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17.5：炎症和发烧

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    学习目标

    • 识别炎症和发烧的体征并解释它们发生的原因
    • 解释炎症反应带来的优势和风险

    炎症反应或炎症是由一系列化学介质和细胞反应触发的，这些反应可能发生在细胞受损和压力或病原体成功突破先天免疫系统的物理屏障时。 尽管炎症通常与损伤或疾病的负面后果有关，但它是一个必要的过程，因为它允许培养消灭病原体、去除受损和死亡细胞以及启动修复机制所需的细胞防御能力。 但是，过度炎症会导致局部组织损伤，在严重的情况下甚至可能致命。

    急性炎症

    对组织损伤的早期反应（如果不是立竿见影的话）是急性炎症。 受伤后，将立即发生血管收缩以最大限度地减少失血。 血管收缩量与血管损伤量有关，但通常是短暂的。 血管收缩之后是血管舒张和血管通透性增加，这是常驻肥大细胞释放组胺的直接结果。 血流量和血管通透性的增加可以稀释损伤或感染部位的毒素和细菌产物。 它们还会导致与炎症反应相关的五种可观察体征：红斑（发红）、水肿（肿胀）、发热、疼痛和功能改变。 血管舒张和血管通透性增加也与吞噬细胞涌入损伤和/或感染部位有关。 这可以增强炎症反应，因为吞噬细胞在受损细胞、PAMP 或病原体表面的 opsonins 释放的细胞困扰信号激活时可能会释放出促炎化学物质。 补体系统的激活可以通过产生过敏毒素 C5a 进一步增强炎症反应。 该图\(\PageIndex{1}\)说明了皮肤伤口部位急性炎症的典型病例。

    a) 让病原体进入的皮肤伤口示意图。 肥大细胞会释放组胺，向血液中的细胞发出信号。 B) 细胞已经离开血液；这些吞噬细胞正在吞没病原体。
    图\(\PageIndex{1}\)：(a) 肥大细胞检测到附近细胞的损伤并释放组胺，引发炎症反应。 (b) 组胺可增加流向伤口部位的血液，血管通透性的增加允许液体、蛋白质、吞噬细胞和其他免疫细胞进入受感染组织。 这些事件会导致受伤部位肿胀和变红，流向受伤部位的血液增加会使受伤部位感到温暖。 炎症也与疼痛有关，因为这些事件会刺激组织中的神经痛受体。 吞噬细胞 PRR 与细胞困扰信号以及病原体表面的 PAMP 和 opsonins 的相互作用会导致更多的促炎化学物质的释放，从而增强炎症反应。

    在炎症期间，缓激肽的释放会导致毛细血管保持扩张，使组织充满液体并导致水肿。 越来越多的中性粒细胞被招募到该地区对抗病原体。 随着战斗的进行，脓液是由中性粒细胞、死细胞、组织液和淋巴的积累形成的。 通常，几天后，巨噬细胞将有助于清除脓液。 最终，可以在受伤部位开始组织修复。

    慢性炎症

    当急性炎症无法清除传染性病原体时，可能会出现慢性炎症。 这通常会导致宿主生物和病原体之间持续进行（有时甚至是徒劳的）低级战斗。 受伤部位可能在表面愈合，但病原体仍可能存在于更深的组织中，从而刺激持续的炎症。 此外，慢性炎症可能参与退行性神经系统疾病的进展，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症、心脏病和转移性癌症。

    慢性炎症可能导致肉芽肿的形成，肉芽肿是被白细胞包围并包围的受感染组织袋。 巨噬细胞和其他吞噬细胞为消灭肉芽肿中的病原体和死亡细胞物质而进行的战斗不成功。 导致慢性炎症的疾病的一个例子是肺结核，它会导致肺组织中肉芽肿的形成。 结核肉芽肿被称为结节（图\(\PageIndex{2}\)）。 肺结核将在呼吸道细菌感染中详细介绍。

