14.1 : Découvrir les médicaments antimicrobiens

Objectifs d'apprentissage

• Comparez et opposez les médicaments antimicrobiens naturels, semi-synthétiques et synthétiques
• Décrire les approches chimiothérapeutiques des sociétés anciennes
• Décrivez les personnes et les événements d'importance historique qui ont mené à la mise au point de médicaments antimicrobiens

Orientation clinique : 1ère partie

Marisa, une femme de 52 ans, souffrait de fortes douleurs abdominales, d'enflure des ganglions lymphatiques, de fatigue et de fièvre. Elle venait de rentrer chez elle après avoir rendu visite à des membres de sa famille élargie dans son pays natal, le Cambodge. À l'étranger, elle a reçu des soins médicaux au Vietnam voisin pour une moelle épinière comprimée. Elle éprouvait toujours de l'inconfort en quittant le Cambodge, mais la douleur s'est aggravée à mesure que son retour chez elle se poursuivait et que son mari la conduisait directement de l'aéroport aux urgences.

Son médecin examine si Marisa pourrait souffrir d'une appendicite, d'une infection des voies urinaires (IVU) ou d'une maladie inflammatoire pelvienne (MIP). Cependant, chacune de ces affections est généralement précédée ou accompagnée de symptômes supplémentaires. Il examine le traitement qu'elle a reçu au Vietnam pour sa moelle épinière comprimée, mais les douleurs abdominales ne sont généralement pas associées à une compression de la moelle épinière. Il examine plus en détail ses antécédents médicaux.

Exercice\(\PageIndex{1}\)

1. Quel type d'infection ou autre affection peut être responsable ?
2. Quel type de tests de laboratoire le médecin peut-il prescrire ?

La plupart des gens associent le terme chimiothérapie aux traitements du cancer. Cependant, la chimiothérapie est en fait un terme plus large qui désigne toute utilisation de produits chimiques ou de médicaments pour traiter une maladie. La chimiothérapie peut faire intervenir des médicaments qui ciblent les cellules ou les tissus cancéreux, ou des médicaments antimicrobiens qui ciblent les microorganismes infectieux. Les médicaments antimicrobiens agissent généralement en détruisant ou en interférant avec les structures et les enzymes microbiennes, soit en tuant les cellules microbiennes, soit en inhibant leur croissance. Mais avant d'examiner le fonctionnement de ces médicaments, nous explorerons brièvement l'histoire de l'utilisation d'antimicrobiens par les humains à des fins de chimiothérapie.

Utilisation d'antimicrobiens dans les sociétés anciennes

Bien que la découverte d'antimicrobiens et leur utilisation généralisée ultérieure soient généralement associées à la médecine moderne, il existe des preuves que les humains sont exposés à des composés antimicrobiens depuis des millénaires. Des analyses chimiques des restes squelettiques de personnes originaires de Nubie ¹ (aujourd'hui présentes dans l'actuel Soudan) datant de 350 à 550 après JC ont révélé la présence de résidus de l'agent antimicrobien tétracycline en quantités suffisantes pour suggérer la fermentation intentionnelle de la production de tétracycline Streptomyces au cours du processus de fabrication de la bière. La bière qui en a résulté, épaisse et semblable à du gruau, a été utilisée pour traiter divers maux chez les adultes et les enfants, y compris les maladies des gencives et les blessures. Les propriétés antimicrobiennes de certaines plantes peuvent également avoir été reconnues par diverses cultures à travers le monde, notamment par des herboristes indiens et chinois (Figure\(\PageIndex{1}\)) qui utilisent depuis longtemps les plantes à des fins médicales très diverses. Les guérisseurs de nombreuses cultures connaissaient les propriétés antimicrobiennes des champignons et leur utilisation de pain moisi ou d'autres produits contenant des moisissures pour traiter les blessures est bien documentée depuis des siècles. ² Aujourd'hui, alors qu'environ 80 % de la population mondiale dépend toujours de médicaments d'origine végétale, ³ scientifiques découvrent aujourd'hui les composés actifs conférant les bienfaits médicinaux contenus dans nombre de ces plantes utilisées traditionnellement.

