9.3: Resposta ao sinal
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Habilidades para desenvolver
- Descreva como as vias de sinalização direcionam a expressão de proteínas, o metabolismo celular e o crescimento celular
- Identifique a função do PKC nas vias de transdução de sinal
- Reconhecer o papel da apoptose no desenvolvimento e manutenção de um organismo saudável
Dentro da célula, os ligantes se ligam aos seus receptores internos, permitindo que eles afetem diretamente o DNA da célula e a maquinaria de produção de proteínas. Usando vias de transdução de sinal, os receptores na membrana plasmática produzem uma variedade de efeitos na célula. Os resultados das vias de sinalização são extremamente variados e dependem do tipo de célula envolvida, bem como das condições externas e internas. Uma pequena amostra de respostas está descrita abaixo.
Expressão gênica
Algumas vias de transdução de sinal regulam a transcrição do RNA. Outros regulam a tradução de proteínas do mRNA. Um exemplo de proteína que regula a tradução no núcleo é a MAP quinase ERK. O ERK é ativado em uma cascata de fosforilação quando o fator de crescimento epidérmico (EGF) se liga ao receptor do EGF (veja a Figura 9.2.1). Após a fosforilação, o ERK entra no núcleo e ativa uma proteína quinase que, por sua vez, regula a tradução da proteína (Figura\(\PageIndex{1}\)).
O segundo tipo de proteína com a qual a PKC pode interagir é uma proteína que atua como um inibidor. Um inibidor é uma molécula que se liga a uma proteína e impede seu funcionamento ou reduz sua função. Nesse caso, o inibidor é uma proteína chamada Iκ-B, que se liga à proteína reguladora NF-αB. (O símbolo representa a letra grega kappa.) Quando o Iκ-B está ligado ao NF-αB, o complexo não pode mais entrar no núcleo da célula, mas quando o Iα-B é fosforilado pelo PKC, ele não pode mais se ligar ao NF-αB, e o NF-αB (um fator de transcrição) pode entrar no núcleo e iniciar a transcrição do RNA. Nesse caso, o efeito da fosforilação é inativar um inibidor e, assim, ativar o processo de transcrição.
Aumento do metabolismo celular
O resultado de outra via de sinalização afeta as células musculares. A ativação dos receptores β-adrenérgicos nas células musculares pela adrenalina leva a um aumento do AMP cíclico (cAMP) dentro da célula. Também conhecida como epinefrina, a adrenalina é um hormônio (produzido pela glândula adrenal ligada ao rim) que prepara o corpo para emergências de curto prazo. O AMP cíclico ativa a PKA (proteína quinase A), que por sua vez fosforila duas enzimas. A primeira enzima promove a degradação do glicogênio ativando a glicogênio fosforilase quinase intermediária (GPK) que, por sua vez, ativa a glicogênio fosforilase (GP) que cataboliza o glicogênio em glicose. (Lembre-se de que seu corpo converte o excesso de glicose em glicogênio para armazenamento de curto prazo. Quando a energia é necessária, o glicogênio é rapidamente reconvertido em glicose.) A fosforilação da segunda enzima, a glicogênio sintase (GS), inibe sua capacidade de formar glicogênio a partir da glicose. Dessa maneira, uma célula muscular obtém uma reserva pronta de glicose ativando sua formação por meio da degradação do glicogênio e inibindo o uso de glicose para formar glicogênio, evitando assim um ciclo fútil de degradação e síntese do glicogênio. A glicose fica então disponível para uso pela célula muscular em resposta a uma onda repentina de adrenalina - o reflexo de “lutar ou fugir”.
