9.2: הפצת האות

Last updated
Save as PDF

Page ID: 205776

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

מיומנויות לפיתוח

הסבר כיצד הקישור של ליגנד יוזם התמרת אותות בכל תא
הכירו את תפקיד הזרחון בהעברת אותות תוך תאיים
הערך את תפקידם של שליחים שניים בהעברת אותות

ברגע שליגנד נקשר לקולטן, האות מועבר דרך הממברנה ואל הציטופלזמה. המשך האות באופן זה נקרא התמרת אותות. העברת אותות מתרחשת רק עם קולטנים משטח התא מכיוון שקולטנים פנימיים מסוגלים לקיים אינטראקציה ישירה עם DNA בגרעין כדי ליזום סינתזת חלבון.

כאשר ליגנד נקשר לקולטן שלו, מתרחשים שינויים קונפורמטיביים המשפיעים על התחום התוך תאי של הקולטן. שינויים קונפורמטיביים של התחום החוץ-תאי עם קישור ליגנד יכולים להתפשט דרך אזור הממברנה של הקולטן ולהוביל להפעלה של התחום התוך תאי או החלבונים הקשורים אליו. במקרים מסוימים, קשירת הליגנד גורמת לדימריזציה של הקולטן, מה שאומר ששני קולטנים נקשרים זה לזה ליצירת קומפלקס יציב הנקרא דימר. דימר הוא תרכובת כימית הנוצרת כאשר שתי מולקולות (לרוב זהות) מתחברות זו לזו. קשירת הקולטנים באופן זה מאפשרת לתחומים התוך תאיים שלהם לבוא במגע הדוק ולהפעיל זה את זה.

כריכה יוזמת מסלול איתות

לאחר שהליגנד נקשר לקולטן משטח התא, הפעלת המרכיבים התוך-תאיים של הקולטן מפעילה שרשרת אירועים הנקראת מסלול איתות או מפל איתות. במסלול איתות, שליחים שניים, אנזימים וחלבונים מופעלים מקיימים אינטראקציה עם חלבונים ספציפיים, אשר בתורם מופעלים בתגובת שרשרת שמובילה בסופו של דבר לשינוי בסביבת התא (איור\(\PageIndex{1}\)). האירועים במפל מתרחשים בסדרה, בדומה לזרם הזורם בנהר. אינטראקציות המתרחשות לפני נקודה מסוימת מוגדרות כאירועים במעלה הזרם, ואירועים לאחר אותה נקודה נקראים אירועים במורד הזרם.

חיבור אמנות

איור זה מציג את קולטן גורם הגדילה האפידרמיס, המוטבע בקרום הפלזמה. עם קישור מולקולת איתות לתחום החוץ -תאי של הקולטן, הקולטן מתעמעם, ושאריות תוך -תאיות מזרחנות. זרחון הקולטן מעורר זרחון של חלבון הנקרא MEK על ידי RAF. MEK, בתורו, מזרחן ERK. ERK מגרה תרגום חלבון בציטופלזמה, ותעתיק בגרעין. הפעלת ERK מעוררת התפשטות תאים, נדידת תאים והיצמדות ואנגיוגנזה (צמיחה של כלי דם חדשים). ERK מעכב אפופטוזיס. — איור\(\PageIndex{1}\): קולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGF) (EGFR) הוא קולטן טירוסין קינאז המעורב בוויסות צמיחת תאים, ריפוי פצעים ותיקון רקמות. כאשר EGF נקשר ל- EGFR, מפל של אירועים במורד הזרם גורם לתא לגדול ולהתחלק. אם EGFR מופעל בזמנים לא הולמים, עלולה להתרחש צמיחת תאים בלתי מבוקרת (סרטן).

בסוגי סרטן מסוימים, פעילות ה- GTPase של חלבון ה- RAS G מעוכבת. המשמעות היא שחלבון RAS אינו יכול עוד לבצע הידרוליזה של GTP לתוצר. איזו השפעה תהיה לכך על אירועים סלולריים במורד הזרם?