Figure\(\PageIndex{1}\) : Depuis des millénaires, les herboristes chinois utilisent de nombreuses espèces de plantes pour le traitement d'une grande variété de maladies humaines.

Exercice\(\PageIndex{2}\)

Donnez des exemples de la façon dont les antimicrobiens étaient utilisés dans les sociétés anciennes

Les premiers médicaments antimicrobiens

Les sociétés se sont appuyées sur la médecine traditionnelle pendant des milliers d'années, mais la première moitié du 20e siècle a marqué le début d'une ère de découverte stratégique de médicaments. Au début des années 1900, le médecin et scientifique allemand Paul Ehrlich (1854-1915) a entrepris de découvrir ou de synthétiser des composés chimiques capables de tuer les microbes infectieux sans nuire au patient. En 1909, après avoir examiné plus de 600 composés contenant de l'arsenic, l'assistant d'Ehrlich, Sahachiro Hata (1873-1938), a découvert l'une de ces « solutions magiques ». Le composé 606 ciblait la bactérie Treponema pallidum, l'agent causal de la syphilis. Le composé 606 s'est avéré efficace pour guérir la syphilis chez les lapins et a été commercialisé peu de temps après sous le nom de Salvarsan comme remède contre la maladie chez l'homme (Figure\(\PageIndex{2}\)). L'approche innovante d'Ehrlich consistant à sélectionner systématiquement une grande variété de composés reste une stratégie courante pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens, encore aujourd'hui.

Figure\(\PageIndex{2}\) : Paul Ehrlich a joué un rôle déterminant dans la découverte du composé 606, un agent antimicrobien qui s'est révélé être un traitement efficace contre la syphilis.

Quelques décennies plus tard, les scientifiques allemands Josef Klarer, Fritz Mietzsch et Gerhard Domagk ont découvert l'activité antibactérienne d'un colorant synthétique, le prontosil, qui pouvait traiter les infections streptococciques et staphylococciques chez la souris. La propre fille de Domagk a été l'une des premières personnes à recevoir le médicament, qui l'a complètement guérie d'une grave infection streptococcique causée par un coup d'aiguille à broder. Gerhard Domagk (1895-1964) a reçu le prix Nobel de médecine en 1939 pour ses travaux sur le prontosil et le sulfanilamide, le produit de dégradation actif du prontosil dans l'organisme. Le sulfanilamide, le premier antimicrobien synthétique créé, a servi de base au développement chimique d'une famille de sulfamides. Un antimicrobien synthétique est un médicament développé à partir d'un produit chimique introuvable dans la nature. Le succès des sulfamides a conduit à la découverte et à la production d'autres classes importantes d'antimicrobiens synthétiques, notamment les quinoléines et les oxazolidinones.

Quelques années avant la découverte du prontosil, le scientifique Alexander Fleming (1881—1955) a fait sa propre découverte accidentelle qui s'est révélée monumentale. En 1928, Fleming est rentré de vacances et a examiné de vieilles plaques de staphylocoques dans son laboratoire de recherche de l'hôpital St. Mary's de Londres. Il a observé que la croissance de moisissures contaminantes (identifiées par la suite comme une souche de Penicillium notatum) inhibait la croissance des staphylocoques sur une plaque. Fleming est donc crédité de la découverte de la pénicilline, le premier antibiotique naturel, (Figure\(\PageIndex{3}\)). D'autres expériences ont montré que la pénicilline provenant de la moisissure était antibactérienne contre les streptocoques, les méningocoques et Corynebacterium diphtheriae, l'agent causal de la diphtérie.

Figure\(\PageIndex{3}\) : (a) Alexander Fleming a été le premier à découvrir un antimicrobien produit naturellement, la pénicilline, en 1928. (b) Howard Florey et Ernst Chain ont découvert comment accroître la production de pénicilline. Ils ont ensuite découvert comment le purifier et ont démontré son efficacité en tant qu'antimicrobien lors d'essais sur des animaux et des humains au début des années 1940.

