveaux médicaments antimicrobiens ont été approuvés, contre seulement deux entre 2008 et 2012.
    Lien vers l'apprentissage

    Pour examiner plus en détail l'ampleur du problème, visionnez cette vidéo.

    Pour en savoir plus sur l'histoire de la découverte de médicaments antimicrobiens, visitez le site d'apprentissage sur la résistance aux antimicrobiens de la Michigan State University.

    Concepts clés et résumé

    • Les recherches actuelles sur le développement de médicaments antimicrobiens font appel à des technologies de criblage à haut débit et de chimie combinatoire.
    • De nouvelles technologies sont en cours de développement pour découvrir de nouveaux antibiotiques à partir de microorganismes du sol qui ne peuvent pas être cultivés par des méthodes de laboratoire standard.
    • D'autres stratégies incluent la recherche d'antibiotiques provenant de sources autres que le sol, l'identification de nouvelles cibles antibactériennes, l'utilisation de la chimie combinatoire pour développer de nouveaux médicaments, le développement de médicaments qui inhibent les mécanismes de résistance et le développement de médicaments qui ciblent les facteurs de virulence et contrôlent les infections.

    Notes

    1. 1 L. Losee et coll. « Un nouvel antibiotique tue les agents pathogènes sans résistance détectable. » Nature 517 n° 7535 (2015) :455—459.
    2. 2 H.W. Boucher et coll. « Mauvais insectes, pas de médicaments : pas d'ESKAPE ! Une mise à jour de l'Infectious Diseases Society of America. » Maladies infectieuses cliniques 48 no 1 (2009) :1—12.
    3. 3 La Maison Blanche. Plan d'action national de lutte contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Washington, DC : La Maison Blanche, 2015.
    4. 4 Bureau du secrétaire de presse de la Maison Blanche. « Fiche d'information : L'administration Obama publie un plan d'action national pour lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. » 27 mars 2015. https://www.whitehouse.gov/the-press...lan-combat-ant
    5. 5 Examen de la résistance aux antimicrobiens. http://amr-review.org. Consulté le 1er juin 2016.