Crescimento celular
As vias de sinalização celular também desempenham um papel importante na divisão celular. As células normalmente não se dividem, a menos que sejam estimuladas por sinais de outras células. Os ligantes que promovem o crescimento celular são chamados de fatores de crescimento. A maioria dos fatores de crescimento se liga aos receptores da superfície celular que estão ligados às tirosina quinases. Esses receptores de superfície celular são chamados de receptores de tirosina quinases (RTKs). A ativação dos RTKs inicia uma via de sinalização que inclui uma proteína G chamada RAS, que ativa a via MAP quinase descrita anteriormente. A enzima MAP quinase então estimula a expressão de proteínas que interagem com outros componentes celulares para iniciar a divisão celular.
Conexão de carreira: biólogo do câncer
Os biólogos do câncer estudam as origens moleculares do câncer com o objetivo de desenvolver novos métodos de prevenção e estratégias de tratamento que inibam o crescimento de tumores sem prejudicar as células normais do corpo. Conforme mencionado anteriormente, as vias de sinalização controlam o crescimento celular. Essas vias de sinalização são controladas por proteínas sinalizadoras, que são, por sua vez, expressas por genes. Mutações nesses genes podem resultar em proteínas sinalizadoras com defeito. Isso impede que a célula regule seu ciclo celular, desencadeando divisão celular irrestrita e câncer. Os genes que regulam as proteínas sinalizadoras são um tipo de oncogene que é um gene que tem o potencial de causar câncer. O gene que codifica o RAS é um oncogene que foi originalmente descoberto quando mutações na proteína RAS estavam ligadas ao câncer. Estudos adicionais indicaram que 30% das células cancerosas têm uma mutação no gene RAS que leva ao crescimento descontrolado. Se não for controlada, a divisão celular descontrolada pode levar à formação de tumores e metástases, o crescimento de células cancerosas em novos locais do corpo.
Os biólogos do câncer conseguiram identificar muitos outros oncogenes que contribuem para o desenvolvimento do câncer. Por exemplo, o HER2 é um receptor de superfície celular que está presente em quantidades excessivas em 20% dos cânceres de mama humanos. Os biólogos do câncer perceberam que a duplicação de genes levou à superexpressão de HER2 em 25% dos pacientes com câncer de mama e desenvolveram um medicamento chamado Herceptin (trastuzumabe). Herceptin é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o HER2 para remoção pelo sistema imunitário. A terapia com Herceptin ajuda a controlar a sinalização através do HER2. O uso de Herceptin em combinação com quimioterapia ajudou a aumentar a taxa de sobrevivência geral de pacientes com câncer de mama metastático.
Morte celular
Quando uma célula é danificada, supérflua ou potencialmente perigosa para um organismo, ela pode iniciar um mecanismo para desencadear a morte celular programada ou a apoptose. A apoptose permite que uma célula morra de forma controlada que impede a liberação de moléculas potencialmente prejudiciais de dentro da célula. Existem muitos pontos de verificação internos que monitoram a saúde de uma célula; se anormalidades forem observadas, uma célula pode iniciar espontaneamente o processo de apoptose. No entanto, em alguns casos, como uma infecção viral ou divisão celular descontrolada devido ao câncer, os controles e contrapesos normais da célula falham. A sinalização externa também pode iniciar a apoptose. Por exemplo, a maioria das células animais normais tem receptores que interagem com a matriz extracelular, uma rede de glicoproteínas que fornece suporte estrutural para as células de um organismo. A ligação dos receptores celulares à matriz extracelular inicia uma cascata de sinalização dentro da célula. No entanto, se a célula se afastar da matriz extracelular, a sinalização cessa e a célula sofre apoptose. Esse sistema impede que as células viajem pelo corpo e se proliferem sem controle, como acontece com as células tumorais que metastatizam.
Outro exemplo de sinalização externa que leva à apoptose ocorre no desenvolvimento de células T. As células T são células imunes que se ligam a macromoléculas e partículas estranhas e as visam à destruição pelo sistema imunológico. Normalmente, as células T não têm como alvo proteínas “próprias” (aquelas de seu próprio organismo), um processo que pode levar a doenças autoimunes. A fim de desenvolver a capacidade de discriminar entre si e não-eu, as células T imaturas passam por uma triagem para determinar se elas se ligam às chamadas autoproteínas. Se o receptor da célula T se liga às autoproteínas, a célula inicia a apoptose para remover a célula potencialmente perigosa.
