19.3: השתלת איברים ודחייה

Last updated
Save as PDF

Page ID: 209109

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

מטרות למידה

הסבר מדוע אנטיגנים לויקוציטים אנושיים (HLA) חשובים בהשתלת רקמות
הסבר את סוגי השתלים האפשריים ואת הפוטנציאל שלהם לאינטראקציה עם המערכת החיסונית
תאר מה מתרחש במהלך מחלת שתל מול מארח (GVHD)

שתל הוא השתלת איבר או רקמה למקום אחר, במטרה להחליף איבר או רקמה חסרים או פגומים. שתלים מועברים בדרך כלל ללא התקשרותם למערכת הדם וחייבים להקים אותם מחדש, בנוסף לשאר הקשרים והאינטראקציות עם הרקמות הסובבות החדשות שלהם. ישנם סוגים שונים של שתלים בהתאם למקור הרקמה או האיבר החדש. רקמות המושתלות מאדם אחד מובחן גנטית לאחר בתוך אותו מין נקראות אלוגרפטים. גרסה מעניינת של האלוגרפט היא איזוגרפט, שבו רקמה מתאום אחד מושתלת לאחרת. כל עוד התאומים מונוזיגוטיים (לכן זהים גנטית במהותם), הרקמה המושתלת כמעט ולא נדחית. אם רקמות מושתלות מאזור אחד על אדם לאזור אחר על אותו אדם (למשל, השתלת עור על חולה כוויה), זה ידוע בתור אוטוגרפט. אם רקמות מבעל חיים מושתלים לתוך אדם, זה נקרא xenograft.

דחיית השתלה

לסוגי השתלים השונים שתוארו לעיל יש סיכונים משתנים לדחייה (טבלה\(\PageIndex{1}\)). דחייה מתרחשת כאשר מערכת החיסון של הנמען מזהה את רקמת התורם כזרה (לא עצמית), ומעוררת תגובה חיסונית. סמני קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקריים MHC I ו-MHC II, המזוהים באופן ספציפי יותר כאנטיגנים לויקוציטים אנושיים (HLA), ממלאים תפקיד בדחיית השתלות. ה-HLAs המתבטאים ברקמה המושתלת מאדם או מין שונה מבחינה גנטית עשויים להיות מוכרים כמולקולות שאינן עצמיות על ידי התאים הדנדריטים של המארח. אם זה קורה, התאים הדנדריטים יעבדו ויציגו את ה- HLA הזרים לתאי T המסייעים של המארח ותאי T ציטוטוקסיים, ובכך יפעילו אותם. לאחר מכן תאי T ציטוטוקסיים מכוונים והורגים את התאים המושתלים באמצעות אותו מנגנון בו הם משתמשים כדי להרוג תאים נגועים בנגיף; תאי T עוזרים עשויים גם לשחרר ציטוקינים המפעילים מקרופאגים להרוג תאי שתל.

טבלה\(\PageIndex{1}\): סוגי השתלות רקמות ואיברים וסיבוכיהם
שתל	נוהל	סיבוכים
אוטוגרפט	מעצמי לעצמי	אין חששות לדחייה
איזוגרפט	מתאום זהה לתאום	דאגה מועטה לדחייה
אלוגרפט	מקרוב משפחה או לא יחסי לאדם	דחייה אפשרית
קסנוגרפט	מחיה לאדם	דחייה אפשרית

כאשר שלושת הגנים הפולימורפיים של MHC I בבני אדם (HLA-A, HLA-B ו-HLA-C) קובעים תאימות, שלכל אחד מהם אללים רבים המופרדים באוכלוסייה, הסיכויים נמוכים ביותר שתורם שנבחר באקראי יתאים לנמען שישה אללים גנוטיפ (שני האללים בכל לוקוס מתבטאים באופן קודומיננטי). זו הסיבה שהורה או אח עשויים להיות התורם הטוב ביותר במצבים רבים - התאמה גנטית בין גני MHC היא הרבה יותר סבירה והאיבר הרבה פחות סביר להידחות.