    慢性炎症不仅与细菌感染有关。 慢性炎症可能是病毒感染导致组织损伤的重要原因。 在丙型肝炎感染和肝硬化中观察到的大量疤痕是慢性炎症的结果。

    结节的显微照片，由许多形成圆形结构的深色细胞组成。
    图\(\PageIndex{2}\)：结核是肺结核患者肺组织中的肉芽肿。 在这张显微照片中，白细胞（染成紫色）已将感染结核分枝杆菌的组织口袋隔开。 肉芽肿还出现在许多其他形式的疾病中。 （来源：修改了 Piotrowski WJ、Görski P、Duda-Szymańska J、Kwiatkowska S 的作品）

    练习\(\PageIndex{1}\)

    1. 说出五种炎症迹象。
    2. 肉芽肿是急性还是慢性炎症？ 解释一下。

    慢性水肿

    除肉芽肿外，慢性炎症还可能导致长期水肿。 一种称为淋巴丝虫病（也称为象皮病）的疾病就是一个极端的例子。 淋巴丝虫病是由微观线虫（寄生虫）引起的，其幼虫通过蚊子在人类宿主之间传播。 成年蠕虫生活在淋巴管中，它们的存在会刺激淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和血小板细胞（一种称为淋巴管炎）的浸润。 由于这种疾病的慢性质，肉芽肿、纤维化和淋巴系统阻塞最终可能会出现。 随着时间的推移，这些阻塞可能会随着数十年的反复感染而恶化，导致皮肤因水肿和纤维化而变厚。 淋巴（细胞外组织液）可能会从淋巴区域溢出并返回组织中，导致极度肿胀（图\(\PageIndex{3}\)）。 继发性细菌感染通常随之而来。 由于嗜酸性粒细胞增多（血液中嗜酸性粒细胞数量的急剧增加）是由寄生虫引起的疾病，因此是急性感染的特征。 但是，在许多情况下，抗寄生虫粒细胞的增加不足以清除感染。

    据估计，淋巴丝虫病影响全球1.2亿人，主要集中在非洲和亚洲。 1 改善卫生和蚊虫控制可以降低传播率。

    一张小腿极度肿胀的人的照片。
    图\(\PageIndex{3}\)：丝虫病引起的腿部象皮病（慢性水肿）。 （来源：疾病控制与预防中心对工作的修改）

    发烧

    发烧是一种炎症反应，它延伸到感染部位以外并影响整个身体，从而导致体温总体升高。 体温通常由下丘脑调节和维持，下丘脑是大脑的解剖部分，其作用是维持体内稳态。 但是，某些细菌或病毒感染可能导致热原的产生，这些化学物质会有效地改变下丘脑的 “恒温器设置”，从而提高体温并引起发烧。 热原可能是外源性的，也可以是内源性的。 例如，革兰氏阴性细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）是一种外源性热原，可以诱导白细胞释放内源性热原，例如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）。 在级联效应中，这些分子可以导致其他细胞释放前列腺素E2（PGE 2），重置下丘脑以引发发热（图\(\PageIndex{4}\)）。

    顶部有外源热原的示意图。 它们激活白细胞，进而释放白细胞介素-6。 白细胞还会产生热原细胞因子（IL-1、TNF-α、IFN-γ），从而产生白细胞介素-6。 IL-6向大脑的心室周围器官发出信号，产生PGE2，从而导致发热。 对细胞因子表达的温度依赖性反馈减少了负反馈回路中IL-6的产生。
    图\(\PageIndex{4}\)：下丘脑在炎症反应中的作用。 巨噬细胞识别某个区域的病原体并释放引发炎症的细胞因子。 细胞因子还通过迷走神经向下丘脑发送信号。

    像其他形式的炎症一样，发烧通过刺激白细胞杀死病原体来增强先天免疫防御能力。 体温升高还可能抑制许多病原体的生长，因为人类病原体是嗜温生物，最佳生长发生在35°C（95°F）左右。 此外，一些研究表明，发烧还可能刺激肝脏释放铁螯合物，从而使依赖铁生长的微生物饿死。 2

