7.3: 减数分裂错误
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当染色体在减数分裂期间表现异常时，就会出现遗传性疾病。 染色体疾病可分为两类：染色体数量异常和染色体结构重排。 因为即使是很小的染色体片段也可以跨越许多基因，所以染色体疾病通常是严重的，而且往往是致命的。
染色体数异常
染色体的分离和微观观察构成了细胞遗传学的基础，也是临床医生检测人类染色体异常的主要方法。 核型是染色体的数量和外观，包括它们的长度、带状图案和着丝粒位置。 为了获得个体核型的视图，细胞学家对染色体进行拍照，然后将每条染色体剪切并粘贴到图表或核型图中（图\(\PageIndex{1}\)）。
职业生涯在行动：遗传学家使用核图来识别染色体畸变
核型是一种从单个细胞中识别出以染色体异常为特征的特征的方法。 为了观察个体的核型，首先从血液样本或其他组织中采集一个人的细胞（如白细胞）。 在实验室中，分离的细胞受到刺激，开始主动分裂。 然后向细胞施加一种化学物质，以在中期阶段阻止有丝分裂。 然后将细胞固定在幻灯片上。
然后，遗传学家用几种染料中的一种对染色体进行染色，以更好地可视化每对染色体不同且可重复的带状图案。 染色后，使用明场显微镜观察染色体。 经验丰富的细胞遗传学家可以识别每个波段。 除了带状图案外，还可以根据大小和着丝粒位置进一步识别染色体。 为了获得核型的经典描述，其中同源染色体按从长到短的数字顺序排列，遗传学家获得了一张数字图像，识别了每条染色体，然后手动将染色体排列成这种模式（图\(\PageIndex{1}\)）。
最基本的是，核型图可以揭示遗传异常，即个体每个细胞的染色体过多或太少。 这方面的例子有唐氏综合症（由21号染色体的第三个拷贝鉴定）和特纳综合征（其特征是女性中只有一条而不是两条X染色体）。 遗传学家还可以识别出大量缺失或插入的DNA。 例如，雅各布森综合征涉及独特的面部特征以及心脏和出血缺陷，是通过11号染色体缺失来识别的。 最后，核型可以精确定位易位，当一段遗传物质从一条染色体中断并重新连接到另一条染色体或同一染色体的另一部分时，就会发生易位。 易位与某些癌症有关，包括慢性髓系白血病。
通过观察核组图，遗传学家实际上可以直观地看到个体的染色体组成，甚至在出生之前就确认或预测后代的遗传异常。
非分离、重复和删除
在所有染色体疾病中，染色体数量的异常是最容易从核型图中识别出来的。 染色体数量失调包括整条染色体的重复或丢失，以及整组染色体数量的变化。 它们是由非分离引起的，这种情况发生在减数分裂期间成对的同源染色体或姊妹染色体无法分离时。 不分离的风险随着父母年龄的增长而增加。
在减数分裂 I 或 II 期间都可能出现非分离，结果不同（图\(\PageIndex{2}\)）。 如果在减数分裂 I 期间同源染色体无法分离，则结果是两个配子缺少该染色体，两个配子有两个染色体拷贝。 如果在减数分裂 II 期间姐妹染色体无法分离，则结果是一个配子缺少该染色体，两个普通配子有一份染色体，一个配子有两个染色体拷贝。
拥有适合其物种染色体数量的个体称为整倍体；在人类中，整倍体相当于22对常染色体和一对性染色体。 染色体数目错误的个体被描述为非整倍体，该术语包括单体性（失去一条染色体）或三体性（外来染色体的增加）。 缺少任何一个常染色体拷贝的单体人类合子总是无法发育到出生，因为它们只有一个必需基因拷贝。 大多数常染色体三体也无法在出生时发育；但是，一些较小的染色体（13、15、18、21 或 22）的重复可能导致后代存活数周至数年。 Trisomic 个体患有另一种类型的遗传失衡：基因剂量过多。 细胞功能根据每个基因的两个拷贝（剂量）产生的基因产物量进行校准；添加第三个拷贝（剂量）会破坏这种平衡。 最常见的三体性是21号染色体，它会导致唐氏综合症。 患有这种遗传性疾病的人在成长和认知方面具有典型的身体特征和发育迟缓。 唐氏综合症的发病率与孕产妇年龄相关，因此老年妇女更有可能生下患有唐氏综合症的孩子（图\(\PageIndex{3}\)）。
概念在行动
在此视频模拟中可视化添加导致唐氏综合症的染色体。
人类对常染色体三体和单体表现出剧烈的有害影响。 因此，尽管携带不同数量的X染色体，但人类雌性和雄性仍能正常运作，这似乎违反直觉。 这在一定程度上是由于一个叫做 X 失活的过程造成的。 在发育初期，当雌性哺乳动物胚胎仅由几千个细胞组成时，每个细胞中的一条 X 染色体会凝结成一种叫做 Barr 体的结构而失活。 非活性 X 染色体上的基因未表达。 每个细胞中失活的特定 X 染色体（母系或父系衍生）是随机的，但是一旦失活，来自该细胞的所有细胞将具有相同的非活性 X 染色体。 通过这个过程，雌性补偿了X染色体的双重遗传剂量。
在所谓的 “龟甲” 猫中，X 失活被观察为外套颜色杂色（图\(\PageIndex{4}\)）。 X连锁外套颜色基因的杂合雌性将在其身体的不同部位表达两种不同的外套颜色中的一种，对应于该区域的胚胎细胞祖先中灭活的X染色体。 当你看到一只龟甲猫时，你就会知道它一定是雌性。
