18.5：疫苗

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学习目标

比较各种人工免疫力
区分变异和疫苗接种
描述不同类型的疫苗并解释其各自的优缺点

对于许多疾病来说，预防是最好的治疗方式，很少有疾病预防策略能像疫苗接种那样有效。疫苗接种是人工免疫的一种形式。通过人工刺激适应性免疫防御，疫苗触发记忆细胞的产生，类似于初级反应期间产生的记忆细胞。这样，患者能够在接触病原体后产生强烈的继发反应，但不必首先遭受初次感染。在本节中，我们将探讨几种不同类型的人工免疫以及各种类型的疫苗及其诱导人工免疫的机制。

适应性免疫的分类

所有形式的适应性免疫都可以描述为主动或被动。主动免疫是指激活个体自身的适应性免疫防御，而被动免疫是指从另一个个体或动物身上转移适应性免疫防御能力。根据保护是自然获得还是人为获得，可以进一步细分主动免疫和被动免疫。

自然主动免疫是自然暴露于病原体后产生的适应性免疫（图\(\PageIndex{1}\)）。例子包括从水痘或麻疹感染中恢复后产生的终身免疫力（尽管激活适应性免疫并不总是急性感染的必要条件）。个人受到保护的时间长短可能因所涉及的病原体和抗原而有很大差异。例如，在细胞内病毒感染期间通过蛋白质尖峰结构激活适应性免疫可以激活终身免疫，而在细胞外细菌感染期间通过碳水化合物胶囊抗原激活可能会激活短期免疫。

自然被动免疫涉及抗体在出生前后从母亲自然传递给孩子。 IgG 是唯一能够通过胎盘从母亲血液进入胎儿血液供应的抗体类别。胎盘移植 IgG 对婴儿来说是一种重要的被动免疫防御，在出生后持续长达六个月。分泌的 IgA 也可以通过母乳从母乳转移给婴儿。

人工被动免疫是指将捐赠者（人或动物）产生的抗体转移到另一个个体。这种抗体的转移可以作为预防措施（即在接触病原体后预防疾病），也可以作为治疗活动性感染的策略。例如，人工被动免疫通常用于狂犬病、甲型肝炎、乙型肝炎和水痘（在高危人群中）的暴露后预防。通过人工被动免疫治疗的主动感染包括免疫功能低下患者的巨细胞病毒感染和埃博拉病毒感染。 1995年，刚果民主共和国的八名活跃埃博拉感染患者接受了埃博拉康复患者的输血治疗。八名患者中只有一人死亡（死亡率为12.5％），这远低于未接受治疗的患者中预期的80％的埃博拉死亡率。 ¹ 人工被动免疫还用于治疗由细菌毒素引起的疾病，包括破伤风、肉毒中毒和白喉。

人工主动免疫是疫苗接种的基础。它涉及通过故意使个人接触弱化或失活的病原体或由关键病原体抗原组成的制剂来激活适应性免疫。

该表标题为 “获得免疫的机制”。被动和自然：从母乳或胎盘传递的抗体中获得的免疫力。被动和人工：通过从另一只动物身上采集的抗体获得的免疫力。活性与天然：通过疾病和康复获得免疫力。活性和人工性：通过疫苗获得的免疫力。 — 图\(\PageIndex{1}\)：免疫的四种分类。（信用左上角照片：美国农业部修改作品；信用右上角照片：“Michaelberry” /Wikimedia 对作品的修改；信用左下角照片：疾病控制与预防中心对作品的修改；信用右下角照片：印度尼西亚 Friskila Silitonga Centers 对作品的修改用于疾病控制和预防）

练习\(\PageIndex{1}\)

主动免疫和被动免疫有什么区别？
疫苗具有什么样的免疫力？

牛群免疫

刚才描述的四种免疫源于个体的适应性免疫系统。对于任何特定的疾病，根据个人在接触后产生有效免疫反应的能力，可以认为他或她具有免疫或易感性。因此，任何特定人群都可能有一些免疫个体而另一些易感个体。如果人群中的易感个体很少，那么即使是那些易感个体也将受到一种叫做群体免疫的现象的保护。群体免疫与个人产生有效免疫反应的能力无关；相反，它之所以发生，是因为人群中易感个体太少，无法有效传播。

