16.4: אונקוגנים
- Page ID
- 208717
אונקוגנים הם בדרך כלל מוטציות דומיננטיות של רווח תפקוד של גנים תאיים תקינים הנקראים פרוטונקוגנים. פרוטוקוגנים אלה הם בעצמם מווסתים חיוביים של מחזור התא, אך הם מוסדרים על ידי גורמים אחרים, או אותות חוץ תאיים או מנגנונים תוך תאיים. מוטציות שהופכות אותם לאונקוגנים מסירות באופן ספציפי את כל הרגולציה הזו או חלקה. כך הם הופכים לפעילים יתר, ומנסים לדחוף את מחזור התא קדימה מה שמוביל להתפשטות מוגברת. ניתן לסווג מוטציות אלו גם לכמה קטגוריות מכניסטיות כלליות.

אלו (איור\(\PageIndex{12}\)) הן מוטציות לאזור המקודד המגבירות את הפעילות הפיזיולוגית, כפילויות גנים וכתוצאה מכך יותר עותקים של הגן ברמת ה-DNA ובכך יותר ברמת החלבון, מוטציות לאזור הרגולטורי של הגן או שמשנות את ויסות הגן ביטוי, ובכך להגדיל את מספר העותקים של החלבון, ולבסוף, טרנסלוקציות המחליפות חלק מאזור הקידוד, וכתוצאה מכך חלבון כימרי שפעילותו עשויה להיות תחת ערכת בקרה שונה מהרגיל.
דוגמאות לשני סוגים של מוטציות מומחשות באיור \(\PageIndex{13}\) עם קולטן מיטוגן כפרוטונקוגן. במקרה הראשון, החלק הטרנסממברני של הקולטן עבר מוטציה, מה שגרם לשינוי חומצת אמינו המשנה את הקונפורמציה לא רק של האזור הטרנסממברני, אלא של תחום הקינאז הציטופלזמי, שהופך לפעיל מכונן, ללא קשר אם ליגנד נקשר בחוץ או לא. במקרה השני, כל התחום החוץ-תאי הוסר עקב מוטציה של קודון חומצת אמינו לקודון עצירה או טרנסלוקציה, והקולטן שנוצר תמיד פעיל, גם הוא בלתי תלוי בקשירת ליגנד.

סוגים מסוימים של זיהום רטרו-ויראלי יכולים להשיג המרה של פרוטוקוגן לאונקוגן על ידי החדרת DNA ויראלי ליד אזור האמרגן של הפרוטונקוגן. מכיוון שהמקדמים הנגיפיים נוטים להיות חזקים מאוד, הם יכולים לגרום לביטוי יתר של המוצר הפרוטונקוגני. במינים של עופות, ידוע כי נגיף לוקוזיס העופות גורם לגידולים על ידי החדרה ליד האונקוגן c-myc, בעוד שבבני אדם, רטרו-וירוס אחר, HTLV (נגיף T-lymphotropic אנושי), יכול לגרום למחלה חריפה (פרפרזיס ספסטי טרופי), אך עלול גם לגרום ללוקמיה של תאי T ולימפומה.
אילו פונקציות אופייניות לפרוטונקוגנים? קולטני מיטוגן, כפי שתואר לעיל, ומודגמים על ידי הקולטן טירוסין קינאזות EGFR (קולטן לגורם גדילה אפידרמיס), VEGFR (קולטן לגורם גדילה אנדותל וסקולרי), RON (recepteur d'origine nantais, קולטן חלבון מגרה מקרופאג), ו- ErbB2 (גם HER2/neU, קולטן EGF אנושי אחר). גורמי גדילה עצמם עשויים להיות גם פרו-טונקוגנים, כגון FGF-5, אחד מכמה אונקוגנים במשפחת גורמי הגדילה של ברובלסט, או c-sis, צורה אונקוגנית של PDGF (גורם גדילה שמקורו בטסיות דם). חלבוני מפל אותות, לרוב טירוסין או סרין/תראונין קינאזות או אנזימים רגולטוריים אחרים, הם קבוצה גדולה של פרוטואונקוגנים (למשל טירוסין קינאזות ממשפחת Src, טירוסין קינאזות ממשפחת BTK, קינאזות Ser/Thr תלויות ציקלין, GTPases קטנים ממשפחת Ras). לבסוף, גורמי שעתוק שונים (למשל Ets, Myc, E2F משפחות), יכולים לעבור מוטציה למעשה לאונקוגנים.