10.4: Saratani na Mzunguko wa Kiini

Ujuzi wa Kuendeleza

• Eleza jinsi kansa husababishwa na ukuaji wa seli usio na udhibiti
• Kuelewa jinsi proto-oncogenes ni jeni ya kawaida ya seli ambayo, wakati mutated, kuwa oncogenes
• Eleza jinsi wasimamizi wa tumor hufanya kazi
• Eleza jinsi suppressors tumor mutant kusababisha kansa

Saratani inajumuisha magonjwa mbalimbali yanayosababishwa na utaratibu wa kawaida: ukuaji wa seli usio na udhibiti. Licha ya viwango vya redundancy na zinazoingiliana za udhibiti wa mzunguko wa seli, makosa hutokea. Moja ya michakato muhimu kufuatiliwa na kiini mzunguko checkpoint ufuatiliaji utaratibu ni replication sahihi ya DNA wakati wa awamu S. Hata wakati udhibiti wote wa mzunguko wa seli unafanya kazi kikamilifu, asilimia ndogo ya makosa ya kuiga (mabadiliko) yatapitishwa kwenye seli za binti. Kama mabadiliko ya mlolongo DNA nyukleotidi kutokea ndani ya sehemu coding ya jeni na si kusahihishwa, matokeo ya mabadiliko ya jeni. Saratani zote huanza wakati mabadiliko ya jeni yanapanda protini iliyosababishwa ambayo ina jukumu muhimu katika uzazi wa seli. Mabadiliko katika seli yanayotokana na protini iliyoharibika yanaweza kuwa madogo: labda kuchelewa kidogo katika kumfunga kwa Cdk kwa cyclin au protini ya Rb inayozuia kutoka DNA yake ya lengo wakati bado ina fosforasi. Hata makosa madogo, hata hivyo, inaweza kuruhusu makosa yafuatayo kutokea kwa urahisi zaidi. Mara kwa mara, makosa madogo yasiyosahihishwa yanapitishwa kutoka kiini cha mzazi hadi seli za binti na kukuzwa kwani kila kizazi hutoa protini zisizo na kazi zaidi kutokana na uharibifu wa DNA usiosahihishwa. Hatimaye, kasi ya mzunguko wa seli inakua kasi kama ufanisi wa taratibu za udhibiti na ukarabati hupungua. Ukuaji usio na udhibiti wa seli zilizobadilishwa huzidi ukuaji wa seli za kawaida katika eneo hilo, na tumor (“-oma”) inaweza kusababisha.

Proto-oncogenes

Jeni ambazo zina msimbo wa wasimamizi wa mzunguko wa seli nzuri huitwa proto-oncogenes. Proto-oncogenes ni jeni ya kawaida ambayo, wakati kubadilishwa kwa namna fulani, kuwa oncogenes, jeni zinazosababisha seli kuwa kansa. Fikiria nini kinaweza kutokea kwa mzunguko wa seli katika seli na oncogene hivi karibuni alipewa. Katika matukio mengi, mabadiliko ya mlolongo wa DNA yatasababisha protini isiyo ya kazi (au isiyo ya kazi). Matokeo yake ni madhara kwa seli na uwezekano wa kuzuia kiini kukamilisha mzunguko wa seli; hata hivyo, viumbe haviharibiki kwa sababu mabadiliko hayatachukuliwa mbele. Ikiwa kiini hakiwezi kuzaliana, mabadiliko hayajaenezwa na uharibifu ni mdogo. Mara kwa mara, hata hivyo, mabadiliko ya jeni husababisha mabadiliko ambayo huongeza shughuli za mdhibiti mzuri. Kwa mfano, mutation ambayo inaruhusu Cdk kuwa ulioamilishwa bila kushirikiana na cyclin inaweza kushinikiza mzunguko kiini nyuma checkpoint kabla ya yote ya hali required ni alikutana. Ikiwa seli za binti zinazosababisha zimeharibiwa sana kufanyiwa mgawanyiko wa seli zaidi, mabadiliko hayataenea na hakuna madhara yatakuja kwa viumbe. Hata hivyo, kama seli za binti za atypical zinaweza kufanyiwa mgawanyiko wa seli zaidi, vizazi vilivyofuata vya seli vinaweza kujilimbikiza mabadiliko zaidi, baadhi huenda katika jeni za ziada zinazodhibiti mzunguko wa seli.

Jeni la Cdk katika mfano hapo juu ni moja tu kati ya jeni nyingi ambazo huchukuliwa kama proto-oncogenes. Mbali na protini za udhibiti wa mzunguko wa seli, protini yoyote inayoathiri mzunguko inaweza kubadilishwa kwa njia ya kufuta vituo vya ukaguzi wa mzunguko wa seli. Oncogene ni jeni lolote ambalo, linapobadilishwa, husababisha kuongezeka kwa kiwango cha maendeleo ya mzunguko wa seli.

Tumor suppressor jeni

Kama proto-oncogenes, protini nyingi za udhibiti wa mzunguko wa seli hasi ziligunduliwa katika seli zilizokuwa zikawa kansa. Tumor suppressor jeni ni makundi ya DNA kwamba kanuni kwa protini hasi mdhibiti, aina ya wasimamizi kwamba, wakati ulioamilishwa, inaweza kuzuia kiini kufanyiwa mgawanyiko usio na udhibiti. Kazi ya pamoja ya protini za jeni za kuzuia tumor bora, Rb, p53, na p21, ni kuweka kizuizi cha barabara kwa maendeleo ya mzunguko wa seli mpaka matukio fulani yamekamilika. Kiini kinachobeba fomu iliyobadilishwa ya mdhibiti hasi inaweza kuwa na uwezo wa kusimamisha mzunguko wa seli ikiwa kuna tatizo. Wafanyabiashara wa tumor ni sawa na breki katika gari: Breki zisizofaa zinaweza kuchangia ajali ya gari.

