15.7: מוות תאי

Last updated
Save as PDF

Page ID: 208501

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

תא עלול למות בכוונה (המכונה בדרך כלל אפופטוזיס או מוות תאי מתוכנת, אם כי היה ידוע גם בשם "התאבדות תאית"), או שלא בכוונה (נמק). ההתבוננות המיקרוסקופית בשני התהליכים הללו מציגה מנגנונים שונים להפליא בעבודה. באפופטוזיס, התא מתחיל להתכווץ ולאבד צורה כאשר השלד מתפורר, ואז נראה שהאברונים נארזים יחד, למעט הגרעין. בתוך הגרעין הכרומטין מתעבה ומתחבר למעטפת הגרעינית, שאז מאבדת את שלמותה ומתחילה להתפרק. קרום התא מתחיל להראות אי סדרים, הידועים באופן תיאורי בשם blebs, ובסופו של דבר, התא מתפרק לשלפוחיות שמנקות בצורה מסודרת על ידי פגוציטים הנמשכים לאתר על ידי אותות אפופטוטיים הנפלטים מהתא הגוסס. נמק, לעומת זאת, הוא ממש בלגן. נראה שהתא מתנפח וקרום הפלזמה מתחיל לאבד את שלמותו. עד מהרה היא דולפת ציטופלזמה קטסטרופלית, ומשאירה אחריה פסולת תאים שיכולה להצטבר ולעורר מוות נמק של תאים סמוכים.

צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.12.58 AM.png — איור\(\PageIndex{13}\). (א) תא המתגבר על ידי נמק אינו מאורגן, בדרך כלל מתפרץ ומדליף את תוכנו. (ב) תא שעובר אפופטוזיס מחלק את עצמו תחילה, מעכל את עצמו בצורה מסודרת וממיין הכל לצורך ניקוי על ידי פגוציטים.

אפופטוזיס מופעל בסופו של דבר על ידי מפל של caspases, משפחה של אנזימים פרוטאוליטיים. משפחת אנזימים זו מיוצרת בדרך כלל כפרואנזימים המופעלים על ידי חברים אחרים במשפחת הקספאז. כך מתרחשת אפקט מפל, לאחר שהטריגר הראשוני המפעיל קבוצה אחת של קספסות, הם יכולים לאחר מכן לבקע מגוון חלבונים כולל פרוקספאזות המופעלות בכך ויכולות לבצע הידרוליזה של חלבונים עוד יותר, כולל סוג אחר של פרוקספאז וכן הלאה. כמובן שגם אנזימים אחרים מופעלים ומשתתפים על ידי הרחבת התגובה, הפעלת קבוצות אחרות של פרוטאזות ואנזימים אפופטוטיים. הפעלת המפל האפופטוטי היא בדרך כלל אחד משני מסלולים כלליים: טריגר פנימי, הנובע מפגיעה במיטוכונדריה, וטריגר חיצוני, המתחיל על ידי קשירת מולקולת אות חוץ -תאית להפעלת "קולטן מוות". למרות שישנן וריאציות רבות בשני הטריגרים, הם הולכים בדרכים דומות לדוגמאות בהן נשתמש כאן.

אם אתה זוכר את הסעיף על הובלת אלקטרונים בזרחן חמצוני, ייתכן שתזכור גם את נושא האלקטרונים המסיס, ציטוכרום ג חלבון זה נמצא אך ורק במטריצה המיטוכונדריאלית בנסיבות רגילות, כך שניתן לקחת את נוכחותו בציטופלזמה כדי להצביע על מיטוכונדריה במצוקה. בהתחשב בחשיבות המיטוכונדריה במתן האנרגיה לרוב התאים האירוביים לבצע את חייהם הרגילים, מצוקה כזו היא אינדיקטור מוקדם לכך שהתא ימות בקרוב. התרשים שלהלן מציג מסלול מדגם שיכול לגרום לדליפת ציטוכרום c מהמיטוכונדריה, אך המיטוכונדריה יכולה גם פשוט "להזדקן", ואם התא "מתוכנת" (על ידי גורמי שעתוק) לא להחליף רכיבים כושלים, אז כשהמיטוכונדריה ממברנות מאבדות שלמות ומאפשרות לציטוכרום c לצאת, זהו אות ברור ליזום פרוטוקולי סיום, להשתמש בלשון של רומני מדע בדיוני.

צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.13.06 AM.png — איור\(\PageIndex{14}\). מפלי איתות אפופטוטיים עשויים להיות מופעלים על ידי דליפה של ציטוכרום c לציטופלזמה.