在携带异常数量的 X 染色体的个体中，细胞机制会使每个细胞中除一个 X 以外的所有染色体失活。 因此，X 染色体异常通常与轻微的精神和身体缺陷以及不育有关。 如果X染色体完全不存在，则个体不会发育。
已经确定了性染色体数目中的几个错误。 拥有三条 X 染色体（称为 Triplo-X）的个体看上去是雌性，但表现为发育迟缓和生育能力降低。 XXY染色体补体对应于一种类型的Klinefelter综合征，对应于睾丸小、乳房肿大、体毛减少的男性个体。 多余的 X 染色体会失活以补偿多余的遗传剂量。 特纳综合征的特征是X0染色体补体（即只有一条性染色体），对应于身材矮小、颈部有网状皮肤、听力和心脏损伤以及不育的女性个体。
染色体集数超过正确数量（二倍体物种为两组）的个体称为多倍体。 例如，将异常的二倍体卵与正常的单倍体精子受精会产生三倍体合子。 多倍体动物极为罕见，扁虫、甲壳类动物、两栖动物、鱼类和蜥蜴中只有少数例子。 三倍体动物是不育的，因为减数分裂无法在奇数染色体组的情况下正常进行。 相比之下，多倍体在植物界非常常见，多倍体植物往往比其物种的整倍体更大、更强壮。
染色体结构重排
细胞学家描述了染色体中的许多结构重排，包括部分重复、缺失、反转和易位。 重复和缺失通常会产生存活但表现出身心异常的后代。 Cri-du-chat（来自法语，意为 “猫的哭泣”）是一种与神经系统异常和可识别的身体特征相关的综合征，这种异常是由缺失5号染色体的大部分小臂引起的（图\(\PageIndex{5}\)）。 患有这种基因型的婴儿会发出典型的尖叫声，这是该疾病的名字的基础。
染色体反转和易位可以通过在减数分裂期间观察细胞来识别，因为其中一对中有重排的同源染色体必须扭曲才能保持适当的基因对齐，并在第一阶段有效配对
染色体反转是指部分染色体的脱离、180° 旋转和重新插入（图\(\PageIndex{6}\)）。 除非它们破坏基因序列，否则反转只会改变基因的方向，并且可能比非整倍体错误产生更温和的影响。
行动中的进化：18 号染色体的反转
并非所有染色体的结构重排都会产生无法存活、受损或不育的个体。 在极少数情况下，这种变化可能导致新物种的进化。 实际上，18号染色体的倒置似乎促成了人类的进化。 这种反转不存在于我们最亲近的遗传亲属黑猩猩身上。
据信，18号染色体的倒置发生在早期人类中，大约在五百万年前他们与黑猩猩的共同祖先分歧之后。 研究人员提出，人类祖先的18号染色体上复制了很长一段DNA，但在复制过程中，它被反向（以相反方向插入染色体中）。
对这种反转区域的人类和黑猩猩基因的比较表明，人类 18 号染色体上的两个基因（ROCK1 和 USP14）的距离比相应的黑猩猩染色体上的距离更远。 这表明其中一个反转断点发生在这两个基因之间。 有趣的是，人类和黑猩猩在包括皮质细胞和成纤维细胞在内的特定细胞类型中以不同的水平表达 USP14。 也许祖先人类的18号染色体反转重新定位了特定的基因，并以一种有用的方式重置了它们的表达水平。 由于 ROCK1 和 USP14 均编码酶，因此其表达的改变可能会改变细胞功能。 目前尚不清楚这种反转是如何促成人类进化的，但它似乎是人类与其他灵长类动物分歧的重要因素。 1
当一段染色体分离并重新连接到另一条非同源染色体时，就会发生易位。 易位可能是良性的，也可以具有毁灭性影响，这取决于基因相对于调控序列的位置是如何改变的。 值得注意的是，特定的易位与几种癌症和精神分裂症有关。 相互易位是由于两条非同源染色体之间的染色体片段交换而产生的，因此遗传信息不会获得或丢失（图\(\PageIndex{6}\)）。
章节摘要
染色体的数量、大小、形状和带状模式使染色体在核图中易于识别，并允许评估许多染色体异常。 尽管一些三组基因型是可行的，但染色体数量失调或非整倍体通常对胚胎是致命的。 由于 X 失活，性染色体的畸变通常对个体的影响较轻。 非整倍体还包括染色体片段被复制或删除的情况。 染色体结构也可以重新排列，例如通过反转或易位。 这两种畸变都可能导致对发育或死亡的负面影响。 由于在减数分裂 I 期间，它们会迫使染色体假设配对扭曲，因此反转和易位通常与生育能力下降有关，因为可能出现非分离。
脚注
- 1 V Goidts 等人，“与人类特异性18号染色体反转相关的节段重复：分段复制对灵长类动物核型和基因组进化的影响的又一个例子”，《人类遗传学》，115（2004）: 116—22。
词汇表
- 非整倍体
- 染色体数目有误的个体；包括染色体片段的缺失和重复
- 常染色体
- 任何非性染色体
- 染色体反转
- 染色体臂的脱离、180° 旋转和重新插入
- 整倍体
- 拥有与其物种相应数量的染色体的个体
- 核图
- 核型的摄影图像
- 核型
- 个体染色体的数量和外观，包括大小、带状图案和着丝粒位置
- 单体性
- 一种原为二倍体的基因型，其中缺少一条染色体
- 非分离
- 在减数分裂的第一次细胞分裂期间，突触同系物未能完全分离并迁移到单独的极点
- 多倍体
- 染色体组数不正确的个体
- 转移
- 染色体的一个片段分离并重新连接到另一条非同源染色体的过程
- 三体性
- 一种原为二倍体的基因型，其中整条染色体被复制
- X 失活
- 在雌性胚胎发育过程中 X 染色体凝结到 Barr 体内，以补偿双倍的遗传剂量