疫苗接种计划通过大大减少人群中易感个体的数量来建立群体免疫力。即使人群中有些人没有接种疫苗，只要有一定比例的人具有免疫力（自然或人工免疫），少数易感人群也不太可能接触病原体。但是，由于新个体不断进入人群（例如，通过出生或异地安置），疫苗接种计划对于维持群体免疫是必要的。

疫苗接种：义务还是选择

越来越多的父母选择不给孩子接种疫苗。它们被称为 “antivaxxers”，他们中的大多数人认为疫苗是自闭症（或其他疾病）的原因，这种联系现在已被彻底驳回。其他人则出于宗教或道德理由（例如，Gardasil接种HPV 疫苗可能助长性乱交的论点）、个人伦理理由（例如出于良心拒服任何医疗干预）或政治理由（例如，强制接种疫苗是侵犯个人自由）。 ²

据信，越来越多的未接种疫苗的人导致了新的百日咳和麻疹疫情。我们预计群体免疫将保护我们人口中未接种疫苗的人，但只有足够多的人接种疫苗，群体免疫才能维持。

疫苗接种显然有益于公共卫生。但是从个别父母的角度来看，这种观点可能更加模糊。与所有医疗干预措施一样，疫苗也有相关的风险，尽管与感染风险相比，疫苗接种的风险可能极低，但父母可能并不总是理解或接受医学界的共识。这样的父母有权不让子女接种疫苗吗？是否应该允许他们将自己的孩子和整个社会置于危险之中？

许多政府坚持将儿童疫苗接种作为进入公立学校的条件，但是在大多数州，选择不接受该要求或将儿童拒之门外已变得很容易。自1970年代以来，西弗吉尼亚州和密西西比州毫无例外地制定了严格的儿童疫苗接种要求，而且自20世纪90年代初以来，这两个州都没有出现过麻疹病例。加利福尼亚州立法者最近通过了一项类似的法律，以应对2015年的麻疹疫情，这使得父母在孩子上公立学校时更难选择不接种疫苗。鉴于这种业绩记录和新的立法努力，其他州是否应该采取同样严格的要求？

卫生保健提供者在促进或强制实施全民疫苗接种方面应发挥什么作用？研究表明，许多父母可以根据卫生保健工作者提供的信息改变主意，但这是卫生保健工作者试图说服父母让孩子接种疫苗的地方吗？可以理解，一些医疗保健提供者不愿治疗未接种疫苗的患者。他们有权拒绝为拒绝接种疫苗的患者提供服务吗？保险公司有权拒绝为反 vaxxers 提供保险吗？随着越来越多的父母规避疫苗接种规范，这些都是决策者可能被迫解决的道德问题。

变异和疫苗接种

几千年前，人们首次认识到，在天花感染中幸存下来的人对随后的感染具有免疫力。为个人接种疫苗以积极保护他们免受天花侵害的做法似乎起源于十^世纪的中国，当时描述了变异化的做法（图\(\PageIndex{2}\)）。 Variolation 是指故意为个人接种来自天花受害者的结疮或脓疱的传染性物质。传染性物质要么被注射到皮肤中，要么通过鼻道引入。发生的感染通常比自然获得的天花要温和，从较轻的感染中恢复过来可以预防更严重的疾病。

尽管大多数接受变异治疗的人只出现轻度感染，但这种做法并非没有风险。确实出现了更严重的、有时甚至是致命的感染，而且由于天花具有传染性，变异引起的感染可能导致流行病。即便如此，预防天花的变异化做法已蔓延到其他地区，包括印度、非洲和欧洲。

蚀刻一个人用乐器将某些东西塞进年轻人的嘴里，而另一个人则向后握住年轻人的头。 — 图\(\PageIndex{2}\)：天花的变异起源于远东，这种做法后来传播到欧洲和非洲。这幅日本浮雕描绘了一位患者接受了医生 Ogata Shunsaku（1748—1810 年）的天花变异。