Jeni za p53 zilizobadilishwa zimetambuliwa katika zaidi ya nusu moja ya seli zote za tumor za binadamu. Ugunduzi huu haishangazi kutokana na majukumu mengi ambayo protini ya p53 inacheza kwenye checkpoint ya G ₁. Kiini kilicho na p53 kosa kinaweza kushindwa kuchunguza makosa yaliyopo katika DNA ya genomic (Kielelezo\(\PageIndex{1}\)). Hata kama p53 ya kazi ya sehemu inatambua mabadiliko, inaweza tena kuashiria enzymes zinazohitajika za kutengeneza DNA. Kwa njia yoyote, DNA iliyoharibiwa itabaki bila kusahihishwa. Kwa hatua hii, p53 ya kazi itaona kiini kisichoweza kutumiwa na kusababisha kifo cha kiini kilichopangwa (apoptosis). Toleo la kuharibiwa la p53 lililopatikana katika seli za saratani, hata hivyo, haliwezi kusababisha apoptosis.

Kielelezo\(\PageIndex{1}\): Jukumu la kawaida p53 ni kufuatilia DNA na usambazaji wa oksijeni (hypoxia ni hali ya kupunguzwa kwa oksijeni). Ikiwa uharibifu hugunduliwa, p53 husababisha utaratibu wa ukarabati. Ikiwa matengenezo hayakufanikiwa, p53 inaashiria apoptosis. Kiini kilicho na protini isiyo ya kawaida ya p53 haiwezi kutengeneza DNA iliyoharibiwa na hivyo haiwezi kuashiria apoptosis. Seli zilizo na p53 isiyo ya kawaida zinaweza kuwa kansa. (mikopo: mabadiliko ya kazi na Thierry Soussi)

Zoezi\(\PageIndex{1}\)

Papillomavirus ya binadamu inaweza kusababisha saratani ya kizazi. Virusi hufunga E6, protini inayofunga p53. Kulingana na ukweli huu na nini unajua kuhusu p53, ni athari gani unafikiri E6 kisheria ina juu ya shughuli p53?

1. E6 inaamsha p53
2. E6 inactivates p53
3. E6 hubadilisha p53
4. E6 alama za kumfunga p53 kwa uharibifu

Jibu

D. E6 alama za kumfunga p53 kwa uharibifu.

Kupoteza kwa kazi ya p53 kuna matokeo mengine kwa mzunguko wa seli. Mutated p53 inaweza kupoteza uwezo wake wa kusababisha uzalishaji p21. Bila viwango vya kutosha vya p21, hakuna kuzuia ufanisi kwenye uanzishaji wa Cdk. Kimsingi, bila p53 ya kazi kikamilifu, uhakiki wa G ₁ umeathirika sana na kiini kinaendelea moja kwa moja kutoka G ₁ hadi S bila kujali hali ya ndani na nje. Wakati wa kukamilika kwa mzunguko huu wa seli zilizofupishwa, seli mbili za binti zinazalishwa ambazo zimerithi jeni la p53 lililobadilika. Kutokana na hali zisizo bora ambazo kiini cha mzazi kinazalisha tena, inawezekana kwamba seli za binti zitapata mabadiliko mengine kwa kuongeza jeni la kukandamiza tumor. Viini kama vile seli hizi za binti hujilimbikiza haraka oncogenes zote mbili na jeni zisizo za kazi za kuzuia tumor. Tena, matokeo ni ukuaji wa tumor.

Unganisha na Kujifunza

Nenda kwenye tovuti hii ili uangalie uhuishaji wa jinsi saratani inavyotokana na makosa katika mzunguko wa seli.

Muhtasari

Saratani ni matokeo ya mgawanyiko wa seli usiochunguzwa unaosababishwa na kuvunjika kwa taratibu zinazodhibiti mzunguko wa seli. Upotevu wa udhibiti huanza na mabadiliko katika mlolongo wa DNA wa jeni inayoandika kwa mojawapo ya molekuli za udhibiti. Maelekezo mabaya husababisha protini ambayo haifanyi kazi kama ilivyofaa. Uharibifu wowote wa mfumo wa ufuatiliaji unaweza kuruhusu makosa mengine kupitishwa kwa seli za binti. Kila mgawanyiko wa seli mfululizo utawapa seli za binti na uharibifu zaidi wa kusanyiko. Hatimaye, vituo vya ukaguzi wote kuwa nonfunctional, na seli haraka reproducing umati nje ya seli ya kawaida, kusababisha tumor au leukemia (kansa ya damu).

faharasa

oncogene

mutated version ya gene ya kawaida kushiriki katika kanuni chanya ya mzunguko wa seli

proto-oncogene

gene ya kawaida kwamba wakati mutated inakuwa oncogene

tumor suppressor jeni

sehemu ya DNA kwamba codes kwa protini mdhibiti kwamba kuzuia kiini kufanyiwa mgawanyiko usio na udhibiti