14.2 : Médicaments antibactériens

Objectifs d'apprentissage

• Contraste entre les activités antibactériennes bactériostatiques et bactéricides
• Comparez les médicaments à large spectre aux médicaments à spectre étroit
• Expliquer l'importance des surinfections
• Discutez de l'importance de la posologie et de la voie d'administration d'un médicament
• Identifier les facteurs et les variables qui peuvent influencer les effets secondaires d'un médicament
• Décrire l'importance des interactions positives et négatives entre les médicaments

Plusieurs facteurs sont importants pour choisir le traitement médicamenteux antimicrobien le plus approprié, notamment les mécanismes bactériostatiques par rapport aux mécanismes bactéricides, le spectre d'activité, la posologie et la voie d'administration, le risque d'effets secondaires et les interactions potentielles entre les médicaments. La discussion qui suit portera principalement sur les médicaments antibactériens, mais les concepts s'appliquent à d'autres classes d'antimicrobiens.

Bactériostatique ou bactéricide

Les médicaments antibactériens peuvent être bactériostatiques ou bactéricides dans leurs interactions avec les bactéries cibles. Les médicaments bactériostatiques provoquent une inhibition réversible de la croissance, la croissance bactérienne reprenant après élimination du médicament. En revanche, les médicaments bactéricides tuent leurs bactéries cibles. La décision d'utiliser un médicament bactériostatique ou bactéricide dépend du type d'infection et de l'état immunitaire du patient. Chez un patient présentant de fortes défenses immunitaires, les médicaments bactériostatiques et bactéricides peuvent être efficaces pour obtenir une guérison clinique. Cependant, lorsqu'un patient est immunodéprimé, un médicament bactéricide est essentiel au succès du traitement des infections. Quel que soit l'état immunitaire du patient, les infections potentiellement mortelles telles que l'endocardite aiguë nécessitent l'utilisation d'un médicament bactéricide.

Spectre d'activité

Le spectre d'activité d'un médicament antibactérien est lié à la diversité des bactéries ciblées. Un antimicrobien à spectre étroit cible uniquement des sous-ensembles spécifiques de bactéries pathogènes. Par exemple, certains médicaments à spectre étroit ciblent uniquement les bactéries gram-positives, tandis que d'autres ciblent uniquement les bactéries gram-négatives. Si l'agent pathogène responsable de l'infection a été identifié, il est préférable d'utiliser un antimicrobien à spectre étroit et de minimiser les dommages collatéraux au microbiote normal. Un antimicrobien à large spectre cible une grande variété de bactéries pathogènes, y compris des espèces grampositives et gramnégatives, et est fréquemment utilisé comme thérapie empirique pour couvrir un large éventail de pathogènes potentiels en attendant l'identification en laboratoire de l'agent pathogène infectieux. Les antimicrobiens à large spectre sont également utilisés pour les infections polymicrobiennes (infections mixtes impliquant plusieurs espèces bactériennes) ou pour la prévention prophylactique des infections par des interventions chirurgicales ou invasives. Enfin, des antimicrobiens à large spectre peuvent être sélectionnés pour traiter une infection lorsqu'un médicament à spectre étroit échoue en raison du développement d'une résistance aux médicaments par le pathogène cible.

Le risque associé à l'utilisation d'antimicrobiens à large spectre est qu'ils ciblent également un large spectre du microbiote normal, augmentant ainsi le risque de surinfection, une infection secondaire chez un patient présentant une infection préexistante. Une surinfection se développe lorsque l'antibactérien destiné à l'infection préexistante tue le microbiote protecteur, permettant à un autre agent pathogène résistant à l'antibactérien de proliférer et de provoquer une infection secondaire (Figure\(\PageIndex{1}\)). Parmi les exemples courants de surinfections qui se développent à la suite de l'utilisation d'antimicrobiens, citons les infections à levures (candidose) et la colite pseudomembraneuse causées par Clostridium difficile, qui peuvent être fatales.

Figure\(\PageIndex{1}\) : L'utilisation d'antimicrobiens à large spectre peut entraîner le développement d'une surinfection. (source : modification des travaux des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies)

Exercice\(\PageIndex{1}\)

Qu'est-ce qu'une surinfection et comment survient-elle ?

