10.4 : Le cancer et le cycle cellulaire

Compétences à développer

• Décrire comment le cancer est causé par une croissance cellulaire incontrôlée
• Comprendre comment les proto-oncogènes sont des gènes cellulaires normaux qui, lorsqu'ils sont mutés, deviennent des oncogènes
• Décrire le fonctionnement des suppresseurs de tumeurs
• Expliquer comment les suppresseurs de tumeurs mutants provoquent le cancer

Le cancer comprend de nombreuses maladies différentes causées par un mécanisme commun : la croissance cellulaire incontrôlée. Malgré la redondance et le chevauchement des niveaux de contrôle du cycle cellulaire, des erreurs se produisent. L'un des processus critiques surveillés par le mécanisme de surveillance des points de contrôle du cycle cellulaire est la réplication correcte de l'ADN pendant la phase S. Même lorsque tous les contrôles du cycle cellulaire sont pleinement fonctionnels, un faible pourcentage d'erreurs de réplication (mutations) sera transmis aux cellules filles. Si des modifications de la séquence nucléotidique de l'ADN se produisent dans une partie codante d'un gène et ne sont pas corrigées, il en résulte une mutation génétique. Tous les cancers apparaissent lorsqu'une mutation génétique donne naissance à une protéine défectueuse qui joue un rôle clé dans la reproduction cellulaire. La modification de la cellule qui résulte de la malformation de la protéine peut être mineure : peut-être un léger retard dans la liaison de la protéine Cdk à la cycline ou une protéine Rb qui se détache de son ADN cible alors qu'elle est encore phosphorylée. Toutefois, même des erreurs mineures peuvent permettre à des erreurs ultérieures de se produire plus facilement. À maintes reprises, de petites erreurs non corrigées sont transmises de la cellule mère aux cellules filles et amplifiées à mesure que chaque génération produit davantage de protéines non fonctionnelles à partir de dommages non corrigés à l'ADN. Finalement, le rythme du cycle cellulaire s'accélère à mesure que l'efficacité des mécanismes de contrôle et de réparation diminue. La croissance incontrôlée des cellules mutées dépasse celle des cellules normales de la région, et une tumeur (« -oma ») peut en résulter.

Proto-oncogènes

Les gènes qui codent pour les régulateurs positifs du cycle cellulaire sont appelés proto-oncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui, lorsqu'ils sont mutés d'une certaine façon, deviennent des oncogènes, des gènes qui provoquent le cancer d'une cellule. Réfléchissez à ce qui pourrait arriver au cycle cellulaire d'une cellule dotée d'un oncogène récemment acquis. Dans la plupart des cas, la modification de la séquence d'ADN se traduira par une protéine moins fonctionnelle (ou non fonctionnelle). Le résultat est préjudiciable à la cellule et l'empêchera probablement de terminer son cycle cellulaire ; toutefois, l'organisme n'est pas endommagé car la mutation ne se reproduira pas. Si une cellule ne peut pas se reproduire, la mutation ne se propage pas et les dommages sont minimes. Parfois, cependant, une mutation génétique provoque un changement qui augmente l'activité d'un régulateur positif. Par exemple, une mutation qui permet d'activer le Cdk sans être associé à la cycline pourrait pousser le cycle cellulaire au-delà d'un point de contrôle avant que toutes les conditions requises ne soient remplies. Si les cellules filles qui en résultent sont trop endommagées pour subir d'autres divisions cellulaires, la mutation ne se propagera pas et aucun dommage ne sera causé à l'organisme. Toutefois, si les cellules filles atypiques sont capables de subir d'autres divisions cellulaires, les générations suivantes de cellules accumuleront probablement encore plus de mutations, peut-être dans d'autres gènes qui régulent le cycle cellulaire.

Dans l'exemple ci-dessus, le gène Cdk n'est qu'un des nombreux gènes considérés comme des proto-oncogènes. Outre les protéines régulatrices du cycle cellulaire, toute protéine qui influence le cycle peut être modifiée de manière à contourner les points de contrôle du cycle cellulaire. Un oncogène est un gène qui, lorsqu'il est modifié, entraîne une augmentation du taux de progression du cycle cellulaire.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Comme les proto-oncogènes, de nombreuses protéines régulatrices négatives du cycle cellulaire ont été découvertes dans des cellules devenues cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des segments d'ADN qui codent pour des protéines régulatrices négatives, le type de régulateurs qui, lorsqu'ils sont activés, peuvent empêcher la cellule de subir une division incontrôlée. La fonction collective des protéines géniques suppresseurs de tumeurs les mieux connues, Rb, p53 et p21, est de bloquer la progression du cycle cellulaire jusqu'à ce que certains événements soient terminés. Une cellule porteuse d'une forme mutée d'un régulateur négatif peut ne pas être en mesure d'arrêter le cycle cellulaire en cas de problème. Les suppresseurs de tumeurs sont similaires aux freins d'un véhicule : des freins défectueux peuvent contribuer à un accident de voiture.

