6.3: Câncer e o ciclo celular
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Câncer é um nome coletivo para muitas doenças diferentes causadas por um mecanismo comum: divisão celular descontrolada. Apesar da redundância e da sobreposição dos níveis de controle do ciclo celular, erros ocorrem. Um dos processos críticos monitorados pelo mecanismo de vigilância do ponto de verificação do ciclo celular é a replicação adequada do DNA durante a fase S. Mesmo quando todos os controles do ciclo celular estiverem totalmente funcionais, uma pequena porcentagem de erros de replicação (mutações) será passada para as células-filhas. Se uma dessas alterações na sequência de nucleotídeos de DNA ocorrer dentro de um gene, ocorre uma mutação genética. Todos os cânceres começam quando uma mutação genética dá origem a uma proteína defeituosa que participa do processo de reprodução celular. A alteração na célula resultante da proteína malformada pode ser pequena. Mesmo pequenos erros, no entanto, podem permitir que erros subsequentes ocorram mais rapidamente. Repetidamente, pequenos erros não corrigidos são passados da célula-mãe para as células-filhas e se acumulam à medida que cada geração de células produz mais proteínas não funcionais a partir de danos não corrigidos no DNA. Eventualmente, o ritmo do ciclo celular acelera à medida que a eficácia dos mecanismos de controle e reparo diminui. O crescimento descontrolado das células mutadas supera o crescimento das células normais na área, e pode ocorrer um tumor.
Proto-oncogenes
Os genes que codificam os reguladores positivos do ciclo celular são chamados de proto-oncogenes. Os proto-oncogenes são genes normais que, quando mutados, se transformam em oncogênios — genes que fazem com que uma célula se torne cancerosa. Considere o que pode acontecer com o ciclo celular em uma célula com um oncogene recém-adquirido. Na maioria dos casos, a alteração da sequência de DNA resultará em uma proteína menos funcional (ou não funcional). O resultado é prejudicial para a célula e provavelmente impedirá que a célula complete o ciclo celular; no entanto, o organismo não é prejudicado porque a mutação não será transmitida. Se uma célula não consegue se reproduzir, a mutação não se propaga e o dano é mínimo. Ocasionalmente, no entanto, uma mutação genética causa uma mudança que aumenta a atividade de um regulador positivo. Por exemplo, uma mutação que permite que a Cdk, uma proteína envolvida na regulação do ciclo celular, seja ativada antes que ela deva ser ativada pode empurrar o ciclo celular para além de um ponto de verificação antes que todas as condições necessárias sejam atendidas. Se as células-filhas resultantes forem muito danificadas para realizar mais divisões celulares, a mutação não se propagaria e nenhum dano ocorreria ao organismo. No entanto, se as células-filhas atípicas conseguirem se dividir ainda mais, a geração subsequente de células provavelmente acumulará ainda mais mutações, algumas possivelmente em genes adicionais que regulam o ciclo celular.
O exemplo do Cdk é apenas um dos muitos genes considerados proto-oncogenes. Além das proteínas reguladoras do ciclo celular, qualquer proteína que influencie o ciclo pode ser alterada de forma a substituir os pontos de verificação do ciclo celular. Uma vez que um proto-oncogene é alterado de forma que haja um aumento na taxa do ciclo celular, ele é chamado de oncogene.
Genes supressores de tumor
Como os proto-oncogenes, muitas das proteínas reguladoras negativas do ciclo celular foram descobertas em células que se tornaram cancerosas. Genes supressores de tumor são genes que codificam as proteínas reguladoras negativas, o tipo de regulador que, quando ativado, pode impedir que a célula sofra uma divisão descontrolada. A função coletiva das proteínas genéticas supressoras de tumor mais bem compreendidas, a proteína do retinoblastoma (RB1), p53 e p21, é impedir o progresso do ciclo celular até que certos eventos sejam concluídos. Uma célula que carrega uma forma mutada de um regulador negativo pode não ser capaz de interromper o ciclo celular se houver um problema.
Genes p53 mutados foram identificados em mais da metade de todas as células tumorais humanas. Essa descoberta não é surpreendente à luz das múltiplas funções que a proteína p53 desempenha no ponto de verificação do G 1. A proteína p53 ativa outros genes cujos produtos interrompem o ciclo celular (dando tempo para o reparo do DNA), ativa genes cujos produtos participam do reparo do DNA ou ativa genes que iniciam a morte celular quando os danos ao DNA não podem ser reparados. Um gene p53 danificado pode fazer com que a célula se comporte como se não houvesse mutações (Figura\(\PageIndex{1}\)). Isso permite que as células se dividam, propagando a mutação nas células filhas e permitindo o acúmulo de novas mutações. Além disso, a versão danificada da p53 encontrada nas células cancerosas não pode desencadear a morte celular.
CONCEITO EM AÇÃO
Acesse este site para assistir a uma animação de como o câncer resulta de erros no ciclo celular.
Resumo
O câncer é o resultado da divisão celular não controlada causada por uma quebra dos mecanismos que regulam o ciclo celular. A perda de controle começa com uma mudança na sequência de DNA de um gene que codifica uma das moléculas reguladoras. Instruções defeituosas levam a uma proteína que não funciona como deveria. Qualquer interrupção do sistema de monitoramento pode permitir que outros erros sejam transmitidos às células-filhas. Cada divisão celular sucessiva dará origem a células-filhas com ainda mais danos acumulados. Eventualmente, todos os pontos de verificação se tornam não funcionais e as células que se reproduzem rapidamente expulsam as células normais, resultando em crescimento tumoral.
Glossário
- oncogene
- uma versão mutada de um proto-oncogene, que permite a progressão descontrolada do ciclo celular ou a reprodução celular descontrolada
- proto-oncogene
- um gene normal que controla a divisão celular regulando o ciclo celular que se torna um oncogene em caso de mutação
- gene supressor de tumor
- um gene que codifica proteínas reguladoras que impedem a célula de passar por uma divisão descontrolada