Posologie et voie d'administration

La quantité de médicament administrée pendant un certain intervalle de temps constitue la posologie, et elle doit être déterminée avec soin afin de garantir que les doses thérapeutiques optimales sont atteintes au site de l'infection sans provoquer de toxicité significative (effets secondaires) pour le patient. Chaque classe de médicaments est associée à divers effets secondaires potentiels, dont certains sont décrits pour des médicaments spécifiques plus loin dans ce chapitre. Malgré tous les efforts déployés pour optimiser la posologie, des réactions allergiques et d'autres effets secondaires potentiellement graves peuvent survenir. Par conséquent, l'objectif est de sélectionner la posologie optimale qui minimisera le risque d'effets secondaires tout en parvenant à une guérison clinique, et certains facteurs importants doivent être pris en compte lors du choix de la meilleure dose et de l'intervalle posologique. Par exemple, chez les enfants, la dose dépend de la masse du patient. Toutefois, il n'en va pas de même pour les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, pour lesquels il existe généralement une dose standard unique, quelle que soit la masse du patient. Compte tenu de la grande variabilité de la masse corporelle des adultes, certains experts ont fait valoir que la masse devait être prise en compte pour tous les patients lors de la détermination de la posologie appropriée. ¹ Une autre considération est la façon dont les médicaments sont métabolisés et éliminés de l'organisme. En général, les patients ayant des antécédents de dysfonction hépatique ou rénale peuvent présenter une diminution du métabolisme ou de l'élimination du médicament par l'organisme, ce qui entraîne une augmentation des taux de médicament pouvant entraîner une toxicité et les rendre plus sujets aux effets secondaires.

Certains facteurs spécifiques aux médicaments eux-mêmes influent également sur la dose appropriée et l'intervalle de temps entre les doses. Par exemple, la demi-vie, ou le taux auquel 50 % d'un médicament est éliminé du plasma, peut varier considérablement d'un médicament à l'autre. Certains médicaments ont une demi-vie courte de seulement 1 heure et doivent être administrés plusieurs fois par jour, tandis que d'autres médicaments ont une demi-vie supérieure à 12 heures et peuvent être administrés en une seule dose toutes les 24 heures. Bien qu'une demi-vie plus longue puisse être considérée comme un avantage pour un antibactérien en ce qui concerne les intervalles entre les doses, une demi-vie plus longue peut également être préoccupante pour un médicament qui a des effets secondaires graves, car les niveaux du médicament peuvent rester toxiques plus longtemps. Enfin, certains médicaments dépendent de la dose, ce qui signifie qu'ils sont plus efficaces lorsqu'ils sont administrés à fortes doses pour fournir des niveaux élevés pendant une courte période au site de l'infection. D'autres dépendent du temps, ce qui signifie qu'ils sont plus efficaces lorsque des niveaux optimaux inférieurs sont maintenus sur une plus longue période.

La voie d'administration, c'est-à-dire la méthode utilisée pour introduire un médicament dans l'organisme, est également un élément important à prendre en compte pour le traitement médicamenteux. Les médicaments qui peuvent être administrés par voie orale sont généralement préférés car les patients peuvent les prendre plus facilement à domicile. Cependant, certains médicaments ne sont pas facilement absorbés par le tractus gastro-intestinal (GI) dans le sang. Ces médicaments sont souvent utiles pour traiter des maladies du tractus intestinal, telles que les ténias traités au niclosamide, ou pour décontaminer l'intestin, comme avec la colistine. Certains médicaments qui ne sont pas facilement absorbés, tels que la bacitracine, la polymyxine et plusieurs antifongiques, sont disponibles sous forme de préparations topiques pour le traitement des infections cutanées superficielles. Parfois, les patients peuvent ne pas être en mesure de prendre des médicaments oraux initialement en raison de leur maladie (par exemple, vomissements, intubation pour appareil respiratoire). Lorsque cela se produit, et lorsqu'un médicament choisi n'est pas absorbé par le tube digestif, l'administration du médicament par voie parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire) est préférable et se fait généralement dans des établissements de soins de santé. Pour la plupart des médicaments, les taux plasmatiques atteints par administration intraveineuse sont nettement plus élevés que ceux atteints par administration orale ou intramusculaire, ce qui peut également être un facteur important lors du choix de la voie d'administration pour traiter une infection (Figure\(\PageIndex{2}\)).

