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6.3: 癌症与细胞周期

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    癌症是许多不同疾病的统称，这些疾病是由一种共同的机制引起的：不受控制的细胞分裂。 尽管信元周期控制存在冗余和重叠级别，但仍会出现错误。 细胞周期检查点监测机制监测的关键过程之一是DNA在S期的正确复制。 即使所有的细胞周期对照都功能齐全，一小部分的复制错误（突变）也会传递给子细胞。 如果 DNA 核苷酸序列的这些变化之一发生在基因内，则会产生基因突变。 所有癌症都是在基因突变产生参与细胞繁殖过程的有缺陷的蛋白质时开始的。 蛋白质畸形导致的细胞变化可能很小。 但是，即使是轻微的错误，也可能使后续的错误更容易发生。 一遍又一遍，未纠正的小错误会从母细胞传递到子细胞，并随着每一代细胞从未经校正的DNA损伤中产生更多的非功能性蛋白质而积累。 最终，随着控制和修复机制有效性的降低，细胞周期的步伐加快。 突变细胞不受控制的生长速度超过该区域正常细胞的生长，从而可能导致肿瘤。

    原癌基因

    编码阳性细胞周期调节剂的基因被称为原癌基因。 原癌基因是正常基因，突变后会变成癌基因，即导致细胞变为癌变的基因。 考虑一下最近获得的癌基因的细胞中的细胞周期会发生什么。 在大多数情况下，DNA序列的改变会导致蛋白质功能减弱（或不起作用）。 结果对细胞有害，可能会阻止细胞完成细胞周期；但是，生物体不会受到伤害，因为突变不会被遗传。 如果细胞无法繁殖，则突变不会繁殖，损害微乎其微。 但是，有时，基因突变会导致变化，从而增加阳性调节剂的活性。 例如，允许参与细胞周期调节的蛋白质 Cdk 在应有激活之前被激活的突变可能会在满足所有必要条件之前将细胞周期推过检查点。 如果由此产生的子细胞受损太大，无法进行进一步的细胞分裂，则突变将无法传播，也不会对生物体造成伤害。 但是，如果非典型子细胞能够进一步分裂，那么下一代的细胞可能会积累更多的突变，其中一些可能是在调节细胞周期的其他基因中。

    Cdk 的例子只是许多被认为是原癌基因的基因中的一个。 除了细胞周期调节蛋白外，任何影响循环的蛋白质都可以通过超越细胞周期检查点的方式进行改变。 一旦原癌基因被改变以致细胞周期速度加快，它就被称为癌基因。

    肿瘤抑制基因

    与原癌基因一样，许多负细胞周期调节蛋白是在癌变的细胞中发现的。 肿瘤抑制基因是编码负调节蛋白的基因，这种调节剂在激活后可以防止细胞发生不受控制的分裂。 最为人所知的肿瘤抑制基因蛋白视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）、p53和p21的集体功能是在某些事件完成之前为细胞周期的进展设置障碍。 如果出现问题，携带突变形式的负调节剂的细胞可能无法停止细胞周期。

    已在超过一半的人类肿瘤细胞中鉴定出突变的 p53 基因。 鉴于 p53 蛋白在 G 1 检查点起着多种作用，这一发现并不奇怪。 p53 蛋白激活其产物停止细胞周期（留出 DNA 修复时间）的其他基因，激活其产物参与 DNA 修复的基因，或者激活在 DNA 损伤无法修复时引发细胞死亡的基因。 受损的 p53 基因可能导致细胞表现得好像没有突变（图\(\PageIndex{1}\)）。 这允许细胞分裂，在子细胞中传播突变，并允许积累新的突变。 此外，在癌细胞中发现的受损版本的p53不会触发细胞死亡。

    此插图显示了 p53 对细胞周期的调节。 p53 蛋白通常在 DNA 损伤、细胞周期异常或缺氧时阻断细胞周期。 损坏修复后，细胞周期将重新启动。 如果损伤无法修复，则发生细胞凋亡（程序性细胞死亡）。 突变的 p53 不会因细胞损伤而停止细胞周期。 结果，细胞周期继续，细胞可能变为癌变。
    图\(\PageIndex{1}\)：(a) p53 的作用是监测 DNA。 如果检测到损坏，p53 会触发修复机制。 如果修复不成功，p53 表示细胞凋亡。 (b) p53 蛋白异常的细胞无法修复受损的 DNA，也无法发出细胞凋亡信号。 p53 异常的细胞可能会变为癌变。 （来源：蒂埃里·苏西对作品的修改）

    概念在行动

    访问这个网站观看关于细胞周期错误如何导致癌症的动画。

    摘要

    癌症是由于调节细胞周期的机制崩溃而导致的无节制细胞分裂的结果。 失控始于编码其中一种调节分子的基因的DNA序列的变化。 错误的指令会导致蛋白质无法发挥应有的功能。 监测系统的任何中断都可能允许其他错误传递给子细胞。 每个连续的细胞分裂都会产生具有更多累积伤害的子细胞。 最终，所有检查点都变得不起作用，快速繁殖的细胞会挤出正常细胞，从而导致肿瘤生长。

    词汇表

    癌基因
    原癌基因的突变版本，它允许细胞周期不受控制的进展或不受控制的细胞繁殖
    原癌基因
    一种通过调节细胞周期来控制细胞分裂的正常基因，如果发生突变，细胞周期就会变成癌基因
    肿瘤抑制基因
    一种编码调节蛋白的基因，可防止细胞不受控制地分裂