14.6: إصلاح الحمض النووي

Last updated
Save as PDF

Page ID: 196545

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

المهارات اللازمة للتطوير

ناقش الأنواع المختلفة من الطفرات في الحمض النووي
شرح آليات إصلاح الحمض النووي

يعد تكرار الحمض النووي عملية دقيقة للغاية، ولكن يمكن أن تحدث أخطاء أحيانًا، مثل إدخال بوليميراز الحمض النووي لقاعدة خاطئة. قد تؤدي الأخطاء غير المصححة أحيانًا إلى عواقب وخيمة، مثل السرطان. تقوم آليات الإصلاح بتصحيح الأخطاء. في حالات نادرة، لا يتم تصحيح الأخطاء، مما يؤدي إلى حدوث طفرات؛ وفي حالات أخرى، تكون إنزيمات الإصلاح نفسها متحولة أو معيبة.

يتم تصحيح معظم الأخطاء أثناء تكرار الحمض النووي على الفور بواسطة بوليميراز الحمض النووي عن طريق تدقيق القاعدة التي تمت إضافتها للتو (الشكل\(\PageIndex{1}\)). في التدقيق اللغوي، يقرأ ملف DNA القاعدة المضافة حديثًا قبل إضافة القاعدة التالية، بحيث يمكن إجراء التصحيح. يتحقق البوليميراز مما إذا كانت القاعدة المضافة حديثًا قد اقترنت بشكل صحيح بالقاعدة في شريط القالب. إذا كانت القاعدة الصحيحة، تتم إضافة النوكليوتيد التالي. في حالة إضافة قاعدة غير صحيحة، يقوم الإنزيم بقطع رابطة الفوسفوديستر وإطلاق النوكليوتيد الخاطئ. يتم تنفيذ ذلك من خلال عمل إكسونوكلياز لحمض الدنا بول الثالث. بمجرد إزالة النوكليوتيد غير الصحيح، ستتم إضافة واحدة جديدة مرة أخرى.

يُظهر الرسم التوضيحي بوليميراز الحمض النووي الذي يكرر خيطًا من الحمض النووي. أدخل الإنزيم بطريق الخطأ G مقابل A، مما أدى إلى انتفاخ. يقوم الإنزيم بعمل نسخة احتياطية لإصلاح الخطأ. — الشكل\(\PageIndex{1}\): التدقيق اللغوي بواسطة بوليميراز الحمض النووي يصحح الأخطاء أثناء النسخ المتماثل.

لا يتم تصحيح بعض الأخطاء أثناء النسخ المتماثل، ولكن يتم تصحيحها بدلاً من ذلك بعد اكتمال النسخ المتماثل؛ ويعرف هذا النوع من الإصلاح باسم إصلاح عدم التطابق (الشكل\(\PageIndex{2}\)). تتعرف الإنزيمات على النوكليوتيد المضاف بشكل غير صحيح وتستخرجه؛ ثم يتم استبداله بالقاعدة الصحيحة. إذا لم يتم تصحيح ذلك، فقد يؤدي ذلك إلى مزيد من الضرر الدائم. كيف تتعرف إنزيمات إصلاح عدم التطابق على أي من القاعدتين هي القاعدة غير الصحيحة؟ في E. coli، بعد التكاثر، يكتسب الأدينين القاعدي النيتروجيني مجموعة ميثيل؛ سيحتوي خيط الحمض النووي الأبوي على مجموعات الميثيل، في حين أن الخصلة المركبة حديثًا تفتقر إليها. وبالتالي، فإن بوليميراز الحمض النووي قادر على إزالة القواعد المدمجة بشكل خاطئ من الخيط المركب حديثًا وغير الميثيلي. في حقيقيات النوى، لا يتم فهم الآلية جيدًا، ولكن يُعتقد أنها تتضمن التعرف على النكات غير المختومة في الخصلة الجديدة، بالإضافة إلى الارتباط المستمر قصير المدى لبعض بروتينات النسخ المتماثل مع الخصلة الوليدة الجديدة بعد اكتمال النسخ المتماثل.

يُظهر الرسم التوضيحي العلوي حبلا DNA منسوخًا مع عدم تطابق قاعدة G-T. يُظهر الرسم التوضيحي السفلي الحمض النووي الذي تم إصلاحه، والذي يحتوي على الاقتران الصحيح لقاعدة G-C. — الشكل\(\PageIndex{2}\): في إصلاح عدم التطابق، يتم اكتشاف القاعدة المضافة بشكل غير صحيح بعد النسخ المتماثل. تقوم بروتينات إصلاح عدم التطابق باكتشاف هذه القاعدة وإزالتها من الخيط المركب حديثًا عن طريق عمل النيوكليز. يتم ملء الفجوة الآن بالقاعدة المقترنة بشكل صحيح.