הציטוכרום c קשור ל-APAF-1 (גורם מפעיל פרוטאז אפופטוטי 1) אשר אוליגומר ליצירת אפופטוזום העשוי מ-7 מולקולות APAF-1 ו-7 מולקולות ציטוכרום c. האפופטוזום נקשר ומפעיל פרוקספאז-9 ליזום מפל קספאז הממשיך בהפעלה של פרוקספאז-3. כאשר המיטוכונדריה דולפת ציטוכרום c, היא גם דולפת חלבון אפופטוטי נוסף, Smac/Diablo. חלבון זה, בין היתר, מעכב חלבונים משפחתיים של IAP (מעכב אפופטוזיס). חלבוני ה- IAP בדרך כלל מעכבים את הפעלת הקספאז הן במישרין והן בעקיפין כדי למנוע מוות של תאים, ו- Smac/Diablo חוסם את העיכוב הזה.

צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.13.14 AM.png — איור\(\PageIndex{15}\). ניתן להתחיל מפל איתות אפופטוטי על ידי הפעלה חיצונית של "קולטן מוות" כגון FasR.

כאשר קולטני מוות מופעלים, מפל הקספאז שלאחר מכן אינו כולל את המיטוכונדריה או APAF-1. המקרה הנחקר הטוב ביותר, FasR (קולטן Fas) מפעיל את caspases 2, 8 ו-10 על ידי גזירת פרוקספסות ועל ידי שחרור קספסות מתחמים מעכבים. אלה מפעילים caspases 3, 6 ו-7, מה שמוביל לשלבים האחרונים של אפופטוזיס. באפופטוזיס המופעל באופן פנימי וחיצוני כאחד, השלבים האחרונים זהים: חלק מהמטרות הסופיות של הקספסות הן הלמינים הגרעיניים ו- ICAD (מעכב DNase המופעל על ידי קספאז). השמדת הלמינים הגרעיניים מובילה לפיצול המעטפת הגרעינית, בעוד שהסרת ICAD הפעילה את ה- DNase המופעל על ידי קספאז (CAD) אשר לאחר מכן יהיה ג'ין לעיכול ה- DNA.

מדוע קיים מנגנון האפופטוזיס? ישנן שתי סיבות עיקריות (ורבות אחרות) לאפופטוזיס. הראשון הוא התפתחותי. בהתפתחות אורגניזם, האסטרטגיה היעילה ביותר היא לרוב צמיחת יתר של תאים אשר לאחר מכן גוזמים בחזרה לתצורות הנכונות. דוגמאות לכך הן מוות אפופטוטי של רקמה בין אצבעות ואצבעות מחוברות בתחילה (אנו בני האדם מתחילים באצבעות ובאצבעות רגליים עובריות), ומוות של נוירונים לא מחוברים או מחוברים בצורה לא נכונה. המקרה האחרון ממחיש גם עיקרון בסיסי בביולוגיה של תאי יונקים, וברוב החולייתנים האחרים גם כן: תאים דורשים אותות (גורמים טרופיים) כדי להישאר בחיים. בדוגמה זו, הנוירונים שאינם יוצרים קשרים נאותים לתא מטרה אינם מקבלים את הגורם הטרופי הדרוש (המופרש על ידי המטרה). זה מוביל למוות אפופטוטי של הנוירון הלא מחובר. למעשה, אם אפופטוזיס נחסם עקב מוטציה לגן במסלול, קיימת צמיחת יתר קשה של המוח וחוט השדרה, הגורמת לתפקוד תקין ועיוותים גולגולתיים. לפיכך בהתפתחות, אפופטוזיס נחוץ כדי לשלוט בצמיחתם של חלקים שונים באורגניזם מטאזואי.

התפקיד העיקרי הנוסף לאפופטוזיס הוא להרוג תאים מסוכנים. במקרים מסוימים, אלה עשויים להיות תאים נגועים על ידי פתוגן. באחרים, התאים צברו מוטציות שאכן השפיעו על מערכת תיקון השגיאות של ה- DNA או על מחסומי מחזור התא. כאשר הראשון מתרחש, לכל דור יש סבירות מוגברת למוטציות עוד יותר. חשוב להפעיל אפופטוזיס בתאים כאלה לפני שיש להם סיכוי לרכוש שגיאות שמסירות את כל מחסומי מחזור התא, ומאפשרות התפשטות תאים לא מסומנת. זה יכול להוביל להיווצרות גידולים ואולי לסרטן (ראה פרק הבא). כאשר יש צורך להרוג תאים כאלה לטובת האורגניזם, זה עלול לקרות על ידי הפעלת חיישן פנימי כגון נזק מיטוכונדריאלי, או באמצעים חיצוניים, כגון תא מערכת החיסון המזהה תא נגוע.