Figure\(\PageIndex{2}\) : Sur ce graphique, t ₀ représente le moment auquel une dose de médicament est administrée. Les courbes illustrent l'évolution de la concentration plasmatique du médicament sur des intervalles de temps spécifiques (t ₁ à t ₄). Comme le montre le graphique, lorsqu'un médicament est administré par voie intraveineuse, la concentration atteint un pic très rapidement puis diminue progressivement. Lorsque les médicaments sont administrés par voie orale ou intramusculaire, il faut plus de temps pour que la concentration atteigne son maximum.

Exercice\(\PageIndex{2}\)

1. Énumérez cinq facteurs à prendre en compte pour déterminer la posologie d'un médicament.
2. Nommez certains effets secondaires typiques associés aux médicaments et identifiez certains facteurs qui peuvent contribuer à ces effets secondaires.

Interactions médicamenteuses

Pour le traitement optimal de certaines infections, deux médicaments antibactériens peuvent être administrés ensemble afin de créer une interaction synergique supérieure à l'efficacité de l'un ou l'autre médicament seul. Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole (Bactrim) constituent un exemple classique de combinaisons synergiques. Individuellement, ces deux médicaments ne fournissent qu'une inhibition bactériostatique de la croissance bactérienne, mais combinés, ils sont bactéricides.

Alors que les interactions médicamenteuses synergiques sont bénéfiques pour le patient, les interactions antagonistes produisent des effets nocifs. Un antagonisme peut se produire entre deux antimicrobiens ou entre des antimicrobiens et des produits non antimicrobiens utilisés pour traiter d'autres affections. Les effets varient en fonction des médicaments concernés, mais les interactions antagonistes peuvent entraîner une perte d'activité médicamenteuse, une diminution des taux thérapeutiques en raison d'une augmentation du métabolisme et de l'élimination, ou une augmentation du potentiel de toxicité en raison d'une diminution du métabolisme et de l'élimination. Par exemple, certains antibactériens sont absorbés le plus efficacement par l'environnement acide de l'estomac. Cependant, si un patient prend des antiacides, cela augmente le pH de l'estomac et a un impact négatif sur l'absorption de ces antimicrobiens, diminuant ainsi leur efficacité dans le traitement d'une infection. Des études ont également montré un lien entre l'utilisation de certains antimicrobiens et l'échec des contraceptifs oraux. ²

Exercice\(\PageIndex{3}\)

Expliquez la différence entre les interactions médicamenteuses synergiques et antagonistes.

Police de la résistance

Aux États-Unis et dans de nombreux autres pays, la plupart des médicaments antimicrobiens sont auto-administrés par les patients à domicile. Malheureusement, de nombreux patients arrêtent de prendre des antimicrobiens une fois que leurs symptômes se sont dissipés et qu'ils se sentent mieux. Si un traitement de 10 jours est prescrit, de nombreux patients ne prennent le médicament que pendant 5 ou 6 jours, sans se rendre compte des conséquences négatives de ne pas terminer le traitement complet. Un traitement plus court non seulement ne permet pas de tuer les organismes cibles aux niveaux attendus, mais il sélectionne également les variants pharmacorésistants au sein de la population cible et dans le microbiote du patient.

La non-observance chez les patients amplifie particulièrement la résistance aux médicaments lorsque le traitement recommandé est long. Le traitement de la tuberculose (TB) en est un bon exemple, le traitement recommandé pouvant durer de 6 mois à un an. Les CDC estiment qu'environ un tiers de la population mondiale est infectée par la tuberculose, la plupart vivant dans des régions sous-développées ou mal desservies où des médicaments antimicrobiens sont disponibles en vente libre. Dans ces pays, les taux d'adhésion peuvent être encore plus faibles que dans les régions développées. La non-observance entraîne une résistance aux antibiotiques et rend plus difficile le contrôle des agents pathogènes. En conséquence directe, l'émergence de souches de tuberculose multirésistantes et ultrarésistantes devient un énorme problème.

La prescription excessive d'antimicrobiens contribue également à la résistance aux antibiotiques. Les patients demandent souvent des antibiotiques pour des maladies qui ne les nécessitent pas, comme les rhumes viraux et les otites. Les sociétés pharmaceutiques commercialisent activement des médicaments auprès des médecins et des cliniques, ce qui leur permet de fournir facilement des échantillons gratuits aux patients, et certaines pharmacies proposent même certains antibiotiques gratuitement aux patients à faible revenu sur ordonnance.