A apoptose também é essencial para o desenvolvimento embriológico normal. Em vertebrados, por exemplo, os estágios iniciais de desenvolvimento incluem a formação de tecido semelhante a uma teia entre os dedos das mãos e dos pés individuais (Figura\(\PageIndex{2}\)). Durante o curso do desenvolvimento normal, essas células desnecessárias devem ser eliminadas, permitindo a formação de dedos das mãos e dos pés totalmente separados. Um mecanismo de sinalização celular desencadeia a apoptose, que destrói as células entre os dígitos em desenvolvimento.
Encerramento da cascata de sinal
A sinalização aberrante frequentemente observada nas células tumorais é a prova de que o término de um sinal no momento apropriado pode ser tão importante quanto o início de um sinal. Um método para interromper um sinal específico é degradar o ligante ou removê-lo para que ele não possa mais acessar seu receptor. Uma razão pela qual hormônios hidrofóbicos, como estrogênio e testosterona, desencadeiam eventos duradouros é porque eles se ligam às proteínas transportadoras. Essas proteínas permitem que as moléculas insolúveis sejam solúveis no sangue, mas também protegem os hormônios da degradação pelas enzimas circulantes.
Dentro da célula, muitas enzimas diferentes revertem as modificações celulares que resultam das cascatas de sinalização. Por exemplo, as fosfatases são enzimas que removem o grupo fosfato ligado às proteínas pelas quinases em um processo chamado desfosforilação. O AMP cíclico (cAMP) é degradado em AMP pela fosfodiesterase, e a liberação dos estoques de cálcio é revertida pelas bombas de Ca 2+ localizadas nas membranas externa e interna da célula.
Resumo
O início de uma via de sinalização é uma resposta a estímulos externos. Essa resposta pode assumir muitas formas diferentes, incluindo síntese de proteínas, uma mudança no metabolismo da célula, crescimento celular ou até mesmo a morte celular. Muitas vias influenciam a célula iniciando a expressão gênica, e os métodos utilizados são bastante numerosos. Algumas vias ativam enzimas que interagem com fatores de transcrição de DNA. Outros modificam as proteínas e as induzem a mudar sua localização na célula. Dependendo do estado do organismo, as células podem responder armazenando energia como glicogênio ou gordura ou disponibilizando-a na forma de glicose. Uma via de transdução de sinal permite que as células musculares respondam às necessidades imediatas de energia na forma de glicose. O crescimento celular é quase sempre estimulado por sinais externos chamados fatores de crescimento. O crescimento celular descontrolado leva ao câncer, e mutações nos genes que codificam os componentes proteicos das vias de sinalização são frequentemente encontradas nas células tumorais. A morte celular programada, ou apoptose, é importante para remover células danificadas ou desnecessárias. O uso da sinalização celular para organizar o desmantelamento de uma célula garante que moléculas nocivas do citoplasma não sejam liberadas nos espaços entre as células, pois elas estão em morte descontrolada, necrose. A apoptose também garante a reciclagem eficiente dos componentes da célula morta. O término da cascata de sinalização celular é muito importante para que a resposta a um sinal seja apropriada tanto no tempo quanto na intensidade. A degradação das moléculas sinalizadoras e a desfosforilação de intermediários fosforilados da via pelas fosfatases são duas formas de terminar os sinais dentro da célula.
Glossário
- apoptose
- morte celular programada
- fator de crescimento
- ligante que se liga aos receptores da superfície celular e estimula o crescimento celular
- inibidor
- molécula que se liga a uma proteína (geralmente uma enzima) e a impede de funcionar
- fosfatase
- enzima que remove o grupo fosfato de uma molécula que foi previamente fosforilada
- fosfodiesterase
- enzima que degrada cAMP, produzindo AMP, para encerrar a sinalização