מסלולי איתות יכולים להסתבך מהר מאוד מכיוון שרוב החלבונים התאיים יכולים להשפיע על אירועים שונים במורד הזרם, בהתאם לתנאים בתוך התא. מסלול בודד יכול להסתעף לעבר נקודות קצה שונות בהתבסס על יחסי הגומלין בין שני מסלולי איתות או יותר, ואותם ליגנדים משמשים לעתים קרובות ליזום אותות שונים בסוגי תאים שונים. וריאציה זו בתגובה נובעת מהבדלים בביטוי החלבון בסוגי תאים שונים. אלמנט מסבך נוסף הוא שילוב אותות של המסלולים, שבו אותות משני קולטנים שונים או יותר משטח התא מתמזגים כדי להפעיל את אותה תגובה בתא. תהליך זה יכול להבטיח כי דרישות חיצוניות מרובות מתקיימות לפני שתא מתחייב לתגובה ספציפית.

ניתן להגביר את ההשפעות של אותות חוץ תאיים גם על ידי מפלים אנזימטיים. בתחילת האות, ליגנד בודד נקשר לקולטן יחיד. עם זאת, הפעלה של אנזים מקושר לקולטן יכולה להפעיל עותקים רבים של רכיב של מפל האיתות, מה שמגביר את האות.

שיטות איתות תוך תאי

אינדוקציה של מסלול איתות תלויה בשינוי של רכיב סלולרי על ידי אנזים. ישנם שינויים אנזימטיים רבים שיכולים להתרחש, והם מזוהים בתורם על ידי הרכיב הבא במורד הזרם. להלן כמה מהאירועים הנפוצים יותר באיתות תוך תאי.

זרחון

אחד השינויים הכימיים הנפוצים ביותר המתרחשים במסלולי איתות הוא הוספת קבוצת פוספט (PO ₄ ^-3) למולקולה כגון חלבון בתהליך הנקרא זרחון. ניתן להוסיף את הפוספט לנוקלאוטיד כגון GMP ליצירת GDP או GTP. פוספטים מתווספים לעתים קרובות גם לשאריות סרין, תראונין וטירוסין של חלבונים, שם הם מחליפים את קבוצת ההידרוקסיל של חומצת האמינו (איור). \(\PageIndex{2}\) העברת הפוספט מזורזת על ידי אנזים הנקרא קינאז. קינאזות שונות נקראות על שם המצע שהם מזרחנים. זרחון של שאריות סרין ותראונין מפעיל לעתים קרובות אנזימים. זרחון של שאריות טירוסין יכול להשפיע על פעילות האנזים או ליצור אתר קישור המקיים אינטראקציה עם רכיבים במורד הזרם במפל האיתות. זרחון עשוי להפעיל או להשבית אנזימים, והיפוך הזרחון, דה-פוספורילציה על ידי פוספטאז, יהפוך את האפקט.

מוצגים מבנים מולקולריים של פוספוזרין, פוספוטרונין ופוספוטירוסין. בכל מולקולה, פוספט מחובר לחמצן על חומצת האמינו. — איור\(\PageIndex{2}\): בזרחן חלבונים, קבוצת פוספט (PO ₄ ^-3) מתווספת לשאריות של חומצות האמינו סרין, תראונין וטירוסין.

שליחים שניים

שליחים שניים הם מולקולות קטנות המפיצות אות לאחר שהוא התחיל על ידי קישור מולקולת האיתות לקולטן. מולקולות אלו עוזרות להפיץ אות דרך הציטופלזמה על ידי שינוי התנהגותם של חלבונים תאיים מסוימים.