尽管变异法已经实行了几个世纪，但英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）（1749—1823 年）普遍认为他开发了现代疫苗接种过程。詹纳观察到，患上牛痘（一种与天花相似但较温和的疾病）的挤奶女工对更严重的天花具有免疫力。这使詹纳假设，接触毒性较小的病原体可以提供免疫保护，抵御毒性更强的病原体，从而为变异化提供更安全的替代方案。 1796年，詹纳检验了他的假设，从挤奶女工活跃的牛痘病变中获取传染性样本，并将这些材料注射到一个小男孩身上（图\(\PageIndex{3}\)）。这名男孩出现了轻度感染，包括低烧、腋下（腋下）不适和食欲不振。当这名男孩后来感染了来自天花病变的传染性样本时，他没有感染天花。 ³ 这种新方法被称为疫苗接种，这个名字源于使用牛痘（拉丁语 v acca 的意思是 “牛”）来预防天花。今天，我们知道詹纳的疫苗之所以奏效，是因为牛痘病毒与引起天花的天花病毒具有遗传和抗原相关性。接触牛痘抗原会产生初级反应，并在以后接触天花时产生与天花病毒相同或相关的表位的记忆细胞。

詹纳的天花疫苗接种的成功促使其他科学家开发了针对其他疾病的疫苗。也许最著名的是路易斯·巴斯德，他开发了狂犬病、霍乱和炭疽疫苗。 ^{在20 ^世纪和21世纪，开发了有效的疫苗来预防由病毒（例如水痘和带状疱疹、肝炎、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎和黄热病）和细菌（例如白喉、肺炎球菌肺炎、破伤风和百日咳）引起的各种疾病}咳嗽，）。

a) 爱德华·詹纳的画作。 B) 皮肤上有许多红色肿块的照片。 — 图\(\PageIndex{3}\)：（a）爱德华·詹纳的一幅画在背景中描绘了一头牛和一个挤奶女工。 (b) 感染牛痘的患者的病变，牛痘是一种由与导致天花的病毒密切相关的病毒引起的人畜共患疾病。（来源 b：疾病控制与预防中心对工作的修改）

练习\(\PageIndex{2}\)

天花的变异和疫苗接种有什么区别？
解释为什么疫苗接种的风险小于变异疫苗。

疫苗的种类

疫苗要提供疾病防护，就必须使个体暴露于能够刺激保护性适应性免疫反应的病原特异性抗原。就其本质而言，这会带来一些风险。与任何药物一样，疫苗有可能造成不良影响。但是，理想的疫苗不会造成严重的不良反应，也不会带来感染其本应预防的疾病的风险。考虑到这些目标，已经开发了各种类型的疫苗。下一节将介绍这些不同类别的疫苗，并在表中进行了总结\(\PageIndex{1}\)。

减毒活疫苗

减毒活疫苗会使个人暴露于弱化的病原体菌株中，目的是建立亚临床感染，激活适应性免疫防御。使用基因操纵（消除关键毒性因子）或在非自然宿主或环境中长期培养（促进突变和降低毒力）等方法对病原体进行减毒以降低其毒力。

通过确定活性感染，减毒活疫苗比其他类型的疫苗能刺激更全面的免疫反应。减毒活疫苗可激活细胞和体液免疫，刺激记忆发育，实现长期免疫力。在某些情况下，为一个人接种减毒活病原体疫苗甚至可能导致减毒病原体自然传播给其他个体。这可能导致其他人也出现活跃的亚临床感染，从而激活他们的适应性免疫防御。

与减毒活疫苗相关的缺点包括与长期储存和运输相关的挑战，以及患者在活动性感染期间（尤其是免疫功能低下的患者）出现疾病体征和症状的可能性。减毒后的病原体还有恢复完全毒力的风险。表中\(\PageIndex{1}\)列出了减毒活疫苗的示例。

灭活疫苗

灭活疫苗包含已被热、化学物质或辐射杀死或灭活的全部病原体。为了使灭活疫苗有效，灭活过程不得影响病原体上关键抗原的结构。

由于病原体被杀死或处于非活性，因此灭活疫苗不会产生活性感染，与减毒活疫苗引起的免疫反应相比，由此产生的免疫反应较弱，也更不全面。通常，反应仅涉及体液免疫，病原体无法传播给其他个体。此外，灭活疫苗通常需要更高的剂量和多个增强剂，这可能会在注射部位引起炎症反应。

尽管存在这些缺点，但灭活疫苗确实具有长期储存稳定性和便于运输的优点。此外，没有引起严重活动性感染的风险。但是，灭活疫苗并非没有副作用。表\(\PageIndex{1}\)列出了灭活疫苗的示例。