    发烧期间，由于皮肤血管的血管收缩，皮肤可能会显得苍白，血管收缩由下丘脑介导，将血液从四肢转移出去，从而最大限度地减少热量流失并提高核心温度。 下丘脑还将刺激肌肉发抖，这是产生热量和提高核心温度的另一种有效机制。

    危机阶段发生在发烧爆发时。 下丘脑刺激血管舒张，导致血液返回皮肤，随后从体内释放热量。 下丘脑还刺激出汗，当汗水蒸发时，出汗会冷却皮肤。

    尽管低水平的发烧可以帮助个人克服疾病，但在某些情况下，这种免疫反应可能过于强烈，导致组织和器官损伤，在严重的情况下甚至死亡。 对细菌超抗原的炎症反应是可能出现危及生命的发烧的一种情况。 超级抗原是细菌或病毒蛋白，可导致特异性适应性免疫防御中的T细胞过度激活，以及细胞因子的过度释放，从而过度刺激炎症反应。 例如，金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌能够产生分别导致中毒性休克综合征和猩红热的超抗原。 这两种情况都可能与超过 42 °C（108 °F）的非常高、危及生命的发烧有关。

    练习\(\PageIndex{2}\)

    1. 解释外源热原和内源热原的区别。
    2. 发烧如何抑制病原体？

    临床重点：分辨率

    鉴于她父亲过早死亡，安吉拉的医生怀疑她患有遗传性血管性水肿，这是一种损害 C1 抑制剂蛋白功能的遗传性疾病。 患有这种遗传异常的患者可能偶尔会在身体的各个部位出现肿胀。 就安吉拉而言，肿胀发生在呼吸道中，导致呼吸困难。 胃肠道肿胀也可能发生，导致腹部绞痛、腹泻和呕吐，也可能发生在面部或四肢的肌肉中。 这种肿胀可能对类固醇治疗没有反应，经常被误诊为过敏。

    由于遗传性血管性水肿有三种类型，医生下令进行更具体的血液检查以查找 C1-INH 水平，并对 Angela 的 C1 抑制剂进行功能测定。 结果表明，安吉拉患有I型遗传性血管性水肿，占所有病例的80％至85％。 这种形式的疾病是由缺乏C1酯酶抑制剂引起的，C1酯酶抑制剂通常有助于抑制补体系统的激活。 当这些蛋白质缺乏或不起作用时，系统的过度刺激会导致炎性过敏毒素的产生，从而导致组织肿胀和积液。

    遗传性血管性水肿无法治愈，但及时使用献血者提供的纯化和浓缩的 C1-INH 治疗可能有效，可以防止像安吉拉父亲遭受的那样悲惨后果。 许多治疗药物，无论是目前已获批准的还是处于后期人体试验阶段，也可能在不久的将来被考虑作为治疗选择。 这些药物通过抑制炎症分子或炎症分子的受体起作用。

    值得庆幸的是，安吉拉的病情很快就被诊断和治疗了。 尽管她将来可能会出现更多发作，但她的预后良好，只要她在症状出现时就寻求治疗，她有望过上相对正常的生活。

    关键概念和摘要

    • 炎症是由化学介质和细胞防御对损伤或感染的集体反应引起的。
    • 急性炎症是短暂的，局限于损伤或感染部位。 慢性炎症发生在炎症反应不成功时，可能导致肉芽肿（例如结核病）和疤痕（例如，伴有丙型肝炎病毒感染和肝硬化）的形成。
    • 炎症的五个主要症状是红斑、水肿、发热、疼痛和功能改变。 这主要是由于先天反应导致流向受伤或受感染组织的血液增加。
    • 发烧是全系统发炎的征兆，它会提高体温并刺激免疫反应。
    • 如果炎症反应过于严重，则炎症和发烧都可能有害。

    脚注

    1. 1 疾病控制与预防中心。 “寄生虫——淋巴丝虫病。” 2016。 http://www.cdc.gov/parasites/lymphat...info/faqs.html。
    2. 2 N. Parrow 等人 “在感染中封存和清除铁。” 感染与免疫 81 第 10 号 (2013): 3503—3514