في نوع آخر من آليات الإصلاح، إصلاح استئصال النوكليوتيدات، تحل الإنزيمات محل القواعد غير الصحيحة عن طريق إجراء قطع على طرفي 3 و 5 بوصات من القاعدة غير الصحيحة (الشكل\(\PageIndex{3}\)). تتم إزالة جزء الحمض النووي واستبداله بالنيوكليوتيدات المقترنة بشكل صحيح من خلال عمل DNA pol. بمجرد ملء القواعد، يتم سد الفجوة المتبقية برابط فوسفوديستر يتم تحفيزه بواسطة ليغاز الحمض النووي. غالبًا ما يتم استخدام آلية الإصلاح هذه عندما يتسبب التعرض للأشعة فوق البنفسجية في تكوين مخففات البيريميدين.

يُظهر الرسم التوضيحي خيطًا من الحمض النووي يتكون فيه ثايمر ثيمين. تعمل إنزيمات إصلاح الاستئصال على قطع جزء الحمض النووي الذي يحتوي على الديمر بحيث يمكن استبداله بأزواج أساسية طبيعية. — الشكل\(\PageIndex{3}\): يعمل استئصال النوكليوتيدات على إصلاح مخففات الثايمين. عند التعرض للأشعة فوق البنفسجية، يمكن أن تشكل الثايمينات الموجودة بالقرب من بعضها البعض خافتات الثايمين. في الخلايا الطبيعية، يتم استئصالها واستبدالها.

يظهر مثال مدروس جيدًا للأخطاء التي لا يتم تصحيحها في الأشخاص الذين يعانون من جفاف الجلد الصباغي (الشكل\(\PageIndex{4}\)). يتمتع الأفراد المصابون ببشرة شديدة الحساسية للأشعة فوق البنفسجية من الشمس. عندما يتعرض الأفراد للأشعة فوق البنفسجية، تتشكل مخففات البيريميدين، وخاصة تلك الموجودة في الثايمين؛ الأشخاص الذين يعانون من جفاف الجلد الصباغي غير قادرين على إصلاح الضرر. لا يتم إصلاحها بسبب وجود خلل في إنزيمات إصلاح استئصال النيوكليوتيدات، بينما في الأفراد العاديين، يتم استئصال مخفتات الثايمين وتصحيح العيب. تشوه مخفتات الثايمين بنية اللولب المزدوج للحمض النووي، وهذا قد يسبب مشاكل أثناء تكرار الحمض النووي. قد يكون الأشخاص الذين يعانون من جفاف الجلد الصباغي أكثر عرضة للإصابة بسرطان الجلد من أولئك الذين لا يعانون من هذه الحالة.

تظهر الصورة شخصًا مصابًا بآفات جلدية مرقشة ناتجة عن جفاف الجلد الصباغي. — الشكل\(\PageIndex{4}\): جفاف الجلد الصباغي هو حالة لا يتم فيها إصلاح تعتيم الثيامين من التعرض للأشعة فوق البنفسجية. يؤدي التعرض لأشعة الشمس إلى آفات جلدية. (تصوير: جيمس هالبيرن وآخرون.)

الأخطاء أثناء تكرار الحمض النووي ليست السبب الوحيد لظهور الطفرات في الحمض النووي. يمكن أن تحدث الطفرات والتغيرات في تسلسل النوكليوتيدات في الجينوم أيضًا بسبب تلف الحمض النووي. قد تكون هذه الطفرات من نوعين: مستحثة أو عفوية. الطفرات المستحثة هي تلك التي تنتج عن التعرض للمواد الكيميائية أو الأشعة فوق البنفسجية أو الأشعة السينية أو بعض العوامل البيئية الأخرى. تحدث الطفرات العفوية دون التعرض لأي عامل بيئي؛ فهي نتيجة تفاعلات طبيعية تحدث داخل الجسم.

قد يكون للطفرات مجموعة واسعة من التأثيرات. لا يتم التعبير عن بعض الطفرات؛ وتعرف هذه الطفرات باسم الطفرات الصامتة. الطفرات النقطية هي تلك الطفرات التي تؤثر على زوج أساسي واحد. طفرات النوكليوتيدات الأكثر شيوعًا هي البدائل، حيث يتم استبدال قاعدة بأخرى. يمكن أن تكون هذه من نوعين، إما الانتقالات أو التحويلات. يشير الاستبدال الانتقالي إلى البيورين أو البيريميدين الذي يتم استبداله بقاعدة من نفس النوع؛ على سبيل المثال، يمكن استبدال البيورين مثل الأدينين بالبيورين جوانين. يشير استبدال التحويل إلى البيورين الذي يتم استبداله بالبيريميدين، أو العكس؛ على سبيل المثال، يتم استبدال السيتوزين، البيريميدين، بالأدينين، البيورين. يمكن أن تكون الطفرات أيضًا نتيجة لإضافة قاعدة، تُعرف باسم الإدراج، أو إزالة قاعدة، تُعرف أيضًا باسم الحذف. في بعض الأحيان قد يتم نقل جزء من الحمض النووي من كروموسوم واحد إلى كروموسوم آخر أو إلى منطقة أخرى من نفس الكروموسوم؛ يُعرف هذا أيضًا باسم النقل. تظهر أنواع الطفرات هذه في الشكل\(\PageIndex{5}\).

