7.3: עיכוב רוחבי בדפוסי מערכת העצבים

Last updated
Save as PDF

Page ID: 207512

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

לא כל התאים במערכת העצבים יכולים להיות נוירונים. למעשה, במערכות העצבים המרכזיות שלנו כמחצית עד 3/4 מהתאים הם תאי גליה ³. ב-Drosophila, תאי אבות עצביים (נוירובלסטים) הם רק חלק מכל תאי ה-neurectoderm. נוירובלסטים אלה מבטאים גורמי שעתוק bHLH פרונורליים כולל גנים מורכבים של Achaete-Scute. מתחם Achaete-Scute (Ac-Sc) הוא מקבץ של 4 גנים של bHLH שמוצרי החלבון שלהם יוצרים הומו-והטרו-דימרים כדי לווסת את התעתיק של גנים עצביים. ^{תאים המבטאים Ac-Sc מתפרקים מגיליון neurectoderm ובסופו של דבר מולידים נוירונים 4.} לפני שאני מסכם מנגנון דמוי דפוס טיורינג למפרט נוירובלסט, ראשית ברצוני להזכיר כי היווצרות נוירובלסט תסיסנית שונה בצורה חשובה מאוד מתבנית טיורינג מסורתית - כל נוירובלסט מתעורר במנותק מנוירובלסטים אחרים. דפוס זה אינו על רקמה שלמה אלא הוא סופר מקומי, המתרחש רק על פני אשכול תאים 6-7 כאשר רק תא בודד הופך לנוירון (איור 5) ⁵.

איור 5: איתות חריץ/דלתא באשכולות פרונורליים בתסיסנית. בתא אחד, דלתא מופעלת על ידי Achaete-Scute (ACSc). חלבון דלתא הוא ליגנד עבור Notch והוא מפעיל איתות Notch בתאים שלידו. בתא זה הסמוך, איתות Notch מפעיל ביטוי שיער/משפר פיצול (Hes), המדכא ACSC. ללא ACSc, דלתא אינה באה לידי ביטוי. באופן זה, תאים ליד תא המבטא דלתא לא יבטאו את דלתא בעצמם.

ניתן להוריד גרסת svg הניתנת לעריכה של דמות זו בכתובת https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/37/

לאחר מפרט אשכול פרונורלי, תנודות אקראיות של רכיבי מסלול איתות Notch מתרחשות עד שתא אחד מבטא באופן אקראי רמות גבוהות יותר של דלתא, הליגנד Notch. זה מפעיל איתות Notch בתאים שכנים. ההפעלה של מסלול האיתות Notch גורמת לביטוי של גן Hes Enhancer-of-Split, שהוא מדכא של קומפלקס AcSC. AcSc בדרך כלל מגביר את הביטוי של דלתא, אך בתאים חיוביים אלה של Notch שבהם ACSC מחוץ לרמות הדלתא מתחילים לרדת. בתא החיובי של דלתא השכן, אין איתות Notch לכיבוי ACSC (בגלל היעדר דלתא בכל התאים השכנים) ורמות הדלתא נשארות גבוהות. ^{בדרך זו, תא אחד באשכול הפרונורלי הוא דלתא/ACSC חיובי והתאים השכנים הם Notch/Hes חיובי 6 (איור 3).} מערכת זו יוצרת תא פוסטיטיבי אחד של דלתא בשדה באמצעות עיכוב לרוחב. במודל טיורינג, דלתא תהיה המפעילה המקומית ו- Notch יהיה המדכא. דלתא מפעילה ביטוי משלה על ידי אי כיבוי ACSC ומפעילה את Notch בתאים שכנים. בניגוד למודל טיורינג, Notch ו- Delta אינם צריכים להתפזר כדי שזה יעבוד, במקום זאת האות עצמו מופץ על ידי איתות תא תא.

מורפוגנים מדורגים, דיפוזיה של תגובה ועיכוב לרוחב הם כל הדרכים ליצור דפוסים שחוזרים על עצמם (כמו כתמים ופסים) או מקטבים רקמה. אם אי פעם היית בחוף הים או עברת קורס פיזיקה אתה יודע שדרך נוספת ליצור דפוס חוזר היא באמצעות מתנד שמוציא פונקציית גל. אם לא לקחתם פיזיקה (או חלודים) הדרך הקלה ביותר לחשוב על גלים ומתנדים היא לדמיין להחזיק חבל שקשור למוט. כשאתה מזיז את היד למעלה ולמטה, אתה פועל כמתנד, נע מהמיקום הגבוה למצב הנמוך. טווח התנועה של הזרוע שלך קובע את גובה הגל. אתה יכול לגרום לגלים לנוע מהר יותר (בתדירות גבוהה יותר) על ידי הזזת היד שלך מהר יותר. מהירות המתנד קובעת את המהירות בה נעים הגלים. אם הזרוע שלך נעה לאט מדי, הגל מתפרק במהירות ולעולם לא מגיע לקיר.