亚单位疫苗

减毒活疫苗和非活性疫苗会使个体暴露于弱化或死亡的病原体中，而亚单位疫苗只会使患者接触病原体的关键抗原，而不是整个细胞或病毒。亚单位疫苗可以通过化学降解病原体并分离其关键抗原来生产，也可以通过基因工程产生抗原来生产。由于这些疫苗仅含有病原体的必需抗原，因此副作用的风险相对较低。表\(\PageIndex{1}\)列出了亚单位疫苗的示例。

类毒素疫苗

与亚单位疫苗一样，类毒素疫苗不会向患者引入完整的病原体；它们含有灭活的细菌毒素，称为类毒素。类毒素疫苗用于预防细菌毒素在发病机制中起重要作用的疾病。这些疫苗激活体液免疫力，中和毒素。表中\(\PageIndex{1}\)列出了类毒素疫苗的示例。

偶联疫苗

偶联疫苗是一种亚单位疫苗，由与胶囊多糖偶联的蛋白质组成。偶联疫苗的开发旨在增强亚单位疫苗对病原体的功效，这些病原体含有保护性多糖胶囊，可帮助他们逃避吞噬作用，从而导致侵袭性感染，从而导致脑膜炎和其他严重疾病。针对这些病原体的亚单位疫苗会引入与T无关的囊多糖抗原，从而产生抗体，这些抗体可以使胶囊产生抗体，从而对抗感染；但是，两岁以下的儿童对这些疫苗没有有效的反应。儿童在接种偶联疫苗时确实有有效的反应，在这种疫苗中，含有T依赖性抗原的蛋白质与胶囊多糖偶联。共轭蛋白-多糖抗原刺激针对蛋白质和胶囊多糖的抗体的产生。表\(\PageIndex{1}\)列出了偶联疫苗的示例。

表\(\PageIndex{1}\)：疫苗种类
班级	描述	优点	缺点	示例
直播衰减	全病原菌的弱化菌株	细胞和体液免疫	难以储存和运输	水痘、德国麻疹、麻疹、腮腺炎、肺结核、伤寒、黄热病
		持久的免疫力	免疫功能低下患者的感染风险
		向联系人传输	回归的风险
已失活	整个病原体被热、化学物质或辐射杀死或灭活	便于存储和运输	免疫力较弱（仅限体液）	霍乱、甲型肝炎、流感、鼠疫、狂犬病
已失活	整个病原体被热、化学物质或辐射杀死或灭活	没有严重活动性感染的风险	需要更高的剂量和更多的助推器	霍乱、甲型肝炎、流感、鼠疫、狂犬病
子单位	免疫原性抗原	降低副作用的风险	寿命有限	炭疽病、乙型肝炎、流感、脑膜炎、乳头瘤病毒、肺炎球菌肺炎、百日咳
			需要多剂量
			无法抵御抗原变异
类毒素	灭活细菌毒素	中和毒素的体液免疫力	不能预防感染	肉毒中毒、白喉、百日咳、破伤风
共轭	与蛋白质偶联的胶囊多糖	对胶囊的 T 依赖性反应	生产成本高	脑膜炎（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌）
		对胶囊的 T 依赖性反应	无法抵御抗原变异
		幼儿的反应更好	可能会干扰其他疫苗

练习\(\PageIndex{3}\)

减毒活疫苗有哪些风险？
为什么在某些情况下需要共轭疫苗？

DNA 疫苗

DNA疫苗代表了一种相对较新且前景看好的疫苗接种方法。 DNA疫苗是通过将抗原基因纳入重组质粒疫苗而生产的。将DNA疫苗引入患者体内会导致患者的一些细胞吸收重组质粒，然后转录和翻译抗原，并将这些抗原与MHC I一起呈现以激活适应性免疫。这可以刺激体液和细胞免疫，而不会出现与减毒活疫苗相关的活动性疾病的风险。

尽管大多数用于人类的DNA疫苗仍在开发中，但随着研究人员正在设计能够同时激活针对几种不同病原体的适应性免疫的DNA疫苗，它们很可能会在不久的将来变得更加普遍。 20世纪90年代测试的第一代DNA疫苗在动物模型中看起来很有希望，但在人体受试者中测试时却令人失望。细胞对DNA质粒的吸收不良是影响其功效的主要问题之一。得益于增强细胞吸收和优化抗原的新技术，第二代DNA疫苗的试验更有希望。目前正在开发针对各种癌症和病毒病原体（例如HIV、HPV、乙型和丙型肝炎）的DNA疫苗。