يُظهر الرسم التوضيحي أنواعًا مختلفة من الطفرات النقطية التي تنتج عن استبدال واحد للأحماض الأمينية. في الطفرة الصامتة، لا يحدث أي تغيير في تسلسل الأحماض الأمينية. في الطفرة غير المنطقية، يتم استبدال أحد الأحماض الأمينية بآخر. في طفرة غير منطقية، يتم استبدال كودون الإيقاف بالحمض الأميني. في طفرة frameshift، تتم إضافة قاعدة واحدة أو أكثر أو حذفها، مما يؤدي إلى تغيير إطار القراءة. — الشكل\(\PageIndex{5}\): يمكن أن تؤدي الطفرات إلى تغييرات في تسلسل البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي.

التمارين الرياضية\(\PageIndex{1}\)

غالبًا ما تكون الطفرة الإطارية التي تؤدي إلى إدخال ثلاثة نيوكليوتيدات أقل ضررًا من الطفرة التي تؤدي إلى إدخال نيوكليوتيد واحد. لماذا؟

إجابة: إذا تمت إضافة ثلاثة نيوكليوتيدات، فسيتم دمج حمض أميني إضافي واحد في سلسلة البروتين، لكن إطار القراءة لن يتغير.

من المعروف أن الطفرات في جينات الإصلاح تسبب السرطان. لقد تورط العديد من جينات الإصلاح المتحولة في أشكال معينة من سرطان البنكرياس وسرطان القولون وسرطان القولون والمستقيم. يمكن أن تؤثر الطفرات إما على الخلايا الجسدية أو الخلايا الجرثومية. إذا تراكمت العديد من الطفرات في خلية جسدية، فقد تؤدي إلى مشاكل مثل الانقسام الخلوي غير المنضبط الذي لوحظ في السرطان. في حالة حدوث طفرة في الخلايا الجرثومية، ستنتقل الطفرة إلى الجيل التالي، كما هو الحال في الهيموفيليا وجفاف الجلد الصباغي.

ملخص

يمكن أن يرتكب بوليميراز الحمض النووي أخطاء أثناء إضافة النيوكليوتيدات. يقوم بتحرير الحمض النووي عن طريق تدقيق كل قاعدة مضافة حديثًا. تتم إزالة القواعد غير الصحيحة واستبدالها بالقاعدة الصحيحة، ثم تتم إضافة قاعدة جديدة. يتم تصحيح معظم الأخطاء أثناء النسخ المتماثل، ولكن عندما لا يحدث ذلك، يتم استخدام آلية إصلاح عدم التطابق. تتعرف إنزيمات إصلاح عدم التطابق على القاعدة المدمجة بشكل خاطئ وتستخرجها من الحمض النووي وتستبدلها بالقاعدة الصحيحة. في نوع آخر من الإصلاح، إصلاح استئصال النوكليوتيدات، تتم إزالة القاعدة غير الصحيحة جنبًا إلى جنب مع بعض القواعد على طرفي 5 و 3 بوصات، ويتم استبدالها بنسخ القالب بمساعدة بوليميراز الحمض النووي. يتم ربط أطراف الجزء المركب حديثًا ببقية الحمض النووي باستخدام ليغاز الحمض النووي، مما يخلق رابطة فوسفوديستر.

يتم تصحيح معظم الأخطاء، وإذا لم يتم تصحيحها، فقد تؤدي إلى طفرة تُعرف بأنها تغيير دائم في تسلسل الحمض النووي. يمكن أن تكون الطفرات من أنواع عديدة، مثل الاستبدال والحذف والإدراج والنقل. قد تؤدي الطفرات في جينات الإصلاح إلى عواقب وخيمة مثل السرطان. يمكن أن تحدث الطفرات أو قد تحدث تلقائيًا.

مسرد المصطلحات

الطفرة المستحثة: الطفرة التي تنتج عن التعرض للمواد الكيميائية أو العوامل البيئية

طفرة: الاختلاف في تسلسل النوكليوتيدات للجينوم

إصلاح عدم التطابق: نوع آلية الإصلاح التي تتم فيها إزالة القواعد غير المتطابقة بعد النسخ المتماثل

إصلاح استئصال النوكليوتيدات: نوع آلية إصلاح الحمض النووي التي تتم فيها إزالة القاعدة الخاطئة، إلى جانب عدد قليل من النيوكليوتيدات في المنبع أو المصب

التدقيق اللغوي: وظيفة DNA pol التي تقرأ فيها القاعدة المضافة حديثًا قبل إضافة القاعدة التالية

طفرة نقطية: الطفرة التي تؤثر على قاعدة واحدة

طفرة صامتة: الطفرة التي لم يتم التعبير عنها

طفرة عفوية: الطفرة التي تحدث في الخلايا نتيجة التفاعلات الكيميائية التي تحدث بشكل طبيعي دون التعرض لأي عامل خارجي

استبدال الانتقال: عندما يتم استبدال البيورين بالبيورين أو يتم استبدال البيريميدين ببيريميدين آخر

استبدال التحويل: عندما يتم استبدال البيورين بالبيريميدين أو يتم استبدال البيريميدين بالبيورين