Skip to main content
Global

16.5: גנים מדכאי גידולים

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    208726

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    גנים מדכאי גידולים בדרך כלל עושים את מה שניתן לצפות משמם. בעוד שהאונקוגנים מניעים בעיקר את מחזור התא קדימה, תפקידיהם העיקריים של הגנים מדכאי הגידול הם לעצור זמנית את מחזור התא כך שלמנגנוני תיקון DNA יהיה זמן לעבוד. עם זאת, אם התיקון לא יצליח לאחר מספר ניסיונות, תוצר הגן מדכא הגידול עשוי לעורר אפופטוזיס במקום לאפשר לתא פגום להשתכפל ועלול ליצור תא נוסף שנפגע גנטית. לפיכך, נוכחות של אונקוגן בתא לא בהכרח תוביל להתפתחות סרטן מכיוון שגן מדכא גידול מתפקד עשוי למנוע מהתא לשכפל. באותה מידה, אם גן מדכא גידול נדפק אך אין אונקוגן, סביר להניח שהתא לא יהיה סרטני מיד מכיוון שלמרות ש"בלם חירום "תאי אינו מתפקד, אם אין מה שיניע את התא במחזור שלו מהר יותר או בתדירות גבוהה מהרגיל, אז ממילא אין צורך ב"בלם".

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 5.27.49 PM.png
    איור\(\PageIndex{14}\). מוטציות גנים מדכאות גידולים עלולות להוביל לסרטן.

    בדומה לאונקוגנים, גנים מדכאי גידולים יכולים לעבוד (או לא לעבוד, כפי שקורה בסרטן) בכמה אופנים. להלן דוגמה עם הגנים הקשורים לסרטן השד, BRCA1 ו- BRCA2. מוצרי גנים אלה מעורבים בתיקון DNA (פרק 7). כאשר BRCA1 או BRCA2 נדפקים, התא מאבד את יכולתו להשתמש במסלול תיקון ה- DNA הזה. ישנם מסלולי תיקון אחרים, וגם אם לא היו ייתכן שלא יהיו נגעים חמורים ל-DNA, כך שהתא יכול להתנהג כרגיל לעת עתה. מה שחשוב מבחינה סרטנית, הוא שכל מנגנון בטיחות/תיקון שאבד מגביר את הסבירות שמוטציה נוספת עלולה לגרום לתא להפוך לסרטני.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 5.28.01 PM.png
    איור\(\PageIndex{15}\). מעצר מחזור התא עקב נזק ל- DNA. כספומט מזהה את שבירת הגדיל הכפול, ומפעיל את Chk2 ו- BRCA1. Chk2 גם מפעיל BRCA1, אשר עם BRCA2 יוצר קומפלקס תיקון. עם זאת, אם BRCA1 אינו זמין באופן מיידי, התא צריך להיכנס לתבנית החזקה עד שתהיה זמינה. לכן, Chk2 מפעיל את p53, המשרה שעתוק של p21, הנקשר ל- cdk, מונע קשר עם ציקלין, ובכך מונע את התקדמות מחזור התא. אם זה נמשך זמן רב, חלק מה-p53 מפעיל שעתוק של Bax, שיגרום לאפופטוזיס להרוג תא עם DNA פגום. כאשר p53 נפגע עם מוטציה של אובדן תפקוד, התא אינו מת, והוא מנסה להשתכפל אפילו עם DNA פגום, מה שעלול להוביל למוטציות נוספות בדור הבא, אם הוא יצליח ברבייה. ללא p53, הצטברות הטעויות בדורות עוקבים עולה. המנגנון של זמן הקנייה לתא לבצע תיקונים אינו מוגבל למצב ATM-BRCA. הצד השמאלי של האיור מראה תגובה נוספת לנזק ל-DNA המוביל לעצירת מחזור התא.

    כעת צריך להיות ברור כיצד מוטציות רצסיביות של אובדן תפקוד בגן מדכא גידולים יכולות להוביל לנטייה תורשתית לסרטן. כאורגניזמים דיפלואידים, יש לנו שני עותקים של כל גן בתאים שלנו, כך שאיבוד אחד למוטציה אינו מחסל את תפקוד ההגנה. לכן, אם שום דבר לא קורה לשני, אז התא בסדר. זו רק שאלה של הסתברות. איבוד הפונקציה של אחד הוא אירוע הסתברות נמוך מאוד, אך ההסתברות לאבד את שני העותקים היא קטנה ביותר. לפיכך, למרות שזה "צעד אחד בלבד" בדרך לאבד את ההגנה על תפקוד דיכוי הגידול המסוים הזה, זהו הבדל גדול מאוד בהסתברויות. כמובן, קחו בחשבון שאפילו אובדן מוחלט של גן מדכא גידולים בודד בדרך כלל אינו מספיק בכדי להוביל מייד לסרטן, ועדיין מוטציות אחרות חייבות להתרחש כדי לנצל את הגנות התאים המוחלשות ולדחוף אותו לעבר מצב סרטני.