一些DNA疫苗已经在使用中。 2005年，针对西尼罗河病毒的DNA疫苗获准在美国用于马匹。加拿大还批准了一种DNA疫苗，以保护鱼类免受传染性造血坏死病毒的侵害。 ⁴ 针对日本脑炎病毒的DNA疫苗于2010年在澳大利亚获准用于人体。

临床重点：分辨率

根据奥利维亚的症状，她的医生在没有等待送往实验室的血液和脑脊液样本中得到阳性鉴定的情况下就做出了细菌性脑膜炎的初步诊断。奥利维亚住院接受了静脉注射广谱抗生素和补液疗法的治疗。在接下来的几天里，她的病情开始好转，新的血液样本和腰椎穿刺样本显示血液和脑脊液中没有微生物，白细胞水平恢复正常。在此期间，实验室在她的原始脑脊液样本中对脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎球菌脑膜炎的病原体）进行了阳性鉴定。

N. meningitidis 会产生一种多糖胶囊，可作为毒力因子。 脑膜炎球菌在婴儿开始失去母体抗体提供的天然被动免疫后，往往会影响他们。一岁时，奥利维亚的母体 IgG 抗体就会消失，她也不会开发出能够识别与脑膜炎球菌多糖胶囊相关的抗原的记忆细胞。 结果，她的适应性免疫系统无法产生抵抗感染的保护性抗体，如果没有抗生素，她可能无法存活。如果奥利维亚接种了疫苗，她的感染本来可以完全避免。一种预防脑膜炎球菌脑膜炎的偶联疫苗现已有并获准用于年仅两个月的婴儿。但是，美国目前的疫苗接种计划建议在11-12岁接种疫苗，16岁时加强接种。

链接到学习

在公共卫生系统发达的国家，许多疫苗例行接种给儿童和成人。根据公共卫生机构收集的新信息和研究结果，定期更改疫苗时间表。在美国，疾病预防控制中心发布疫苗的时间表和其他最新信息。

关键概念和摘要

适应性免疫可以分为四个不同的类别：自然主动免疫、自然被动免疫、人工被动免疫和人工主动免疫。
人工主动免疫是疫苗接种和疫苗研发的基础。疫苗接种计划不仅赋予个人人工免疫力，还能促进人群的群体免疫力。
针对天花的@@ 变异疗法起源于十^世纪的中国，但该手术存在风险，因为它可能导致原本要预防的疾病。现代疫苗接种由爱德华·詹纳（Edward Jenner）开发，他开发了为患者接种牛痘病变中的传染性物质以预防天花的做法。
减毒活疫苗和灭活疫苗含有虚弱、死亡或灭活的完整病原体。 亚单位疫苗、类毒素疫苗和偶联疫苗含有无细胞成分和刺激免疫反应的抗原。

脚注

1 K. Mupapa、M. Massamba、K. Kibadi、K. Kivula、A. Bwaka、M. Kipasa、R. Colebunders、J.J. Muyembe-Tamfum。 “用康复期患者输血治疗埃博拉出血热。” 传染病杂志 179 补编（1999）：S18—S23。
2 伊丽莎白·耶鲁。 “为什么反疫苗接种运动永远无法被驯服。” 《宗教与政治》，2014 年 7 月 22 日。religionandpolics.org/2014/... 永远不要被驯服。
3 N.J. Willis。 “爱德华·詹纳与消灭天花。” 《苏格兰医学杂志》第 42 期（1997）：118—121。
4 M. Alonso 和 J.C. Leong。 “针对传染性造血坏死病毒（IHNV）的许可DNA疫苗。” 最近的 DNA 和基因序列专利（已停产）7 号第 1 号（2013 年）：62—65，issn 1872-2156/2212-3431。doi 10.2174/1872215611307010009。
5 S.B. Halstead 和 S.J. Thomas。 “新的日本脑炎疫苗：小鼠大脑生产的替代品。” 《疫苗专家评论》第 10 期第 3 期（2011 年）：355—64。