Ces dernières années, diverses initiatives ont visé à sensibiliser les parents et les cliniciens à l'utilisation judicieuse des antibiotiques. Cependant, une étude récente a montré qu'entre 2000 et 2013, les attentes des parents en matière de prescription d'antimicrobiens pour les enfants ont en fait augmenté (Figure\(\PageIndex{3}\)).

L'une des solutions possibles est un schéma thérapeutique appelé traitement sous surveillance directe (DOT), qui implique l'administration supervisée de médicaments aux patients. Les patients sont soit tenus de se rendre dans un établissement de santé pour recevoir leurs médicaments, soit les prestataires de soins de santé doivent administrer les médicaments au domicile des patients ou dans un autre lieu désigné. Le DOT a été mis en œuvre dans de nombreux cas pour le traitement de la tuberculose et s'est révélé efficace ; en effet, le DOT fait partie intégrante de la stratégie mondiale de l'OMS pour éradiquer la tuberculose. ³, ⁴ Mais s'agit-il d'une stratégie pratique pour tous les antibiotiques ? Les patients prenant de la pénicilline, par exemple, seraient-ils plus ou moins susceptibles de suivre le traitement complet s'ils devaient se rendre dans un établissement de santé pour chaque dose ? Et qui paierait les coûts supplémentaires associés au DOT ? En matière de surprescription, est-ce que quelqu'un devrait obliger les médecins ou les sociétés pharmaceutiques à appliquer les meilleures pratiques ? Quel groupe devrait assumer cette responsabilité et quelles sanctions seraient efficaces pour décourager la surprescription ?

Figure\(\PageIndex{3}\) : Ce graphique indique les tendances des attentes parentales relatives à la prescription d'antibiotiques sur la base d'une étude récente. ⁵ Parmi les parents d'enfants assurés par Medicaid, on a observé une nette tendance à la hausse des attentes parentales en matière d'antibiotiques sur ordonnance. Les attentes étaient relativement stables (et moindres) chez les parents dont les enfants bénéficiaient d'une assurance commerciale, ce qui suggère que ces parents étaient légèrement mieux informés que ceux dont les enfants étaient assurés par Medicaid.

Concepts clés et résumé

• Les médicaments antimicrobiens peuvent être bactériostatiques ou bactéricides, et ces caractéristiques sont des facteurs importants à prendre en compte lors du choix du médicament le plus approprié.
• L'utilisation de médicaments antimicrobiens à spectre étroit est préférable dans de nombreux cas pour éviter la surinfection et le développement d'une résistance aux antimicrobiens.
• L'utilisation d'antimicrobiens à large spectre est justifiée pour les infections systémiques graves lorsqu'on n'a pas le temps de déterminer l'agent causal, lorsque les antimicrobiens à spectre étroit ne fonctionnent pas ou pour le traitement ou la prévention d'infections causées par de multiples types de microbes.
• La posologie et la voie d'administration sont des facteurs importants à prendre en compte lors du choix d'un antimicrobien pour traiter une infection. D'autres considérations incluent l'âge du patient, sa masse, sa capacité à prendre des médicaments oraux, sa fonction hépatique et rénale et les interactions possibles avec d'autres médicaments que le patient peut prendre.

Notes

1. 1 M. E. Falagas, D. E. Karageorgopoulos. « Ajustement de la posologie des agents antimicrobiens en fonction du poids corporel chez les adultes. » The Lancet 375 n° 9710 (2010) :248—251.
2. 2 B.D. Dickinson et coll. « Interactions médicamenteuses entre les contraceptifs oraux et les antibiotiques. » Obstétrique et gynécologie 98, no 5 (2001) : 853 à 860.
3. 3 centres pour le contrôle et la prévention des maladies. « Tuberculose (TB) ». www.cdc.gov/tb/education/ssmo... s9reading2.htm. Consulté le 2 juin 2016.
4. 4 Organisation mondiale de la santé. « Tuberculose (TB) : les cinq éléments du DOTS. » http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Consulté le 2 juin 2016.
5. 5 Vaz, L.E., et coll. « Prévalence des idées fausses des parents sur l'utilisation des antibiotiques. » Pediatrics 136 no 2 (août 2015). DOI : 10.1542/pers.2015-0883.