Fleming et ses collègues ont été reconnus pour avoir découvert et identifié la pénicilline, mais son isolement et sa production de masse ont été réalisés par une équipe de chercheurs de l'université d'Oxford sous la direction de Howard Florey (1898-1968) et Ernst Chain (1906—1979) (Figure\(\PageIndex{3}\)). En 1940, l'équipe de recherche a purifié la pénicilline et a fait état de son succès en tant qu'agent antimicrobien contre les infections streptococciques chez la souris. Leurs travaux ultérieurs sur des sujets humains ont également montré que la pénicilline était très efficace. En raison de leurs importants travaux, Fleming, Florey et Chain ont reçu le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1945.

Au début des années 1940, la scientifique Dorothy Hodgkin (1910-1994), qui a étudié la cristallographie à l'université d'Oxford, a utilisé les rayons X pour analyser la structure de divers produits naturels. En 1946, elle a déterminé la structure de la pénicilline, pour laquelle elle a reçu le prix Nobel de chimie en 1964. Une fois la structure comprise, les scientifiques ont pu la modifier pour produire une variété de pénicillines semi-synthétiques. Un antimicrobien semi-synthétique est un dérivé chimiquement modifié d'un antibiotique naturel. Les modifications chimiques sont généralement conçues pour augmenter la gamme de bactéries ciblées, augmenter la stabilité, diminuer la toxicité ou conférer d'autres propriétés bénéfiques pour le traitement des infections.

La pénicilline n'est qu'un exemple d'antibiotique naturel. Toujours dans les années 1940, Selman Waksman (1888-1973) (Figure\(\PageIndex{4}\)), un éminent microbiologiste des sols de l'université Rutgers, a dirigé une équipe de recherche qui a découvert plusieurs antimicrobiens, dont l'actinomycine, la streptomycine et la néomycine. Les découvertes de ces antimicrobiens découlent de l'étude de Waksman sur les champignons et les actinobactéries, y compris les bactéries du sol du genre Streptomyces, connues pour leur production naturelle d'une grande variété d'antimicrobiens. Ses travaux lui ont valu le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1952. Les actinomycètes sont à l'origine de plus de la moitié de tous les antibiotiques naturels ⁴ et continuent de constituer un excellent réservoir pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens. Certains chercheurs affirment que nous n'avons pas encore réussi à exploiter tout le potentiel antimicrobien de ce groupe. ⁵

Figure\(\PageIndex{4}\) : Selman Waksman a été le premier à montrer les vastes capacités de production antimicrobienne d'un groupe de bactéries du sol, les actinomycètes.

Exercice\(\PageIndex{3}\)

Pourquoi le sol est-il un réservoir de gènes de résistance aux antimicrobiens ?

Concepts clés et résumé

• Les médicaments antimicrobiens produits par fermentation intentionnelle et/ou contenus dans les plantes sont utilisés comme médicaments traditionnels dans de nombreuses cultures depuis des millénaires.
• La recherche délibérée et systématique d'une « solution miracle » chimique ciblant spécifiquement les microbes infectieux a été initiée par Paul Ehrlich au début du 20e siècle.
• La découverte de l'antibiotique naturel, la pénicilline, par Alexander Fleming en 1928 a marqué le début de l'ère moderne de la découverte et de la recherche sur les antimicrobiens.
• Le sulfanilamide, le premier antimicrobien synthétique, a été découvert par Gerhard Domagk et ses collègues. Il s'agit d'un produit de dégradation du colorant synthétique, le prontosil.

Notes

1. 1 M. L. Nelson et coll. « Brève communication : caractérisation spectroscopique de masse de la tétracycline dans les restes squelettiques d'une ancienne population de Nubie soudanaise 350—550 de notre ère. » American Journal of Physical Anthropology 143 no 1 (2010) :151-154.
2. 22 M. Wainwright. « Les moisissures dans la médecine ancienne et plus récente. » Mycologue 3 n° 1 (1989) :21—23.
3. 3 S. Verma, S. P. Singh. « État actuel et futur des médicaments à base de plantes ». Veterinary World 1 n° 11 (2008) :347—350.
4. 4 J. Berdy. « Métabolites microbiens bioactifs ». Le Journal des antibiotiques 58 n° 1 (2005) :1—26.
5. 5 M. Baltz. « Antimicrobiens provenant des actinomycètes : retour vers le futur ». Microbe 2 n° 3 (2007) :125-131.