גלים ומתנדים מתרחשים גם במערכות ביולוגיות. אחד מהם הוא מתנד הפילוח בחולייתנים. במקרה זה ביטוי גנים של גנים של מסלול Notch פועלים כמתנד. הוצע מודל "שעון וחזית גל" לתיאור דפוסים מגזריים בבעלי חוליות. פילוח המזודרם המקיף את הנוטוכורד (הסומיטים) מתרחש בצורה קדמית לאחורית, כאשר סומיטים נובעים מאזור אחורי של מזודרם לא מפולח. כאשר סומיטים חדשים נובטים, ישנים נדחפים קדימה, כך שהסומיטים הקדמיים ביותר ניצנים תחילה. "שעון הפילוח" הוא המתנד במזודרם הטרום-סומיטי בחלק האחורי של החיה. "גל" של ביטוי גנים מסוג hes-class עובר על פני המזודרם הפרסומיטי (PSM). כאשר הוא מגיע לנקודה הקדמית ביותר של המזודרם הפרסומיטי הוא נעצר והרקמות נוצצות מה- PSM. הסמן המספר לרקמות כשהן מספיק קדמיות הן שיפועים מנוגדים של חומצה רטינואית (RA) בחלק הקדמי ו- FGFs בחלק האחורי. ^{כאשר גל של ביטוי hes מגיע לרמות נמוכות/מתונות של כל מולקולת שיפוע, זה מאותת לרקמה לעבור סומיטוגנזה (ניצני סומיט) 7.}

בסרטון שלמעלה, ביטוי הגנים של Hes ב- PSM הוא בכחול ובסומיטים הוא אדום. אז השאלה שאתה עשוי לשאול עכשיו היא "איך הוא פועל כמתנד אבל גם נוסע בגל?" הגל שאתה רואה בסרטון למעלה הוא גל של ביטוי גנים. התאים עצמם נעים מעט מאוד. דמיין אצטדיון מלא באנשים שעושים את "הגל". אם הגל לוקח דקה לעקוף את האצטדיון, ניתן להציע אותו על ידי קהל מתואם אם כל אדם מרים ידיים למשך שנייה אחת בכל דקה.

האנשים עצמם לא מתרוצצים באצטדיון, אלא הם "מתנדנדים" בין הזרועות למעלה לזרועות למטה. באופן דומה, ב- PSM כל תא מתנדנד בין Hes מופעל ו- Hes כבוי. בדיוק כמו גל אצטדיון, תאים בודקים את הסביבה המקומית שלהם כדי לתאם עם תאים סמוכים. כאשר הגל מגיע לרמות נמוכות של FGF ורמות גבוהות יותר של RA הוא נעצר, בדיוק כמו גל שפוגע בקיר, והתאים עם דפוסי ביטוי תואמים יוצאים מה- PSM כסומיט (איור 6).

איור מקארייר ודייל, 2017 ⁹ שפורסם תחת רישיון CC BY 4.0

כיצד Hes פועל כמתנד וכיצד תאים מתואמים זה עם זה? איננו יודעים במאה אחוז את התשובה לכך, אך ישנן עדויות רבות לכך ש- Hes הוא מתנד מהותי בתא ומסלול ה- Notch (השולט בביטוי Hes) עוזר לתאם תאים שכנים. גנים של Hes הם גורמי שעתוק וחלק מהגנים של Hes מעכבים את הביטוי שלהם. כאשר רמות החלבון של Hes גבוהות מספיק, רמות השעתוק יורדות. ל-mRNA ולחלבונים האלה של Hes יש גם מחצית חיים קצרה, כך שכאשר רמות השעתוק יורדות, הם לא נשארים למטה לאורך זמן. כאשר ה-mRNA והחלבונים מתפרקים, הדיכוי של ביטוי Hes משתחרר ו-mRNA נוצר שוב. כמובן, זה מעלה את רמת חלבון Hes, אשר מדכא ביטוי Hes. בדרך זו ביטוי Hes פועל כמתנד, כל עוד הוא שומר על רמת ביטוי נמוכה לפחות ומתדרדר במהירות. בעכברים, השפלה של חלבון מתרחשת בתוך 20 דקות. ^{מוטציות יציבות שנמשכות 30 דקות הרטיבו את התנהגות התנודה, ממש כמו להרים ולהוריד את היד לאט מדי בעת ביצוע גלי חבל 7.} ^{תנודה היא תכונה מהותית של התאים, היא יכולה להתרחש בתרבית תאים לאחר טיפול בסרום, אך תנודה זו אינה מתואמת בין התאים - לאחר מספר מחזורים שבהם כל התאים מראים את אותה מחזוריות של תנודה, הם מתחילים לאבד קואורדינציה ולהתנדנד על אורך הגל שלהם 8,9.}

כפי שניתן לראות בסרטון למעלה, תאים במזודרם הפרסומיטי נוטים להיות באותו מצב של תנודת Hes כמו שכניהם. סביר להניח שזה מתואם דרך מסלול האיתות Notch. כפי שכבר ראינו, מסלול Notch הוא מסלול איתות juxtacrine עם תאים הסמוכים זה לזה המתקשרים דרך קולטני קרום התא. לאחר ההפעלה, Notch עובר מחשוף תוך-ממברני והחצי הציטופלזמי עובר לגרעין שם הוא משחרר הדחקה על גורמי שעתוק מסוג Su (H) כדי להפעיל ביטוי גנים של אפקטורים כמו הגנים Hes (שעיר/משפר של גנים מפוצלים הנקראים גם הגנים שלה). ^{על ידי איתות זה לזה, תאי ה-PSM עשויים להפעיל משוב חיובי על שכניהם כך שתאים חיוביים ל-Notch יגרמו לאיתות Notch בתאים הסמוכים 10.}