יון סידן הוא שליח שני בשימוש נרחב. הריכוז החופשי של יוני סידן (^{Ca 2+}) בתוך תא נמוך מאוד מכיוון שמשאבות יונים בקרום הפלזמה משתמשות ברציפות באדנוזין-5'-טריפוספט (ATP) כדי להסיר אותו. למטרות איתות, ^{Ca 2+} מאוחסן בשלפוחיות ציטופלזמיות, כגון הרשת האנדופלזמית, או גישה אליו מחוץ לתא. ^{כאשר מתרחש איתות, תעלות יוני סידן מגודרות ליגנד מאפשרות לרמות הגבוהות יותר של ^{Ca 2+} הקיימות מחוץ לתא (או בתאי אחסון תוך תאיים) לזרום לתוך הציטופלזמה, מה שמעלה את ריכוז Ca 2+ הציטופלזמי.} התגובה לעלייה ב- ^{Ca 2+} משתנה, בהתאם לסוג התא המעורב. לדוגמה, בתאי β של הלבלב, איתות ^{Ca 2+} מוביל לשחרור אינסולין, ובתאי שריר, עלייה ב- ^{Ca 2+ מובילה להתכווצויות} שרירים.

שליח שני נוסף המשמש בסוגי תאים רבים ושונים הוא AMP מחזורי (cAMP). AMP מחזורי מסונתז על ידי האנזים אדניליל ציקלאז מ- ATP (איור). \(\PageIndex{3}\) התפקיד העיקרי של cAMP בתאים הוא להיקשר לאנזים הנקרא קינאז תלוי cAMP (A-kinase) ולהפעיל אותו. A-kinase מווסת מסלולים מטבוליים חיוניים רבים: הוא מזרחן שאריות סרין ותראונין של חלבוני המטרה שלו, ומפעיל אותם בתהליך. A-kinase נמצא בסוגים רבים ושונים של תאים, וחלבוני המטרה בכל סוג של תא שונים. הבדלים מולידים את השונות של התגובות ל- cAMP בתאים שונים.

AMP מחזורי עשוי מ- ATP על ידי האנזים אדניליל ציקלאז. בתהליך משתחררת מולקולת פירופוספט המורכבת משני שאריות פוספט. AMP מחזורי מקבל את שמו מכיוון שקבוצת הפוספטים מחוברת לטבעת הריבוז בשני מקומות ויוצרת מעגל. — איור\(\PageIndex{3}\): דיאגרמה זו מציגה את המנגנון להיווצרות AMP מחזורי (cAMP). cAMP משמש כשליח שני להפעלה או השבתה של חלבונים בתוך התא. סיום האות מתרחש כאשר אנזים הנקרא פוספודיאסטרז ממיר cAMP ל- AMP.

נוכח בריכוזים קטנים בקרום הפלזמה, אינוזיטול פוספוליפידים הם ליפידים שניתן להמיר אותם גם לשליחים שניים. מכיוון שמולקולות אלו הן מרכיבי ממברנה, הן ממוקמות ליד קולטנים הקשורים לממברנה ויכולות לתקשר איתן בקלות. פוספטידילינוזיטול (PI) הוא הפוספוליפיד העיקרי הממלא תפקיד באיתות הסלולר. _{אנזימים המכונים קינאזות מזרחן PI ליצירת PI-פוספט (PIP) ו- PI-bisphosphate (PIP 2).}

_{האנזים פוספוליפאז C מבקע את PIP ₂ ליצירת דיאקילגליצרול (DAG) ואינוזיטול טריפוספט (IP 3) (איור).} \(\PageIndex{4}\) מוצרים אלה של המחשוף של PIP ₂ משמשים כשליחים שניים. דיאקילגליצרול (DAG) נשאר בקרום הפלזמה ומפעיל חלבון קינאז C (PKC), אשר לאחר מכן מזרחן שאריות סרין ותראונין בחלבוני המטרה שלו. ^{IP ₃ מתפזר לתוך הציטופלזמה ונקשר לתעלות סידן מגודרות ליגנד ברשת האנדופלזמית כדי לשחרר Ca 2+ שממשיך את מפל האותות.}

המבנים המולקולריים של PIP_2, DAG ו- IP_3 מוצגים. PIP_2 הוא פוספוליפיד שנבקע על ידי פוספוליפאז C ליצירת DAG, בעל זנב הידרופובי ארוך, ו- IP_3, מבנה טבעת עם שלושה פוספטים מחוברים. — איור\(\PageIndex{4}\): האנזים פוספוליפאז C מפרק את PIP ₂ ל- IP ₃ ו- DAG, שניהם משמשים כשליחים שניים.