למרות שהתאמת כל הגנים של MHC יכולה להוריד את הסיכון לדחייה, ישנם מספר תוצרי גנים נוספים הממלאים תפקיד גם בגירוי תגובות נגד רקמות מושתלות. מסיבה זו, סביר להניח שאף רקמה שאינה מושתלת בעצמה תמנע לחלוטין מדחייה. עם זאת, ככל שהתאמת הגן MHC דומה יותר, כך גדל הסיכוי שהשתל יהיה נסבל למשך זמן רב יותר. רוב המושתלים, אפילו אלה עם רקמות המותאמות היטב לגנים MHC שלהם, דורשים טיפול בתרופות מדכאות חיסון למשך שארית חייהם. זה יכול להפוך אותם לפגיעים יותר מהאוכלוסייה הכללית לסיבוכים ממחלות זיהומיות. זה יכול גם לגרום לממאירות הקשורות להשתלה מכיוון שההגנה התקינה של הגוף מפני תאים סרטניים מדוכאת.

תרגיל \(\PageIndex{1}\)

איזה חלק בתגובה החיסונית אחראי לדחיית השתל?
הסבר מדוע קרובי דם מועדפים כתורמי איברים.
תאר את תפקיד הדיכוי החיסוני בהשתלה.

מחלת שתל מול מארח

צורה של דחייה הנקראת מחלת שתל מול מארח (GVHD) מתרחשת בעיקר אצל מקבלי השתלות מח עצם ותאי גזע היקפיים בדם. GHVD מציג מצב ייחודי מכיוון שהרקמה המושתלת מסוגלת לייצר תאי חיסון; APCs במח העצם שנתרם עשויים לזהות את התאים המארחים כלא עצמיים, מה שמוביל להפעלה של תאי T ציטוטוקסיים התורמים. לאחר הפעלתם, תאי ה- T של התורם תוקפים את תאי הנמען וגורמים ל- GVHD חריף.

GVHD חריף מתפתח בדרך כלל תוך שבועות לאחר השתלת מח עצם, וגורם לנזק לרקמות המשפיע על העור, מערכת העיכול, הכבד והעיניים. בנוסף, GVHD חריף עלול להוביל גם לסערת ציטוקינים, הפרשה בלתי מוסדרת של ציטוקינים שעלולה להיות קטלנית. בנוסף ל- GVHD חריף, קיים גם הסיכון להתפתחות GVHD כרונית חודשים לאחר השתלת מח העצם. המנגנונים האחראים ל- GVHD הכרוני אינם מובנים היטב.

כדי למזער את הסיכון ל- GVHD, חשוב ביותר להתאים את ה- HLAs של המארח והתורם ככל האפשר בהשתלות מח עצם. בנוסף, מח העצם שנתרם מעובד לפני ההשתלה כדי להסיר כמה שיותר נגמ"שים ותאי T תורמים, ומשאירים בעיקר תאי גזע המטופואטיים.

תרגיל \(\PageIndex{}\)2

מדוע GVHD מתרחש במיוחד בהשתלות מח עצם?
אילו תאים אחראים ל- GVHD?

עתיד ההשתלה

מבחינה היסטורית, הנוהג של השתלת רקמות - והסיבוכים שיכולים ללוות הליכים כאלה - הוא התפתחות עדכנית יחסית. רק בשנת 1954 הושגה השתלת האיברים המוצלחת הראשונה בין שני בני אדם. אולם תחום השתלת האיברים התקדם במהירות מאז אותה תקופה.

עם זאת, הנוהג של השתלת רקמות שאינן עצמיות עשוי להתיישן בקרוב. מדענים מנסים כעת לפתח שיטות שבאמצעותן ניתן לגדל איברים חדשים בַּמַבחֵנָה מהתאים שנקטפו של הפרט כדי להחליף תאים פגומים או חריגים. מכיוון שאיברים המיוצרים בדרך זו יכילו את התאים של הפרט עצמו, הם יכולים להיות מושתלים באדם ללא סיכון לדחייה.