Des gènes p53 mutés ont été identifiés dans plus de la moitié des cellules tumorales humaines. Cette découverte n'est pas surprenante compte tenu des multiples rôles que joue la protéine p53 au point de contrôle G ₁. Une cellule dont la p53 est défectueuse peut ne pas détecter les erreurs présentes dans l'ADN génomique (Figure\(\PageIndex{1}\)). Même si un p53 partiellement fonctionnel identifie les mutations, il se peut qu'il ne soit plus en mesure de signaler les enzymes de réparation de l'ADN nécessaires. Quoi qu'il en soit, l'ADN endommagé restera non corrigé. À ce stade, une p53 fonctionnelle jugera la cellule irrécupérable et déclenchera la mort cellulaire programmée (apoptose). La version endommagée de la p53 présente dans les cellules cancéreuses ne peut toutefois pas déclencher l'apoptose.

Figure\(\PageIndex{1}\) : Le rôle de la p53 normale est de surveiller l'ADN et l'apport en oxygène (l'hypoxie est une condition de réduction de l'apport en oxygène). Si des dommages sont détectés, le p53 déclenche des mécanismes de réparation. Si les réparations échouent, la p53 signale l'apoptose. Une cellule contenant une protéine p53 anormale ne peut pas réparer l'ADN endommagé et ne peut donc pas signaler l'apoptose. Les cellules dont la p53 est anormale peuvent devenir cancéreuses. (crédit : modification de l'œuvre de Thierry Soussi)

Exercice\(\PageIndex{1}\)

Le papillomavirus humain peut provoquer le cancer du col de l'utérus Le virus code E6, une protéine qui se lie à la p53. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez de la p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de la p53 ?

1. E6 active p53
2. E6 désactive p53
3. E6 mute p53
4. Repères de liaison E6 (p53) pour la dégradation

Réponse

D. E6 marque de liaison p53 pour la dégradation.

La perte de la fonction p53 a d'autres répercussions sur le cycle cellulaire. La p53 mutée peut perdre sa capacité à déclencher la production de p21. Sans niveaux adéquats de p21, il n'y a pas de blocage efficace de l'activation du Cdk. Essentiellement, sans un p53 entièrement fonctionnel, le point de contrôle G ₁ est gravement compromis et la cellule passe directement de G ₁ à S quelles que soient les conditions internes et externes. À la fin de ce cycle cellulaire raccourci, deux cellules filles sont produites qui ont hérité du gène p53 muté. Étant donné les conditions non optimales dans lesquelles la cellule mère s'est reproduite, il est probable que les cellules filles auront acquis d'autres mutations en plus du gène suppresseur de tumeurs défectueux. Les cellules telles que ces cellules filles accumulent rapidement à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs non fonctionnels. Encore une fois, le résultat est la croissance tumorale.

Lien vers l'apprentissage

Visitez ce site Web pour visionner une animation montrant comment le cancer résulte d'erreurs dans le cycle cellulaire.

Résumé

Le cancer est le résultat d'une division cellulaire incontrôlée causée par une rupture des mécanismes qui régulent le cycle cellulaire. La perte de contrôle commence par une modification de la séquence d'ADN d'un gène qui code pour l'une des molécules régulatrices. Des instructions erronées conduisent à une protéine qui ne fonctionne pas comme elle le devrait. Toute perturbation du système de surveillance peut permettre de transmettre d'autres erreurs aux cellules filles. Chaque division cellulaire successive donnera naissance à des cellules filles avec encore plus de dommages accumulés. Tous les points de contrôle finissent par ne plus fonctionner et les cellules qui se reproduisent rapidement évincent les cellules normales, ce qui entraîne la formation d'une tumeur ou d'une leucémie (cancer du sang).

Lexique

oncogène

version mutée d'un gène normal impliqué dans la régulation positive du cycle cellulaire

proto-oncogène

gène normal qui, lorsqu'il est muté, devient un oncogène

gène suppresseur de tumeurs

segment d'ADN codant pour des protéines régulatrices qui empêchent la cellule de subir une division incontrôlée