סיכום

קשירת ליגנד לקולטן מאפשרת העברת אותות דרך התא. שרשרת האירועים המעבירה את האות דרך התא נקראת מסלול איתות או מפל. מסלולי איתות הם לרוב מורכבים מאוד בגלל יחסי הגומלין בין חלבונים שונים. מרכיב עיקרי של מפלי איתות תאים הוא זרחון של מולקולות על ידי אנזימים המכונים קינאזות. זרחון מוסיף קבוצת פוספט לשאריות סרין, תראונין וטירוסין בחלבון, משנה את צורותיהם ומפעיל או משבית את החלבון. ניתן גם לזרחן מולקולות קטנות כמו נוקלאוטידים. שליחים שניים הם מולקולות קטנות שאינן חלבוניות המשמשות להעברת אות בתוך תא. _{כמה דוגמאות לשליחים שניים הם יוני סידן (^{Ca 2+}), AMP מחזורי (cAMP), דיאקילגליצרול (DAG) ואינוזיטול טריפוספט (IP 3).}

חיבורי אמנות

איור\(\PageIndex{1}\): בסוגי סרטן מסוימים, פעילות GTPase של חלבון RAS G מעוכבת. המשמעות היא שחלבון RAS אינו יכול עוד לבצע הידרוליזה של GTP לתוצר. איזו השפעה תהיה לכך על אירועים סלולריים במורד הזרם?

תשובה: ERK יופעל לצמיתות, וכתוצאה מכך התפשטות תאים, נדידה, הידבקות וצמיחה של כלי דם חדשים. אפופטוזיס יהיה מעוכב.

רשימת מילים

AMP מחזורי (cAMP): שליח שני שמקורו ב- ATP

קינאז תלוי AMP מחזורי: (גם, חלבון קינאז A, או PKA) קינאז המופעל על ידי קישור ל-cAMP

דיאקילגליצרול (DAG): תוצר מחשוף של PIP ₂ המשמש לאיתות בתוך קרום הפלזמה

דימר: תרכובת כימית הנוצרת כאשר שתי מולקולות מתחברות זו לזו

דימריזציה: (של חלבוני קולטן) אינטראקציה של שני חלבוני קולטן ליצירת קומפלקס פונקציונלי הנקרא דימר

אינוזיטול פוספוליפיד: שומנים הנמצאים בריכוזים קטנים בקרום הפלזמה המומר לשליח שני; יש לו אינוזיטול (פחמימה) כקבוצת הראש ההידרופילית שלו

_{אינוזיטול טריפוספט (IP 3)}: תוצר מחשוף של PIP ₂ המשמש לאיתות בתוך התא

קינאז: אנזים המזרז את העברת קבוצת הפוספטים מ- ATP למולקולה אחרת

שליח שני: מולקולה קטנה שאינה חלבונית המפיצה אות בתוך התא לאחר הפעלת קולטן גורמת לשחרורו

שילוב אותות: אינטראקציה של אותות משני קולטנים שונים או יותר משטח התא המתמזגים כדי להפעיל את אותה תגובה בתא

התמרת אותות: התפשטות האות דרך הציטופלזמה (ולפעמים גם הגרעין) של התא

מסלול איתות: (גם מפל איתות) שרשרת אירועים המתרחשת בציטופלזמה של התא כדי להפיץ את האות מממברנת הפלזמה כדי לייצר תגובה