גישה חלופית שצוברת עניין מחקרי מחודש היא שינוי גנטי של בעלי חיים תורמים, כגון חזירים, כדי לספק איברים הניתנים להשתלה שאינם מעוררים תגובה חיסונית אצל הנמען. הגישה כוללת כריתת הגנים בחזיר (בעובר) האחראים ביותר לתגובת הדחייה לאחר ההשתלה. עם זאת, מציאת הגנים הללו והסרתם ביעילות היא אתגר. כך גם זיהוי ונטרול סיכונים מרצפים ויראליים שעלולים להיות מוטבעים בגנום החזיר, מהווים סיכון לזיהום אצל הנמען האנושי.

מיקוד קליני: רזולוציה

הבדיקות של קרי חוזרות חיוביות, ומאשרות אבחנה של זאבת, מחלה המופיעה בתדירות גבוהה פי 10 אצל נשים מאשר גברים. לא ניתן לרפא SLE, אך ישנם טיפולים שונים הזמינים להפחתת וניהול הסימפטומים שלה. טיפולים ספציפיים נקבעים על סמך התסמינים הספציפיים המופיעים אצל המטופל. הראומטולוג של קרי מתחיל את הטיפול במינון נמוך של סטרואידים כדי להפחית את פריחתה. היא גם רושמת מינון נמוך של הידרוקסיכלורוקין, תרופה אנטי דלקתית המשמשת לטיפול בדלקת בחולים עם RA, דלקת פרקים בילדות, SLE ומחלות אוטואימוניות אחרות. למרות מנגנון הפעולה של hydroxychloroquine אינו מוגדר היטב, נראה כי התרופה מפריעה לתהליכים של עיבוד אנטיגן והפעלה של אוטואימוניות. בגלל המנגנון שלו, ההשפעות של הידרוקסיכלורוקין אינן מיידיות כמו של תרופות אנטי דלקתיות אחרות, אך הוא עדיין נחשב לטיפול נלווה טוב ל- SLE. הרופא של קרי גם ממליץ לה להגביל את חשיפתה לאור השמש, מכיוון שרגישות לאור השמש עלולה לזרז פריחות.

במהלך 6 החודשים הקרובים קרי עוקבת אחר תוכנית הטיפול שלה והתסמינים שלה לא חוזרים. עם זאת, סביר להניח שיתרחשו התלקחויות עתידיות. היא תצטרך להמשיך את הטיפול שלה למשך שארית חייה ולפנות לטיפול רפואי בכל פעם שיתפתחו תסמינים חדשים.

מושגי מפתח וסיכום

ניתן לסווג שתלים והשתלות כאוטוגרפטים, איזוגרפטים, אלוגרפטים או קסנוגרפטים על סמך ההבדלים הגנטיים בין רקמות התורם והנמען.
הבדלים גנטיים, במיוחד בקרב הגנים MHC (HLA), יכתיבו את הסבירות שתתרחש דחייה של הרקמה המושתלת.
מקבלי השתלות בדרך כלל זקוקים לטיפול חיסוני כדי למנוע דחייה, אפילו עם התאמה גנטית טובה. זה יכול ליצור בעיות נוספות כאשר יש צורך בתגובות חיסוניות כדי להילחם בחומרים זיהומיים ולמנוע סרטן.
מחלת שתל מול מארח יכולה להופיע בהשתלות מח עצם, מכיוון שתאי ה- T הבוגרים בהשתלה עצמה מזהים את רקמות הנמען כזרות.
שיטות ההשתלה והטכנולוגיה השתפרו מאוד בעשורים האחרונים ועשויים לעבור לתחומים חדשים באמצעות טכנולוגיית תאי גזע כדי למנוע את הצורך בהתאמה גנטית של מולקולות MHC.